5生物制品制造业清洁生产评价指标体系编制说明0110.doc

生物制品制造业（生物制剂）清洁生产评价指标体系（征求意见稿）编制说明生物制品制造业（生物制剂）清洁生产评价指标体系编制课题组2013年11月目 录1项目背景11.1任务来源11.2编制过程12前言13 生物制品制造业发展概况23.1 生物制品制造业的发展状况23.2 指标体系适用范围的界定73.3 血液制品生产工艺83.4 血液制品生产污染物产排现状94 指标体系的指导思想及依据104.1指导思想104.2主要依据115 制定标准的主要工作步骤125.1 资料查阅125.2 企业调研126 评价指标体系的建立136.1指标体系适用范围的确定136.2指标选取原则136.3指标体系主要内容147 清洁生产企业的评定171项目背景1.1任务来源清洁生产是实现循环经济的主要方法，是21世纪工业生产的方向，也是我国工业实现可持续发展的重要保证。企业要实现清洁生产，必须有一个努力目标和判断标准。清洁生产评价指标体系中的指标就是企业努力的目标，也是企业是否实现清洁生产的判断标准。生物制品制造业（生物制剂）清洁生产评价指标体系的制定可以促进我国生物制品制造业走清洁生产的道路，为企业开展清洁生产提供技术导向，也可以为企业清洁生产绩效公告提供依据。根据环境保护部办公厅环办函（2011）312号“关于开展2011年度国家环境保护标准制修订项目工作的通知”及其项目计划表的相关要求，承担单位为中国环境科学研究院，参加单位为北京正丰易科环保科技研究中心有限公司、中国生物技术股份有限公司。为加快形成统一、系统、规范的清洁生产技术支撑文件体系，国家发改委根据国务院中央编办发2010108号关于进一步落实清洁生产促进工作职责分工的意见)中有关要求，于2012年4月26日，国家发展改革委组织有全国人大环资委、工业和信息化部、环境保护部、各行业协会等单位参加的清洁生产技术文件整合工作会议，对行业清洁生产技术文件的整合工作提出具体要求。2013年8月，根据国家发展改革委办公厅关于清洁生产评价指体系整合修编方案及工作分工的通知（发改办环资20131907号）的文件要求，将清洁生产标准 生物制品制造业（生物制剂）按照清洁生产评价指标体系编制通则（2013第33号文），整合为生物制品制造业（生物制剂）清洁生产评价指标体系。北京正丰易科环保科技研究中心有限公司、中国环境科学研究院、中国生物技术股份有限公司成立了整合起草小组，中国环境科学研究院清洁生产与循环经济研究中心系整合工作的技术协调单位。1.2编制过程（1）开题报告2011年9月，北京正丰易科环保科技研究中心有限公司、中国生物技术股份有限公司和中国环境科学研究院成立了编制起草小组。通过大量文献调研和现场调查，课题小组于2011年12月底完成前期准备工作，按照环境保护部行业清洁生产标准的编制原则和框架要求，撰写并完成开题报告。（2）征求意见稿及编制说明2012年3月初，课题小组编制了生物制品制造业（生物制剂）企业清洁生产现状调查表，并下发企业。在2012年82013年11月，课题小组按工作计划进行了生物制剂清洁生产评价指标体系起草阶段的工作，先后完成了生物制品制造业（生物制剂）清洁生产评价指标体系的指标编制原则、编制清洁生产评价指标体系指标的框架和清洁生产指标分级表、编写和清洁生产评价指标体系正文与编制说明等文字内容。2013年11月下旬完成标准的征求意见初稿。2前言节约能源、降低能耗，减少污染物排放是转变发展思路、创新发展模式、提高发展质量、加快经济结构调整、彻底转变经济增长方式的重要途径，为此“十二五”期间单位GDP能耗降低16%、单位GDP二氧化碳排放要降低17%、化学需氧量和二氧化硫排放总量减少8%、氨氮和氮氧化物排放量减少10%。要实现“十二五”期间有关资源环境的约束性指标，根本的途径是改变过去高投入、高排放的经济增长方式和末端治理的环境保护机制，大力发展循环经济。循环经济是对传统经济发展观念、资源利用模式和环境治理方式的重大变革，有利于提高经济增长质量、节约资源能源和改善生态环境，是建设资源节约型、环境友好型社会，落实科学发展观、实现可持续发展的必然要求。循环经济要求在生产、流通和消费过程中遵循减量化、再使用和资源化原则，其直接效应就是节能、降耗、减排。3 生物制品制造业发展概况3.1 生物制品制造业的发展状况我国的生物制品行业自20世纪80年代后进入高速发展期，一直保持着较快的发展势头：年均增长率保持在25%以上。目前产业已初具规模，2010年我国生物制品制剂生产企业有867家，工业总产值1346.45亿元人民币（包括传统生物产业及现代生物产业）。但我国生物制品行业还处于起步阶段，特别是组织器官工程、基因组研究和后基因组研究等新兴领域，目前基本处于研究阶段，产业化的程度还不是很高，没有表现出显著的经济效益，但是由这些技术所带来的变化，将彻底改变人类社会的生活和生存方式，蕴含着巨大的经济效益，具有广阔的发展前景。这些企业主要分布在一些经济发达的省、市和经济开发区，如北京、上海、广东、浙江、江苏、吉林、山东、辽宁等。总体上看，生物工程类企业的总体特征是：投资虽大但绝对产量都很小，研发型企业或者研发生产一体化的企业较多；部分企业与传统的制药（化学合成、发酵等）混合生产。根据国家发展和改革委员会2011年公布的产业结构调整指导目录（2011 年本），与生物制品制造业相关的鼓励类政策如下：（1）拥有自主知识产权的新药开发和生产，天然药物开发和生产，新型计划生育药物开发和生产，满足我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物首次开发和生产，药物新剂型、新辅料的开发和生产，药物生产过程中的膜分离、超临界萃取、新型结晶、手性合成、酶促合成、生物转化、自控等技术开发与应用，原料药生产节能降耗减排技术、新型药物制剂技术开发与应用； （2）现代生物技术药物、重大传染病防治疫苗和药物、新型诊断试剂的开发和生产，大规模细胞培养和纯化技术、大规模药用多肽和核酸合成、发酵、纯化技术开发和应用，采用现代生物技术改造传统生产工艺。 产业结构调整指导目录（2011 年本）限制类和淘汰类均没有生物制品类生产工艺装备和产品。因此生物制品制造业属于国家鼓励发展的产业。根据国家中长期科学和技术发展纲要（2006-2020 年）（国发（2005）44 号）中将生物技术列为前沿技术，其中包括基因操作和蛋白质工程技术、新一代工业生物技术、基于干细胞的人体组织工程技术等。这些技术都表明，我国生物制品制造业将处于一个良好的发展趋势。根据国家发展和改革委员会医药行业“十一五”发展指导意见，“十一五”医药行业发展的主要任务之一是“发展现代医药生物技术”，包括“应用高新生物技术推动我国医药产业的优化升级，加快发展新一代生物技术药物，提高产业化水平”。具体包括“运用基因重组技术、原生质融合技术进行医药发酵的工业菌种改良和工艺流程优化”、“发展单克隆抗体、细胞因子等重组药物和预防疾病的基因工程疫苗，以及疾病诊断防疫用的PCR、生物芯片等新产品”、“重点突破高密度发酵、大规模哺乳动物细胞培养和蛋白质纯化等关键技术，发展基因工程和细胞工程专用分离设备、高效分离介质、生物反应器等，发展我国生物医药产业”。生物制品制造业是朝阳产业，经过政府的大力支持和扶植，以及广大科技人员和企业家的积极努力，我国生物技术产业已初具规模。面临国外生物制品冲击我国市场，我国大多数企业生产管理不规范，产品质量亦不如人，无法与国外产品竞争。因此，实现工厂生产过程动化控制和管理规范化，扩大生产规模，提高产品质量，降低生产成本，成为本行业急需解决的问题。我国现生产的生物制品品种已接近200个，最常用的有几十个品种，按照其组成和用途分为以下三大类：（1）预防类生物制品疫苗这类制品主要是疫苗，用于疾病的预防。根据其抗原来源可分为细菌类疫苗、病毒类疫苗及联合疫苗。细菌类疫苗是由细菌、螺旋体或者衍生物制成的疫苗。病毒类疫苗是由病毒、衣原体、立克次体或其衍生物制成的疫苗。联合疫苗是由两种或两种以上疫苗抗原的原液配制而成的具有多种免疫原性的灭活疫苗或活疫苗。（2）治疗类生物制品是用于临床疾病治疗的生物制品。主要有免疫血清、血液制品、重组细胞因子制品、抗体药物、重组激素药物、核酸药物等。（3）诊断类生物制品指利用病原微生物本身或它生长繁殖过程中的产物，或利用某些动物机体中自然具有的或经病原微生物及其他蛋白物质刺激而产生的一些物质制造出来的，用于检测相应抗原、抗体或机体免疫状态的一类制品。诊断试剂的品种繁多，用途各异，根据应用范围和本身的性质，可为临床化学试剂、免疫学诊断试剂、细菌学诊断试剂、病毒学诊断试剂、肿瘤诊断试剂等。全球诊断试剂市场规模为200亿美元，相当于药品市场规模的4%，中国临床诊断试剂的规模大约为30-40亿元规模，还不到医药市场规模的1%。根据2010年中国医药统计年报生物生化制品品种专册数据，我国的生物制剂从品种产量（不含试剂盒）来看，冻干粉针有60个产品，分为血液制品类、疫苗类干扰素类；注射液有97个产品，分为血液制品类、疫苗类干扰素类；固体剂型（片剂和胶囊剂）4个产品；合计161个产品。从不同剂型来看，疫苗类产品40多个产品，血液制品类产品27个产品，疫苗和血液制品在我国均有较长的生产历史。疫苗和血液制品的生产，奠定了我国生物制剂、制品的产业基础。（1）疫苗生产概况2010年底，我国疫苗生产企业28家。主要生产品种达49种，可以预防26种传染性疾病，年生产量超过10亿个剂量单位，其中用于预防乙肝、脊髓灰质炎、麻疹、白喉、百日咳、破伤风等儿科常见病的疫苗达到5亿人份，我国已成为世界上最大的疫苗生产国，同时我国还向世界卫生组织提供疫苗。表1国内市场主要疫苗一览表疫苗种类疫苗名称用途生产厂家病毒类疫苗重组酵母基因工程乙肝疫苗 用于预防所有已知亚型的乙肝病毒的感染北京天坛生物制品股份有限公司、深圳康泰生物制品股份有限公司重组（CHO）乙型肝炎疫苗 预防乙型肝炎病毒感染 兰州生物制品研究所、长春生物制品研究所甲型肝炎纯化灭活疫苗(VAQTA) 预防甲型肝炎病毒引起的肝炎 巴斯德梅里厄康纳公司、北京科兴生物制品有限公司甲型肝炎减毒疫苗 用于预防甲型肝炎 史克必成公司、长春生物制品研究、长春高新 风疹减毒活疫苗 年龄为8个月以上的风疹易感者 巴斯德梅里厄康纳公司、兰州所、北京天坛生物制品股份有限公司、上海生物制品研究所麻疹减毒活疫苗 预防麻疹病 兰州生物制品研究所、长春生物制品研究所、上海生物制品研究所森林脑炎灭活疫苗 预防森林脑炎 长春生物制品研究所乙型脑炎灭活疫苗 预防乙型脑炎兰州生物制品研究所、长春生物制品研究所、北京天坛生物制品股份有限公司、上海生物制品研究所型肾综合征出血热纯化疫苗 预防流行性出血热 兰州生物制品研究所、上海生物制品研究所型肾综合征出血热纯化疫苗 预防型出血热 长春生物制品研究所流行性感冒灭活疫苗 6岁以上所有希望预防流感的健康人群 巴斯德梅里厄康纳公司、史克必成公司、兰州所、长春生物制品研究所、长春高新 腮腺炎减毒活疫苗 8月龄以上的腮腺炎易感者 兰州生物制品研究所、上海生物制品研究所口服脊髓灰质炎减毒活疫苗 预防脊髓灰质炎 北京天坛生物制品股份有限公司口服轮状病毒活疫苗 预防小儿秋季腹泻 兰州生物制品研究所水痘减毒活疫苗 12月龄以上的水痘易感者 长春生物制品研究所、史克必成公司、上海生物制品研究所人用狂犬病纯化疫苗 用于预防狂犬病 巴斯德梅里厄康纳公司、兰州生物制品研究所、长春所、成都所 黄热减毒活疫苗 预防黄热病 北京天坛生物制品股份有限公司细菌类疫苗皮内注射用卡介苗 用于预防结核病长春生物制品研究所、上海生物制品研究所气管炎溶菌疫苗 预防因上呼吸道感染而引起的支气管哮喘、哮喘性支气管炎、慢性支气管炎 北京天坛生物制品股份有限公司气管炎疫苗 经常感冒、上呼吸道感染引起的哮喘、慢性支气管炎等患者 兰州生物制品研究所、长春生物制品研究所、上海生物制品研究所成人型吸附白喉疫苗 用于成年人预防白喉北京天坛生物制品股份有限公司吸附白喉疫苗 用于6个月至12岁的儿童预防白喉 上海生物制品研究所伤寒Vi多糖疫苗 用于预防伤寒巴斯德梅里厄康纳公司、兰州生物制品研究所、长春所、天坛生物、上海生物制品研究所、成都生物制品研究所 钩端螺旋体疫苗 用于预防钩端螺旋体病 上海生物制品研究所吸附破伤风疫苗 用于破伤风的预防 长春生物制品研究所、北京天坛生物制品股份有限公司、上海生物制品研究所肺炎球菌多价疫苗（纽莫法23） 预防和降低肺炎双球菌感染 巴斯德梅里厄康纳公司、默沙东公司 b型流感嗜血杆菌偶联疫苗（液体Pedvax HIB） 预防由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病巴斯德梅里厄康纳公司 疖病疫苗 儿童和成人均宜，尤其是易患毛囊炎、疖病者上海生物制品研究所A群脑膜炎球菌多糖疫苗 6月龄至15周岁儿童。流行地区可扩大年龄组作应急接种 兰州生物制品研究所、长春生物制品研究所、北京天坛生物制品股份有限公司、上海生物制品研究所联合疫苗吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗 用途与吸附百、白、破疫苗相同，其质量、稳定性和保护期比其更高，副反应小 北京天坛生物制品股份有限公司、上海生物制品研究所吸附白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎疫苗 该联合疫苗适用于儿童预防白喉、破伤风、百日咳和脊髓灰质炎的基础及加强免疫 巴斯德梅里厄康纳公司 吸附百日咳、白喉联合疫苗 用于吸附百日咳、白喉、破伤风疫苗全程免疫后的儿童加强免疫，预防百日咳和白喉长春生物制品研究所吸附百日咳、白喉、破伤风联合疫苗 供儿童预防百日咳、白喉及破伤风 长春生物制品研究所、上海生物制品研究所麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗 预防麻疹、流行性腮腺炎、风疹 默沙东公司、史克必成公司 甲乙肝联合疫苗 预防甲肝和乙肝 史克必成公司 备注：根据中国医药经济信息网药品数据库和国家药品监督管理局网站数据库整理 （2）血液制品生产概况世界血浆蛋白治疗协会PPTA属下MRB机构的数据表明，全球最早的血液制品行业有102家企业，随着世界范围内陆续发生血液制品安全事件后，各国政府加强了监管，加上企业的兼并重组行动升级，目前全球仅剩下不到20家企业（不含中国），其中美国5家，欧洲8家，而且CSL贝林、百特（Baxter）、拜耳、基立福（Grifls）、奥克特砝玛(Octophama)几家大型企业的产品就占据了血液制品市场份额的8085%,余下的企业仅占14-20%并向疫苗等行业挺进，例如2004年澳大利亚CSL、美国百特、基立福、奥地利奥克特砝玛的投浆量分别为5500吨、4000吨、2500吨和1850吨。今后国外血液制品行业集中度将更为凸显。国际血液制品巨头企业能从血清中提取20多种蛋白因子，而且一般人血白蛋白ALB只占15%的份额，免疫球蛋白制剂占30%,凝血因子制剂占30%,特异因子蛋白占17%。而美国整个市场的销售结构比例更为明显，免疫球蛋白制剂几乎占了49%的份额。我国血液制剂生产始于20世纪50年代，最早的生产单位主要卫生部直属的上海、北京等六大生物制品研究所，其后逐渐发展到医科院输血研究所及一些大城市的中心血站，大军区所属血战等。由于原料的特殊性，血液制品存在传播血源性疾病的风险，所以国家对其监管比其他药品更为严格，我国从2001年起就不再审批新的生产企业，超采、频采已基本杜绝，由此全行业采浆量大幅下滑。表2 国内主要血液制品品种一览表品种作用生产单位人血白蛋白 治疗创伤性、出血性休克，严重烧伤及低蛋白血症上海莱士血制品有限公司(1/3份额)、华兰生物工程有限公司等 静注人免疫球蛋白 预防麻疹、传染性肝炎等，与抗生素合用可提高对某些严重细菌及病毒性感染的疗效成都蓉生药业有限责任公司、安徽大安生物制品药业有限公司 肌注人免疫球蛋白 预防麻疹、传染性肝炎等，与抗生素合用可提高对某些严重细菌及病毒性感染的疗效 成都蓉生药业有限责任公司组织胺人免疫球蛋白 用于病毒性感染,预防麻疹和传染性肝炎 上海生物制品研究所 人胎盘血白蛋白 治疗创伤性,出血性休克,严重烧伤及低蛋白血症 上海生物制品研究所 人凝血因子 用于防治甲型血友病的出血症状 华兰生物工程有限公司 人凝血酶原复合物 主要用于治疗先天性和获得性凝血因子、缺乏症 上海莱士血制品有限公司、华兰生物工程有限公司 抗人淋巴细胞免疫球蛋白 主要用于临床器官移植的免疫排斥预防及治疗，骨髓移植的移植物抗宿主要应预防，以及再生障碍性贫血等病的治疗 武汉生物制品研究所狂犬病人血白蛋白 用于狂犬病的防治 华兰生物工程有限公司 破伤风免疫球蛋白 防治破伤风 华兰生物工程有限公司 、成都生物制品研究所 人纤维蛋白原 治疗产后大出血和纤维蛋白原缺乏造成凝血障碍 上海莱士血制品有限公司 乙型肝炎免疫球蛋白 用于乙型肝炎的预防 华兰生物工程有限公司、长春生物制品研究所 资料来源：根据中国医药经济信息网药品数据库和国家药品监督管理局网站数据库整理与国外同行相比我国血液制品企业生产规模普遍较小，年处理血浆量在100吨以上的有十余家，总体研发能力不足，血浆综合利用程度不高，生产成本较高，产品结构相对单一，大多数企业只能生产以白蛋白和丙种球蛋白为主导的3-5种产品。即使是规模较大的几家龙头企业，也只能提取6-8种，与国际巨头的20余种还有很大差距。 由于国家自1998年起要求所有的血液制品企业采用机采，使每吨白蛋白增加成本近一千万元。此类企业生存的关键在于采用新技术降低成本，通过技术创新，从血浆中分离更多药物蛋白以增加利润。在生产工艺方面，国内人血白蛋白和人血免疫球蛋白类制品全部采用低温乙醇法：20%以上生产单位用压滤法代替离心法进行液固分离，大大提高了制品（主要是人血白蛋白）的产量，并使生产工艺由离心分离的开放性操作改为压滤法的密闭性操作。为了提高血液制品安全性，国内所有的血液制品均按要求加入了一步或两步清除/灭活工艺。在产品质量方面，我国生产的人血白蛋白的质量达到了国际同类制品的水平；静脉注射用人血免疫球蛋白的IgG亚类齐全，Fc功能完整，免疫球蛋白部分质量指标（制品的纯度、单体和二聚体含量以及乙肝抗体含量）高于欧洲药典的标准。和国外血液制品企业相比，国内血液制品行业存在的主要问题是：生产企业多，但生产规模小；血液综合利用不够；在血液管理、加强血液制品安全性方面还有差距。3.2 指标体系适用范围的界定传统的生物制品包括疫苗和血液制品，经过生物技术的发展，上世纪70年代以后出现了单克隆抗体、基因工程重组制品、细胞因子类制品、微生态制品等多种新型生物制品。目前我国生物制品产品包括细菌类疫苗（含类毒素）、病毒性疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂（如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等）。但就产品品种和产量来讲，疫苗和血液制品仍是生物制品行业中的主导产品。通过查找资料、咨询专家及企业调查，编制组认为疫苗行业其品种、工艺较为复杂多样，原料、设备等方面也差异较大，在目前情况下，开展疫苗行业的清洁生产标准编制尚不具备条件。下面从几个方面予以说明。1、从疫苗品种角度看：疫苗按研制工艺又分为传统疫苗和新型疫苗。传统疫苗分为灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素和亚单位疫苗等，新型疫苗主要包括基因工程疫苗、遗传重组疫苗、合成肽疫苗、抗独特型抗体疫苗等。有的文献将抗毒素、血清、转移因子、干扰素等也列为疫苗行列。目前可统计的病毒性疫苗和细菌性疫苗总数超过40种，其中我国计划免疫并免费的疫苗有以下14种。14种计划免疫疫苗中常规的有11种，包括卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破三联疫苗、白破疫苗、麻疹疫苗、麻腮风疫苗、乙脑疫苗、乙肝疫苗、A群流脑疫苗、A+C群流脑疫苗、甲肝疫苗。根据疾病的流行情况，还有3种在部分地区接种，包括流行性出血热疫苗、炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗。可预防的疾病有15种：结核病、脊髓灰质炎、百日咳、白喉、破伤风、麻疹、风疹、流行性腮腺炎、流行性乙型脑炎、流行性脑脊髓膜炎、甲型病毒性肝炎、乙型病毒性肝炎、流行性出血热、炭疽、钩端螺旋体病。针对每一品种的疫苗，又分不同人群有不同规格和有效成分含量的区别。上述类别组合后，在药监部门可以查到的规格就在1400种以上，要出台一个统一的清洁生产标准，其复杂性可想而知。同时，清洁生产指标测定的样本企业应具有代表性，并且要有一定数量的样本。而生物药品制造业中除血液制品外，找不出具有代表性的企业，更没有足够的样本企业。比如疫苗类产品，生产同一产品的企业难以找到第四个企业；更不用说希望在接近同产品、同工艺、同原料、同设备的基础上建立指标体系构架。在这种情况下，即使研制了指标，也仅是适用于23企业，靡费资源，毫无实际使用价值。2、从疫苗生产工艺角度看： 各种疫苗的生产工艺复杂，且差异很大,即使是同一种病毒性疫苗或细菌性疫苗，不同企业的工艺也不尽相同。传统疫苗有的可能为灭活疫苗，也可能为减毒活疫苗，而新型疫苗有基因工程疫苗、遗传重组疫苗、合成肽疫苗等。除了主要工艺之外，其它方面也有很大不同，如菌毒种型号不同、培养基不同、培养方式不同、纯化技术不同、组分和配方不同。生产工艺的不同导致不同疫苗（甚至是同一种疫苗）单位产品物耗、能耗、水耗、污染物产生方面各不相同，所以按工艺将疫苗分类制定清洁生产标准也比较困难。3、从产品特征角度看：不同工艺的同一种疫苗产品收率、合格率差异很大，一个标准很难对不同工艺的清洁生产水平进行评价。从另一角度考虑，清洁生产指标中有关能耗、物耗以及污染物产生的指标一般以单位产品来设定，若不考虑疫苗剂型类别的差异，即将粒状、针剂按照最小规格或者人份简单加和，各疫苗企业之间指标的横向对比将掩盖疫苗品种的差异以及生产工艺的差异，得到的统计数据将不具有企业的代表性。4、从国内生产企业状况看：清洁生产评价指标体系应该在接近同产品、同工艺、同原料、同设备的基础上建立指标体系构架，清洁生产指标测定的样本企业也应具有代表性，并且要有一定数量的样本。而生物制品制造业中除血液制品外，找不出具有代表性的企业，更没有足够的样本企业。目前我国许多疫苗为企业单一产品或国内少数几家企业在生产（如炭疽疫苗、钩端螺旋体疫苗、脊髓灰质炎疫苗、肉毒毒素、出血热、麻腮风、23价肺炎等），根据单一企业、每个品种做出的标准，缺乏普适性。即使是生产厂家较多的产品如甲肝、乙肝、百白破、流脑，由于不同企业工艺差异较大，能源计量器具配备水平的差异，以目前的企业现状来看，都是混线生产，很难对企业内部某个产品的能耗、水耗、电耗进行单独准确计量，若在企业内部采用分摊的方式核算该产品的能耗、水耗，就不能体现产品的真实消耗水平。以我国疫苗产量最大的中国生物技术集团（简称“中生集团”）为例，在中国可以生产的26种病毒和细菌感染的41种疫苗中，中生集团可以生产预防24种病毒和细菌感染的34种疫苗，但从目前情况来看，该集团生产厂家最多的流感疫苗有3家企业，其它疫苗大部分由1-2家企业生产。基于以上原因，在目前疫苗行业生产工艺迥异、原料复杂、设备不同的情况下，开展疫苗行业的清洁生产评价指标体系编制尚不具备条件，因此本清洁生产评价指标体系仅开展血液制品企业。3.3 血液制品生产工艺目前国际上大规模生产和推广应用的血液制品主要有三类：白蛋白制剂、免疫球蛋白制剂（包括肌注、静注和各种特异性免疫球蛋白）以及凝血因子制剂。白蛋白和免疫球蛋白制品主要是从健康人血浆中分离提纯，凝血因子制品有从健康人血浆中分离的，也有通过重组DNA技术制备的。低温乙醇法是目前最常用的血浆蛋白分离方法。白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子VIII等多是用该方法分离提取的。在血液制品实际生产中要考虑以下原则：分离过程中，被分离提纯的血浆蛋白尽可能地保留天然理化和生物学性质；分离过程能够最大限度地避免或排除受病原微生物及其代谢产物的污染；所采用的技术工艺要适应工业化规模生产，分离步骤力求简便，并要求低消耗、高产出；从血浆中同时分离出多种蛋白质成分，符合血浆综合利用的原则。血液制品的生产主要采用低温乙醇沉淀分离法并部分结合柱层析纯化的方法，我国的低温乙醇法已经走过了蛋白沉淀采用采用离心机分离到采用板框式压滤分离的历程。在1998年我国先从血液制品车间实施GMP认证，各生产厂家的生产车间第一次完成GMP的改造。图1 主要血液制品生产流程图3.4 血液制品生产污染物产排现状血液制品生产时人血蛋白生产过程主要将血袋消毒后、破袋后，由传动机构将血浆送至融浆罐；融好的血浆打入蛋白反应罐内，加入乙醇、缓冲液进行低温反应蛋白分离，压滤后的上清液制作人血蛋白，压滤后的沉淀物制作球蛋白。压滤后的上清液打入反应罐反应，压滤沉淀物废气，上清液在打入反应罐进行反应；再经压滤，上清液作为废液到乙醇蒸馏塔回收乙醇。沉淀物进行溶解沉淀，沉淀后进行超滤灭活；再经除菌过滤，进行分装轧盖；轧盖后进入检测、包装、入库。人血蛋白生产过程主要产生的污染物包括生产废水、乙醇回收残液（酒精回收后），废血浆袋、废弃滤膜滤板、废沉淀物、受污染包装材料、血浆监测废液及不合格血浆，未受污染包装材料。人免疫球蛋白生产工艺主要将蛋白分离压滤出的沉淀物放入反应罐进行溶解反应，压滤沉淀物废弃，上清液再进入反应罐再次反应，再次压滤，上清液废弃回收，取沉淀物运至沉淀溶解罐进行溶解，经板框过滤后进入超滤罐，超滤后物料经配制、除菌过滤打入到移动罐内进行低pH孵放（25±0.5），孵放合格结束后，经配制调整、除菌过滤、灌装、冻干、轧盖、待验（28）、物检进入外包装成品库。人免疫球蛋白生产过程主要产生的污染物包括生产废水、乙醇回收残液（酒精回收后），废血浆袋、废弃滤膜滤板、废沉淀物、受污染包装材料、血浆监测废液及不合格血浆，未受污染包装材料。凝血因子生产工艺主要将血浆经过离心后上清液进行蛋白分离，沉淀加溶解液进行沉淀溶解；加酸加聚乙二醇进行酸沉淀及聚乙二醇沉淀，离心过滤后弃沉淀，溶液加入保护剂后进行病毒灭活；再次加聚乙二醇产生沉淀，离心后废液高温灭活后进污水处理池；沉淀加甘氨酸溶解，离心后废液高温灭活后进污水处理池；加溶解剂，沉淀溶解后除菌过滤、灌装、冻干、包装后入库。凝血因子生产过程主要产生的污染物包括废沉淀物、生产废水、废弃滤膜滤板和废包装。血液制品生产厂房产生的污染物包括废水，废渣、废弃滤料、不合格血浆、废弃血浆，以及检测废液。生产废水主要来自血液制品生产车间和动物实验室，主要是在生产过程中冲洗生产装置外表面时产生的洗涤水和冲洗车间地坪的冲洗废水。固体废弃物主要为废血袋、废滤板及沉淀物、废化学品及检测物（血浆检测试剂盒、检测后的废物等）、污水处理站污泥、机修产生的废机油、废棉纱、废包装材料以及生活垃圾。废血袋、废滤板及沉淀物经过高温灭活处理、废化学品及检测物（血浆检测试剂盒、检测后的废物等）经高温消毒灭活及破碎处理、污水处理站污泥经过脱水干化后处理。血液制品生产企业产生的废弃物包括一般固废和危险废弃物。除废包装物和生产垃圾外，其余的固体废弃物为危险废弃物。危险废弃物中的生产残留物、废硅藻土等属于“HW02医药废物”，一般由企业集中收集，定期交由有资质的废物处置单位进行统一处置；血浆包装袋属于“HW01医疗废物”，由卫生部门定期上门收集或者企业集中收集再统一处置；企业生产的不合格产品属于“HW03废药物、药品”由卫生部门定期上门收集统一处理；废活性炭以及污水处理系统的底泥属于“HW49其他废物”交由有资质的废物处置单位进行统一处理。血液制品企业的危险废物收集、临时贮存、运输直至安全处置全过程必须符合危险废物污染防治技术政策、危险废物贮存污染控制标准以及危险废物转移联单管理办法中的要求以及规定。4 指标体系的指导思想及依据4.1指导思想随着工业生产规模的不断扩大，单纯依靠末端治理已不能有效消除工业污染、资源枯竭和生态环境破坏日益严重的状况。推行清洁生产，改变单一的末端污染治理，实行工业污染的全过程控制，走可持续发展道路，是促进经济与环境协调发展、开创工业污染防治新局面的战略性措施，也是我国今后工业污染防治的基本指导思想和方针路线。建立生物制品制造业清洁生产评价指标体系，是推动生物制品制造企业清洁生产工作向纵深发展和客观、科学考查企业清洁生产程度的一项十分重要的基础工作，有利于对企业清洁生产工作进行科学总结、考核，进而找出差距，积累经验，推动清洁生产工作持续有效地向前发展。根据清洁生产的原则要求和血液制品生产特点，本评价指标体系分为生产工艺与装备要求、资源能源消耗指标、资源综合利用指标、产品综合评价指标、清洁生产管理指标，每一大类指标中包括若干分项。其中“资源和能源消耗指标”、“资源综合利用指标”、“产品综合评价指标”，以及“污染物产生指标”属于定量指标；“生产工艺与装备要求”以及“清洁生产管理指标”属于定性指标。对于定量指标体系是根据选取有代表性的、能反映“节能”、“降耗”、“减污”和“增效”等方面的数据指标，研究建立评价方法，通过对指标和其相关数据进行科学计算、评价和分析，采用权重值评分的方法，综合考评企业实施清洁生产的状况和企业清洁生产程度。定性要求，则是主要根据国家有利于推行清洁生产的产业发展和技术进步政策、资源环境保护政策规定以及行业发展规划，定性考核企业政策法规的符合性、清洁生产实施工作情况。制订清洁生产评价指标体系的基本原则：清洁生产评价指标体系要符合国家对生物制品制造业的各项产业政策、法律、法规，按照产品生命周期分析理论的要求，体现全过程污染预防思想，并覆盖从原材料的选取到生产过程和产品的处置等各个环节。具体原则如下：l 符合清洁生产思路，即体现全过程的污染预防，不考虑污染物单纯的末端处理和处置；l 针对血液制品设定清洁生产评价指标体系，该评价指标体系应能基本反映企业的总体生产状况，从而避免针对某一单项技术建立标准；l 依据适用范围确定各个指标的基准值分级；l 基准值设定时应考虑国内外的现有技术水准和管理水平，考虑其相对性，并要有一定的激励作用；l 对难以定量化的指标，不宜设定基准值，但应给出明确的限定或说明；l 力求实用和可操作，尽量选取生物制品制造业和环境保护部门常用的指标，以易于企业和审核人员的理解和掌握。根据前述适用范围的要求，拟将各项指标分为三级：（1）一级指标达到国际上同行业清洁生产先进水平。此项指标主要作为清洁生产审核时的参考，以通过比较发现差距，从而寻找清洁生产机会。国际先进指标采用公开报道的国际先进水平。（2）二级指标达到国内同行业清洁生产先进水平。国内先进指标采用调研企业的先进水平，并参考有关的统计数据。（3）三级指标达到国内基本清洁生产水平，即基本要求。清洁水平指标根据我国血液制品制造企业实际情况及其有关的统计数据、按清洁生产对生产全过程采取污染预防措施要求所应达到的水平指标、结合前期清洁生产审核活动的成果综合形成。4.2主要依据建立本指标体系的依据是国家有关产业发展、技术进步、环境保护政策和血液制品制造发展规划等有关文件。这些均为本指标体系的建立奠定了基础。相关文件列出如下：中华人民共和国清洁生产促进法(中华人民共和国主席令第七十二号) 清洁生产审核暂行办法（中华人民共和国国家发展和改革委员会、国家环境保护总局令 第16号）清洁生产评价指标体系编制通则（试行稿）（中华人民共和国国家发展和改革委员会、环境保护部、工业和信息化部 2013年第33号）中华人民共和国药品管理法（中华人民共和国主席令第45号）中华人民共和国药典（2010年版 三部）GB2589 综合能耗计算通则GB11914 水质 化学需氧量的测定 重铬酸盐法GB12348 工业企业厂界环境噪声排放标准GB16297 大气污染物综合排放标准GB18597 危险废弃物贮存污染控制指标GB18599 一般工业固体废物贮存、处置场污染控制标准GB21905 提取类制药工业水污染物排放标准GB21907 生物工程类制药工业水污染物排放标准GB/T 24001 环境管理体系要求及使用指南HJ/T91 地表水和污水监测技术规范5 制定标准的主要工作步骤5.1 资料查阅在标准制定的过程中，主要查阅了以下资料：（1）我国生物制品制造业基本情况：主要生产企业、生产规模、工艺过程、能源消耗、污染物产排情况、发展趋势等。（2）国内外生物制品制造业污染物控制方法及相关污染物排放标准限值。（3）国内外生物制品制造业清洁生产工艺技术以及污染物相关处理技术。5.2 企业调研本标准调研工作采用了到生产企业实地调研及发放血液制品制造企业清洁生产水平调查表相结合的方式。调研的主要内容包括：（1）生产工艺重点调研了血液制品生产所采用的工艺过程、生产规模以及原辅材料、生产装备、资源能源消耗情况。（2）污染物产生情况对血液制品生产企业的生产工艺流程进行现场考察，了解工艺流程、污染物产生及排放情况、清洁生产管理水平等情况，对血液制品生产全过程的污染物的产生节点、产生量及主要污染物、污染物排放去向等进行了重点调研。尤其针对废水、COD、BOD5、一般固体废弃物和危险废弃物等情况进行调研。（3）污染物处理现状对调研企业现有污染物处理装置的处理工艺流程、运行原理、污染物去除效果、主要设备及投资费用、处理费用、污染物排放去向进行了调查研究。（4）水质监测状况对企业水质监测能力、监测项目、监测方法、主要仪器仪表、设备及人员配备情况进行了调查研究。（5）清洁生产管理状况对企业的环境管理体系执行情况、清洁生产审核情况、能源计量器具配备情况、固体废物处理处置情况、污染物总量控制执行情况、应急预案等进行了调查研究。表3 调研企业名单列表序号企业名称1武汉生物制品有限责任公司2成都蓉生药业有限责任公司3上海生物制品有限责任公司4上海新兴医药股份有限公司5浙江海康生物制品有限公司6广东丹霞生物制药有限公司7山东泰邦生物制品有限公司8武汉中原瑞德生物制品有限公司9同路生物制药股份有限公司10山西康宝生物制品有限公司11南岳生物制药有限公司12浙江海康生物制品有限公司13广东卫伦生物制药有限公司14深圳卫光生物制品有限公司15河北大安制药有限公司16西安回天血液制品有限责任公司17贵州泰邦生物科技有限公司6 评价指标体系的建立6.1指标体系适