细胞分化与基因表达调控课件.ppt
第二节 癌 细 胞,比喻：动物体（人）一个特殊的“社会”（society）;细胞“社会”中的个体（individuals）;原则“个体”的自我牺牲（self-sacrifice）;癌细胞“社会”中的“不轨分子”（违反上述原则，“疯狂增殖”）。相关事件：基因突变；DNA复制；DNA修复；细胞周期；细胞凋亡；细胞分化；基因调控；,过程：,本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）；癌症是由众多因素引发的“基因病”（gene disorder）（体细胞）；有别于通过性细胞传递的“遗传病”（genetic disorder）复杂性：美国“攻克癌症”的十年计划的失败，,特征：1，生长和分裂失控“永生”细胞（immortal）；细胞核增大；分裂快；低分化，,宫颈癌细胞特征 A:normal;B:precancerous;C:invasive carcinoma,正常和癌细胞的分裂增殖,肿瘤的生长,2，侵润性和扩散性 侵润性(invasive)；扩散性（diffusible）；转移性（metastasis）,良性肿瘤（benign）和恶性肿瘤（malignant）,恶性肿瘤的转移（metastasis）,3，细胞表面特性的改变 细胞表面膜蛋白（e.g.,受体蛋白）改变，引起细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，etc.）。,4，蛋白质表达谱系和蛋白活性改变 主要特征：出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（e.g.,细胞周期 调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）。,5，mRNA 表达谱系的改变 目的：比较分析癌细胞和正常细胞中 mRNA 表达谱系的不同（种类、丰度等），体现其基因表达的差异。采用的手段：SAGE（serial analysis of gene expression）；microarray,subtractive hybridization,differential display,etc.,癌细胞的遗传不稳定性和肿瘤发生发展,乳腺癌细胞中染色体数目和结构的异常,染色体-9和染色体-22之间的易位与骨髓性白血病有关,7，培养癌细胞的特性 培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料。恶性转化（malignant transformation）：培养细胞能象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系。特征：无限增殖，永生化；贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；接触抑制性（contact inhibition）丧失。,培养的癌细胞接触抑制性的丧失,二、癌基因和抑癌基因（cancer-critical genes）1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正常功能所必需；癌基因：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的癌变。,发现：Rous sarcoma virus(携带Src 基因），能引起鸡癌变；鸡的细胞中发现也有Src 的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激酶。以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；分别称为：病毒癌基因（v-oncogenes）和细胞癌基因（c-oncogenes）现已知 v-oncogenes 是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。种类：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子；细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，etc.,原癌基因转变为癌基因,2，抑癌基因（tumor-suppressor genes）发现：有一类基因的失活也能引起癌变。e.g.,a.视网膜母细胞瘤是由于Rb 基因突变失活而引起的；b.p53基因：50的肿瘤中发现p53 的突变；作用：细胞周期调控；促进细胞凋亡；维持遗传稳定性（p53突变使细胞逃脱DNA 损伤的监控系统而进入分裂）,Rb基因的突变引起视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）,3，小结 癌基因和抑癌基因的对比：_ 癌基因 抑癌基因 细胞增殖的正调控因子 细胞增殖的负调控因子 gain-of-function loss-of-function 显性（dominant）隐性（recessive）_,癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）,癌发生中癌基因和抑癌基因产物作用的途径,三、基因突变积累 癌的发生 癌的发生是由多个相关基因(cancer-critical genes)突变的共同作用引起的；并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有DNA损伤修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒）增加突变几率，诱发癌症。这种作用也是可积累的。,结肠癌的发生过程（基因突变的积累）,事实：移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，而不是其本民族的水平。暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素。据认为，8090的癌症是可以避免的，至少是可以延迟的！建议：始终注意避免环境中能够诱发，或促进癌症发生的因素。（积累！）,肿瘤诱发因子（tumor initiator）：DNA诱变（mutagenic）肿瘤促进因子（tumor promoter）：非DNA诱变（non-mutagenic）（增加诱变剂活性、促进突变积累、伤口长期不愈、接触刺激，etc.）,
