第十一章吩噻嗪类抗精神病药物分析课件.ppt
第十一章吩噻嗪类抗精神病药物分析,吩噻嗪类(硫氮杂蒽类，Phenothiazines)药物能够阻断多巴胺受体，在保持意识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗型精神分裂症，属于抗精神病药(Antipsychotics)。抗精神病药又称抗精神分裂症药(Antischizophrinics)或神经安定药(Neuroleptics)。,抗精神病药还包括：噻吨类(硫杂蒽类，Thioxanthenes)、丁酰苯类(Butyrophenones)及其他类。,第一节 基本结构与主要性质,一、结构与性质,硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭UV、IR（2）S原子为-2价，具有还原性，易被氧化呈色，避光（3）S原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色()取代基 R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R：卤素(可有机破坏，X-),奋乃静,癸氟奋乃静,二、代表药物,盐酸异丙嗪,盐酸氯丙嗪,第二节 鉴别试验,吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用化学法、光谱法、色谱法及其他方法进行鉴别。,各国药典一般选用24种不同原理的分析方法组成一组鉴别试验，对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别。,盐酸异丙嗪片（ChP2010）,氧化显色反应,氯化物的鉴别反应,薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC),提取后红外分光光度法(IR),盐酸氯丙嗪（USP32-NF27）,红外分光光度法(IR),薄层色谱法(TLC),氯化物的鉴别反应,奋乃静（EP7）,熔点测定,红外分光光度法(IR),盐酸硫利达嗪（JP15）,氧化显色反应,红外分光光度法(IR),氯化物的鉴别反应,一、化学法,（一）与生物碱沉淀剂反应：10-N弱碱性 与生物碱沉淀剂(三硝基苯酚)形成衍生物，测定熔点,（二）氧化显色反应：S原子为-2价，具有还原性 与 氧化剂 氧化显色 氧化剂:硫酸、硝酸、过氧化氢、FeCl3,（三）与钯离子配合呈色：Pd2+与S配合,（四）含卤素取代基的反应 焰色反应：Cl，绿色 显色反应：有机破坏，F-，H+/茜素锆，显色,（五）氯化物的鉴别反应：盐酸盐 AgNO3沉淀反应；MnO2氧化还原反应,（一）与生物碱沉淀剂反应,【示例11-1】,盐酸氯丙嗪鉴别（JP15）,取本品约0.1g，加水20ml溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重结晶，于105干燥1小时，熔点为175179。,【示例11-2】,盐酸氯丙嗪片鉴别（JP15）,取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪0.2g)，加0.1mol/L盐酸溶液40ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；取滤液20ml，滴加三硝基苯酚试液10ml，照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。,片剂示例通过提取与过滤，排除片剂辅料对分析的干扰。,表11-3 常用吩噻嗪类药物的氧化显色反应,注1：1为ChP2010；2为EP7；3为JP15。注2：有多部药典收载同一反应时，表中内容为ChP2010的描述，其他药典的描述请查阅相应药典。,颜色随氧化剂不同而不同,（三）与钯离子配合呈色反应,硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色。该反应不受氧化产物亚砜和砜的干扰，专属性强。,【示例11-7】,癸氟奋乃静的鉴别 ChP（2010）,取本品约 50mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1%氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,（四）含卤素取代基的反应,1、焰色反应,【示例11-8】,奋乃静（JP15）,卤化物的焰色反应取1.5cm5cm的铜网(网孔0.25mm，丝径0.174mm)，将一段铜线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中剧烈加热铜网，直至火焰不再显示绿色或蓝色，冷却。重复此操作数次，使铜网表面完全被氧化铜覆盖。除另有规定外，置约1mg供试品于铜网上，点火燃烧。重复此操作3次后，在无色火焰中检视铜网。,本品火焰显绿色,2、显色反应,吩噻嗪类药物2位的含氟取代基，可经有机破坏使成氟化物，在酸性条件下与茜素锆试液反应显色，鉴别。,【示例11-10】,盐酸氟奋乃静注射液（ChP2010）,取本品适量(约相当于盐酸氟奋乃静20mg)，加碳酸钠及碳酸钾各约100mg，混合均匀，先用小火小心加热，并蒸干，然后在600灰化，加水2ml使溶解，加盐酸溶液(12)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0.5ml，溶液由红变黄。,通过小火加热蒸干，排除注射液中溶剂对分析的干扰。,【示例11-9】,癸氟奋乃静 ChP（2010）,取本品 1520mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。,（五）氯化物的鉴别反应,吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制剂进行氯化物的鉴别。,鉴别反应,与AgNO3的沉淀反应,与MnO2等氧化剂的氧化还原反应,与AgNO3沉淀反应鉴别时，由于硫氮杂蒽母核具有还原性，稀HNO3的加入使该类药物发生氧化显色反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩噻嗪类药物析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。,注意：,【示例11-11】,盐酸氯丙嗪鉴别（JP15）,取本品0.5g，加水5ml溶解后，加氨试液2ml，水浴加热5分钟，冷却，滤过；滤液用稀硝酸酸化，溶液显氯化物的鉴别反应。,【示例11-12】,盐酸氯丙嗪(糖衣)片鉴别（ChP2010）,取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量(约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，加水5ml，振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。,说明：,ChP2010和USP32-NF27采用氯化物的鉴别反应鉴别吩噻嗪类药物盐酸盐的片剂，且均采用过滤法排除辅料的干扰。,MnO2等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别：,注意：硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化鉴别方法：具有挥发性的氧化产物氯气使用水湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。,二、光谱法,（一）紫外分光光度法,由母核三环的系统产生，一般具有三个峰值。205 nm附近、254 nm附近和300 nm附近。,最强峰多在 250265nm,2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。,本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。,其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜产生第四个吸收峰。,（二）红外分光光度法,ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度法(IR)鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度法(IR)鉴别。,图11-1A 盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱,图11-1B 盐酸异丙嗪的红外光吸收图谱,三、色谱法,（一）薄层色谱法供试品溶液主斑点与对照品溶液主斑点的Rf值应一致。,（二）高效液相色谱法以药物对照品制备对照品溶液的外标法。,四、其他方法,吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。,【示例11-22】,EP7奋乃静鉴别法：照毛细管法测定，本品的熔点为96100。,第四节 含 量 测 定,一、酸碱滴定法,（一）非水溶液滴定法,（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法,二、分光光度法,（一）直接分光光度法(原料药),（二）提取后分光光度法(制剂),（三）提取后双波长分光光度法(去除氧化物干扰),（四）二阶导数分光光度法(自学),（五）钯离子比色法,（五）钯离子比色法,吩噻嗪类药物在pH 20.1的缓冲溶液中，与钯离子(Pd2+)形成红色配合物，在500nm波长附近具有最大吸收，,由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色，消除了药物中氧化物对测定的干扰。,比色液的浓度：50 250 g/mL,显色稳定性：10分钟后可稳定约2小时,盐酸异丙嗪片的含量测定（USP32-NF27）,【示例11-38】,取3支试管，分别精密加入对照品溶液、供试品溶液与0.1mol/L盐酸溶液(空白溶液)各2ml，再分别加入氯化钯缓冲溶液各3.0ml，摇匀。取对照品管溶液和供试品管溶液，以空白管溶液为参比，照紫外-可见分光光度法，分别在最大吸收波长470nm处测定吸光度。,操作步骤：,计算公式：,式中：C(mg/ml)为对照品溶液的浓度；AU和AS分别为供试品溶液及对照品溶液的吸光度。,
