阿司匹林心血管一级预防获益极其机制分析课件.ppt

阿司匹林用于心血管一级预防获益及其机制分析,目 录,心血管疾病一级预防简介,抗血小板药物一级预防的循证证据,阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险,阿司匹林，超越抗血小板作用,1,2,3,4,预计未来非传染性疾病呈上升趋势 2004年全球疾病负担评估报告(WHO),图16：预计某些疾病未来死亡情况：2004-2030,年份,死亡人数(百万),癌症缺血性心脏病脑血管疾病急性呼吸道感染围手术期HIV/AIDS道路交通事故结核疟疾,预计糖尿病患病情况,Wild et al.Diabetes Care 2004;27:1047-53,排名,预计2000年和2030年糖尿病患者人数最多的国家,国家 糖尿病患者人数(百万),国家 糖尿病患者人数(百万),印度中国美国印度尼西亚日本巴基斯坦俄罗斯联邦巴西意大利孟加拉国,印度中国美国印度尼西亚巴基斯坦巴西孟加拉国日本菲律宾埃及,中国人群心脑血管病年龄标化死亡率近20年变化(1990 to 2008),2009中国卫生统计年鉴,西方心血管疾病死亡近年显著减少,BMJ 2009;339:b3513,老年人死亡,年龄70-79的所有血管疾病死亡,年龄35-69的所有血管疾病死亡,中年人死亡,每千人死亡率，年龄调整,每千人死亡率，年龄调整,年龄70-79的所有非血管疾病死亡,年龄35-69的所有非血管疾病死亡,综合危险因素控制对冠心病死亡减少贡献最大,N Engl J Med 2007;356:2388-98,治疗,风险因素,其它,冠心病死亡减少（%）,美国，1968-76,新西兰，1974-81,新西兰，1978-85,美国，1980-90,IMPACT 苏格兰，1975-94,IMPACT 新西兰，1982-93,IMPACT 英格兰和威尔士，1981-2000,IMPACT 美国，1980-2000,IMPACT 芬兰，1972-92,IMPACT 芬兰，1982-97,美国胸科医师学会抗栓指南第九版（ACCP9）,2012年2月7日颁布 刊登在Chest2月supplement,血栓性疾病预防、治疗和长期管理最全面综合的建议,Grade 1（1级推荐）获益明确大于或不大于风险、负担、成本，则采用强烈推荐（文中用词为推荐或不推荐）Grade 2（2级推荐）对获益和风险、负担、成本的权衡不甚明确者，则采用较弱的推荐（文中用词为建议）证据级别高质量：A中等质量：B较低质量：C,ACCP9支持证据的方法学力度,推荐：,1A、1B、1C,建议：,2A、2B、2C,一级预防的优势所在,一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施,美国哈佛大学的一项研究显示，改善高危因素：,卒中全球发生率,缺血性心脏病全球发生率,85%,75%,Majid ezzati.Lancet;2003.,11,心血管疾病一级预防，指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时采取预防措施，控制或减少心血管疾病危险因素，预防心血管事件，减少群体发病率。,什么是心血管疾病一级预防？,心血管疾病一级预防中国专家共识,预防为先，上医之道,上医医未病之病中医医欲病之病下医医已病之病,一级预防的定义,心血管疾病一级预防措施包括,目录,心血管疾病一级预防简介,阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险,阿司匹林，超越抗血小板作用,1,3,4,抗血小板药物一级预防的循证证据,2,阿司匹林：唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物,一级预防,二级预防稳定,阿司匹林禁忌时氯吡格雷替代,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+GP，阿司匹林+氯吡格雷+GP,PAD,卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁氯吡格雷,急性期,CAD,阿司匹林,阿司匹林+氯吡格雷,（多种危险因素）,（确诊的血栓性疾病）,西洛他唑缓解症状,英国男性医生试验BMD,高血压最佳治疗研究HOT,美国内科医师健康研究PHS,一级预防方案PPP,血栓预防试验TPT,女性健康研究WHS,糖尿病视网膜病变早期治疗研究ETDRS,1989,1992,1988,1998,1998,2001,2005,总死亡率下降10%,心血管事件下降15%，心梗下降36%,首次心梗下降44%，致死性心梗下降66%DM者首次心梗下降61%,心血管死亡下降44%，心血管事件降低23%,IHD发病率降低20%,首次脑梗死下降24%，老年女性MI/IS均显著降低,心梗发生率降低28%,循证数载 坚实之据,2008,J-PAD,致死性心脑血管事件显著降低,阿司匹林一级预防试验,16,2011年5月18日在线发表2011年7月在Am J Med上发表,Effect of Aspirin on Mortality in the Prevention of Cardiovascular Disease,阿司匹林在心血管疾病预防中对死亡率的影响,纳入9项随机对照试验，包括英国医师研究(BMD),医师健康研究(PHS),血栓预防研究(TPT),高血压最佳治疗研究(HOT),一级预防方案(PPP),女性健康研究(WHS),阿司匹林用于无症状性动脉粥样硬化研究(AAAT),动脉疾病和糖尿病进展预防研究(POPADAD),及日本阿司匹林用于糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防研究(JPAD)。共100,076例参与者,Am J Med.2011 Jul;124(7):621-9.,阿司匹林显著降低一级预防人群死亡率,17,P=0.05,0.5,0.7,1,1.5,2,Am J Med.2011 Jul;124(7):621-9.,为何该荟萃分析证明了阿司匹林对死亡率的积极影响？,Am J Med.2011 Jul;124(7):621-9.Epub 2011 May 17,研究之所以证明了以往分析未能证明的积极死亡率影响的原因很可能是因为这项分析“纳入了更多的患者和更多的结果事件，因此提高了治疗效应评估的精确性。”,大样本、细分析提高效应评估精确性,最新国内外指南仍一致唯一推荐阿司匹林用于一级预防,AHA/ASA 2010脑卒中一级预防指南（I，A）,2011ADA糖尿病指南（C）,中国脑卒中一级预防指南2010（I，A）,ADA/AHA/ACCF阿司匹林一级预防糖尿病患者心血管事件联合声明（C）,2010版中国2型糖尿病治疗指南,中国心血管病预防指南,2010中国高血压指南,目录,心血管疾病一级预防简介,阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险,阿司匹林，超越抗血小板作用,1,3,4,抗血小板药物一级预防的循证证据,2,疗效,可能发生的不良反应,获益风险是临床治疗的基本原则,无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险 是临床用药的基本原则。,3.1 危险分层糖尿病,22,2011 ADA 指南,Diabetes Care June 2010 33:1395-1402,3.1 危险分层糖尿病,23,2010版中国2型糖尿病治疗指南,2010版中国2型糖尿病防治指南,3.1 危险分层卒中,阿司匹林对65岁女性是有用的并对预防缺血性卒中和心梗有益（IIa，B），并且对65岁女性预防缺血性卒中是合理的（IIb，B）,对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（10年心血管风险6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（包括但不仅限于脑卒中）,AHA/ASA 2010脑卒中一级预防指南,2011女性心血管疾病预防指南,推荐在卒中风险足够高（10年心脑血管事件风险为6%-10%）的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防（I，A）阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中（II,A）,中国脑卒中一级预防指南2010,阿司匹林是指南唯一推荐脑卒中一级预防的抗血小板药物,3.1 危险分层高血压,25,高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林(75mg100mg/d)进行一级预防,血压控制在150/90mmHg以下的高血压患者，同时合并下列情况之一者，可应用阿司匹林（75-100mg/d）进行一级预防：年龄在50岁以上具有靶器官损害糖尿病,患有2型糖尿病，40岁以上，同时有心血管危险因素者，应使用小剂量阿司匹林进行心脑血管疾病的一级预防,10年缺血性心血管病风险10%的人群,2010 中国高血压指南,中国心血管预防指南,3.2 安全性,26,抗血小板药物消化道损伤和治疗中国专家共识规范了抗血小板治疗消化道损伤的处理,溃疡并发症病史 溃疡病（非出血性）病史 胃肠道出血 双重抗血小板治疗联合抗凝治疗,检测幽门螺杆菌，若阳性给予治疗,PPI、胃粘膜保护剂,1项以上危险因素：年龄65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病症状,是,是,是,否,评估消化道出血风险,抗血小板治疗的适应证,共识推荐减少抗血小板治疗消化道损伤的处理流程,共识不推荐氯吡格雷替代阿司匹林+PPI,阿司匹林导致的消化道出血在内镜下止血后治疗,停药组,阿司匹林联合PPI治疗,心脑血管事件,总死亡率,氯吡格雷替代治疗,溃疡复发及出血增加,Castroenterology，2006，130（Suppl 2）：A134,Am Heart J,2000,140:67-73,N Engl J Med,2001,344:967-73.,专家共识对于长期服用阿司匹林的建议,注意有无黑便定期行便潜血检测,中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期,肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜,普通阿司匹林，30-40min血浆水平达峰值,肠溶阿司匹林，3-4h血浆水平达峰值,注：血小板无细胞核，不能重新合成COX-1,血药浓度达峰时间延长,中国临床药学杂志，2001年第10卷第5期,Proc Natl Acad Sci USA.1975;72:3073-3076.,3.3 最佳剂量和最佳剂型,阿司匹林肠溶片,最佳剂量：100mg,拜阿司匹灵在100mg时抑制血小板聚集作用最明显，随着剂量进一步增加，血小板聚集并无明显减少。,预防心脑血管事件最佳剂量100mg/d(75-150mg/d)小于75mg疗效不确定，而目前有许多医师还在处方50甚至25mg的阿司匹林。,BMJ.2002;324:71-86,阿司匹林的获益远远大于风险,Antithrombotic Trialists Collaboration.Lancet 2009;373:184960,2009ATT荟萃分析,6个一级预防试验，95000例低危患者，660000患者年,心血管事件(%每患者年),主要冠脉事件,非致死性心梗,任何严重血管性事件,缺血性卒中,出血,获益,风险,P0.01,只有预防心血管病事件获益明显超过出血风险时，阿司匹林一级预防才有意义。美国预防服务专家组（USPSTF）,目录,心血管疾病一级预防简介,阿司匹林用于一级预防，如何平衡获益风险,阿司匹林，超越抗血小板作用,1,3,4,抗血小板药物一级预防的循证证据,2,阿司匹林抗栓外的心血管保护作用,抗炎,调节细胞增生/细胞凋亡、基质合成/基质降解间的平衡,稳定斑块,抑制平滑肌细胞生长,抗氧化,保护血管内皮细胞,阿司匹林有效抑制血管炎症因子,n=5,Circulation 2002,106:1282-1287:,评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30 mg/L)治疗,*P0.001,n=5,阿司匹林抑制高胆固醇诱导的炎症反应,Chin Med J 2006;119(21):1808-1814,利用高胆固醇饮食引起的动脉粥样硬化模型，评价阿司匹林对抑制动脉粥样硬化和炎症过程的有效性 将18只建立起动脉粥样硬化模型的新西兰雄兔随机分为三组：对照组，高胆固醇未治疗组，高胆固醇+阿司匹林治疗组。12周后，观察主动脉的病理学形态变化，同时对COX-2与巨噬细胞进行免疫组织化学分析。,主动脉巨噬细胞染色部分,主动脉COX-2染色部分,A:高胆固醇未治疗组;B:高胆固醇+阿司匹林治疗组;C:对照组,阿司匹林有效抑制巨噬细胞和COX-2表达,阿司匹林通过抑制COX-2活性，从而控制炎症介质的产生,COX-2表达最强,COX-2表达较弱,未见COX-2表达,RAM-11 表达最强,RAM-11表达较弱,未见RAM-11表达,阿司匹林抑制高胆固醇介导的氧化应激,动脉组织中丙二醛含量,血清中丙二醛含量,主动脉组织化学发光检测,白细胞化学发光检测,丙二醛含量和主动脉化学发光检测是衡量机体抗氧化调控作用的指标。其中，主动脉化学发光检测值增加说明抗氧化调控作用下降，反之亦然。,J Cardiovasc Pharmacol Therapeut 8(1):61-69,2003,研究显示：阿司匹林延缓动脉粥样硬化进程高达47%*,19只新西兰雌兔分为三组:对照组(n=6):喂食典型的实验室食物0.5%chol组（n=7):喂食0.5%胆固醇+典型的实验室食物0.5%chol+0.068%ASA组(n=6):喂食0.5%胆固醇+0.068%ASA+典型的实验室食物,*与0.5%chol组相比，0.5%chol+0.068%ASA组斑块面积减少47%,阿司匹林抑制血小板聚集,11例健康男性志愿者（年龄23-39岁）每3天按照剂量递增方式服用阿司匹林13天,Heart Vessels(2011)26:267273,血小板最大聚集速度,0 81 162 330 660 阿司匹林剂量（mg/天）,*P0.01 VS 基线 n=11,阿司匹林改善AS患者血管内皮功能,Circulation.1998;97:716-720,FVRI:股骨血管阻力指数FVRI=动脉压（mmHg)血流速度（cm/s),入选14例冠状动脉粥样硬化患者和5例具有心血管危险因素患者，评估患者使用阿司匹林治疗前后对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱和非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠 引起的内皮功能的作用,动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善显著 血管阻力指数随剂量的增加而降低 当剂量增加至最大时，血管阻力指数降低达19%（p=0.002)动脉粥样硬化患者服用阿司匹林治疗后，非内皮依赖性血管舒张剂硝普钠诱发的血管舒张功能改善不明显，血管阻力指数变化不大,n=14（均为动脉粥样硬化患者）,阿司匹林治疗前,阿司匹林治疗后,与非动脉粥样硬化患者相比，动脉粥样硬化患者对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱诱发的血管舒张功能改善作用不明显,n=19,阿司匹林可能通过保护患者内皮功能，从而改善舒张功能，抑制动脉粥样硬化进程，为改善动脉粥样硬化奠定病理学基础,阿司匹林改善高血压患者血管内皮功能,FMD（%）,Clin.Cardiol.24,705-709(2001),18例高血压患者服用162mg/d阿司匹林8周，评估阿司匹林对高血压患者内皮功能的作用,FMD:血流介导的舒张功能，用于评估血管内皮功能,阿司匹林促进血管内皮细胞NO释放,British Journal of Pharmacology(2004)143,159165,n=58,L-NMMA（N-甲基-L-精氨酸）：用于抑制NO合酶（NOS），可排除安培传感计信号反应是由其它氧化反应产物产生的，而不是NO indomethacin（消炎痛吲哚美辛）：为非选择性环氧合酶抑制剂。研究发现，吲哚美辛并未促进血管内皮细胞NO释放，也不影响阿司匹林对NO的作用,评估阿司匹林对血管内皮NO释放的作用 使用NO-选择性安培传感计监测猪冠状动脉腔内NO释放情况,阿司匹林有效逆转血管重构,Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology(2009)36,162168,评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林,L/M ratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标,左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值,对照组,对照+阿司匹林组,FFR组,FFR+阿司匹林组,与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化 FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效逆转颈动脉血管重构,阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖,Circulation 2000,102:2124-2130,水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强,10%FCS:10%胎牛血清培养基,第4天，水洗细胞，且培养基采用水杨酸盐的生长培养基,采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用,去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖,阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积,Circulation 2002,106:1282-1287:,评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用 2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30 mg/L)治疗,*P=0.001,n=9,n=9,阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块,Circulation 2002,106:1282-1287:,*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少,使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少,抑制血小板聚集 改善动脉血流速度 降低血液粘度,氧化应激,内皮受损,血小板激活,血流动力学变化,心血管事件,平滑肌增殖,阿司匹林,阿司匹林预防肿瘤的可能作用机制,Lancet 2009;373:1301-9.,作用机制,抑制环氧化酶（COX-2）,抑制NF-B的激活,DNA错配修复,其 他,阿司匹林,研究纳入的人群：,8项研究三类人群,健康人群,具有血管性疾病人群,无血管性疾病但风险增加的人群,Lancet.2011 Jan 1;377(9759):31-41,每天长期服用阿司匹林对癌症死亡风险的作用随机研究患者数据的分析,分析8项心血管病预防临床研究，n=25570（其中674例患者死于癌症），阿司匹林vs安慰剂，治疗时间4年，以明确在此期间阿司匹林与癌症死亡风险之间的相关性。,研究方法及目的：,阿司匹林降低所有癌症患者死亡风险21%,因癌症死亡,阿司匹林组,对照组,风险比（95%CI）,8项随机研究，共25570例患者，674例癌症死亡,阿司匹林 vs.安慰剂对全部受试者癌症死亡风险的作用,Lancet.2011 Jan 1;377(9759):31-41,0,1,2,Psig=0.003 Phot=0.84,风险比（95%CI）,小 结,心脑血管疾病仍是我国首位死亡原因，一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施抗栓是心血管疾病一级预防措施之一，阿司匹林是目前唯一推荐用于一级预防的抗血小板药物阿司匹林用于一级预防，平衡获益风险的三个原则：危险分层（中，高危）评估消化道风险合适剂量和剂型阿司匹林，超越抗血小板作用,51,谢谢大家！,