ASCO晚期肠癌进展课件.pptx

ASCO晚期肠癌治疗进展,结直肠癌是全球的高发肿瘤,全球发病率：21/10万(男性),17/10万(女性)全球死亡率：10.5/10万(男性),7/10万(女性),发病率最高的为北美、欧洲、大洋洲等经济较发达地区中国、日本等东亚国家的发病率也相对较高,中国结直肠癌发病率&死亡率：恶性肿瘤的第四和第五位,数据来自globocan（2012）,中国医学论坛报2013年3月7日,在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期,过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13,1.Saltz LB,et al.N Engl J Med 2000;343:905-914.2.Douillard JY,et al.Lancet 2000;355:1041-1047.3.Goldberg RM,et al.J Clin Oncol 2004;22:23-30.4.Hurwitz H,et al.N Engl J Med 2004;350:2335-2342.5.Falcone A,et al.J Clin Oncol 2007;25:1670-1676.6.Saltz LB,et al.J Clin Oncol 2008;26:2013-2019.7.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol 2011;22:1535-1546.8.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2011;29:2011-2019.9.Douillard JY,et al.2011 ASCO Abstract 3510.10.Heinemann V,et al.2013 ASCO Abstract LBA3506.11.Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.12.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.13.Aprile G,et al.World J Gastroenterol 2013;19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.,目前用于治疗mCRC的药物,瑞戈非尼,阿柏西普,帕尼单抗,西妥昔单抗,贝伐珠单抗,化疗,VEGF,EGFR,部分药物目前在中国尚未上市,贝伐珠单抗一线或二线治疗mCRC:III期研究中联合不同化疗方案使患者显著获益,EGFR抑制剂一线治疗：仅对KRAS野生型mCRC患者能够获益,Hurwitz,et al.NEJM 2004;Saltz,et al.JCO 2008;Tebbutt,et al.JCO 2010;Cunningham,et al.ASCO GI 2013;Giantonio,et al.JCO 2007;Van Cutsem,et al.JCO 2011;Bokemeyer,et al.Ann Oncol 2011;Maughan,et al.Lancet 2011;Douillard,et al.ASCO 2011;Douillard,et al.ASCO 2013.,RAS/BRAF突变的结直肠癌治疗如何治疗？,结直肠癌中KRAS,NRAS,BRAF的突变分布,Janakiraman M,et al.Cancer Res 2010;70(14):5901-5111.Price TJ,et al.J Clin Oncol 2011;29:2675-2682.,Sridharan M,et al.Oncology(Williston Park)2014;28(2):110-118.,2015ASCO热点一：BRAF突变的研究,Phase 1/2 Study of the MEK Inhibitor Trametinib,BRAF Inhibitor Dabrafenib,and Anti-EGFR Antibody Panitumumab in Patients With BRAF V600E-Mutated Metastatic Colorectal Cancer,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,MEK抑制剂曲美替尼(trametinib,T),BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib,D)和抗EGFR帕尼单抗(panitumumab,P)治疗BRAF V600E突变型mCRC,MEK116833研究,Targeting BRAF-mutant(BRAFm)Cancers,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,背 景已知BRAF突变靶向治疗对于黑色素瘤有较好疗效（维罗非尼（vemurafenib,V）结直肠癌较黑色素瘤BRAFm发生率少，但死亡人数多,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,背 景,BRAFm特异性生物学特性：起源于近端（右半）结 肠的锯齿状腺瘤 微卫星不稳定性高甲基化 RAS野生型 患者：女性，腹膜、淋 巴结或脑转移,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,BRAFm的CRC预后差：标准治疗的中位PFS：1线治疗：6个月2线治疗2-3个月,背 景,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,背 景,维罗非尼（vemurafenib,V）对于BRAFm CRC的疗效差，在一项期试验中证明RR只有5%,VS,Why?,机 制,Dabrafenib(D)+Trametinib(T):Limited Activity in BRAFm CRC,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,达拉非尼（BRAFm抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）是否能够提高疗效？,Can Targeting EGFR Overcome Resistance to BRAF+MEK Inhibitors in BRAFm CRC?,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,D+T能够使得细胞外调节激酶ERK磷酸化降低（组织学积分）,加上帕尼单抗（EGFR抑制剂）能否提高D+T的疗效？,方 法,BRAF V600E突变的mCRCn=69,D+P:D 150mg twice daily BID+P 6mg/kg every 2 weeks Q2W.D+T+P:D 150mg BID+T 2mg once daily QD+P 6mg/kg Q2W.P+T:P 6mg/kg Q2W+T 2mg once daily QD 1：其中有24个患者接受了推荐的2期方案（recommended phase 2 regimen,RPR2）2：其中有2个患者是EGFR获得性耐药,R,D+P(n=20),D+T+P(n=351),Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,主要终点：ORR 次要终点：PFS,P+T(n=142),Demographics,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,患者特征,Dermatologic Toxicity,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,皮肤毒性是剂量减少或治疗中断或延迟的主要原因,Best Response With Confirmation Percent Change from Baseline at Maximum Reduction in Tumor Measurement,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,RR,Duration on Study,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,研究持续时间和反应持续时间,Investigator-Assessed Best Response(RECIST 1.1 Criteria),Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,ORR和PFS,Investigator-Assessed Best Response(RECIST 1.1 Criteria),Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,帕尼单抗的剂量减小是否能增加PFS的获益,Slide 24,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,D+T+P减少ERK磷酸化，而D+P没有,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,对比CRC和黑色素瘤中以达拉非尼为基础的治疗减少ERK磷酸化的程度,Atreya CE,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 103,结 论,达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼（D+P+T）比D+P或D+T更为有效,皮肤毒性显著，造成剂量减少或治疗中断或延迟,D+P+T抑制MAPK信号通路（表现在ERK磷酸化的减少上）的强度比D+P或D+T更高，但是比单用达拉非尼治疗BRAF突变型黑色素瘤抑制的强度还是弱一些,完善P+T方案，完善BRAF突变和EGFR获得性耐药队列研究延伸D+P+T方案：帕尼单抗4.8mg/kg vs.6mg/kg Q2W，作为一线治疗对比2-4线治疗,MEK116833后续研究,BRAFm-Poster Discussion的两篇研究,#3510,#3509,Seligmann JF,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509,#3509:对2530例来自于COIN、FOCUS、PICCOLO三个研究患者的BRAF状态进行研究,为找出BRAFm CRC预后差的原因为避免BRAF状态和抗EGFR的相互影响，选择了三个只用化疗的随机研究,研究终点：OS,PFS,Post-progression survival(P-PS),RR,Seligmann JF,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509,BRAFm患者在一线治疗中有显著的差OS，而在二线治疗中没有,Seligmann JF,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509,一线治疗结束后，得到了关键的发现：,BRAFm患者的P-PS较BRAFwt短一半以上,12周化疗后达到SD的BRAFm患者在计划的中断化疗期间并没有发生更不利的情况,在一线治疗进展后，与BRAFwt相比，BRAFm患者更少会接受二线治疗,和BRAFwt相比，一、二线治疗中BRAFm在以下几方面发生率增加,BRAFm发生率：COIN(10.1%)，FOCUS(7.8%)，PICCOLO(8.7%),二线治疗进展后，BRAFm的P-PS结果并没有比BRAFwt差（5.9 vs 6.5月，HR=1.13，p=0.59）,Seligmann JF,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509,#3509其他结果,在三个大型随机对照研究中，BRAFm和BRAFwt显著的不同点在于一线治疗后的进展,BRAF突变的患者接受二线化疗的可能性更低,然而，BRAF状态对于接受二线化疗的患者来说影响很小,当疾病无进展时，BRAFm患者更倾向于治疗中断,需要在进展后进行活检以辨别生存期快速下降的生物学机制,#3509结论,Seligmann JF,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3509,BRAFm患者一线治疗该选择什么方案？,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,#3510：TRIBE的分子分型亚组分析,哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,FIRE-3研究和TRIBE研究中入组特征的比较,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有PFS获益,表明BRAFm的患者可能最能从FOLFOXIRI中获益，但是其可信区间较宽,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,与CALGB80405研究（33.4月）相似,TRIBE研究中FOLFOXIRI+Bev组有OS获益,FOLFOXIRI+Bev在mCRC所有分子亚型中都有获益，特别适合突变型患者，而BRAFm的CRC患者可能可以从中获益更多，但是生存和其他分子分型相比还有较大差距,RAS和BRAF对预后的影响,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510,#3510结论,热点一BRAFm总结：世界范围内正在进行的有关BRAFm的研究,热点一 BRAFm总结,一旦BRAF靶向治疗疗效确定后需进行价值讨论,BRAF突变的一线治疗方案如有合适的患者考虑FOLFOXIRI+bev,晚期CRC的分子分型现状：,扩大的RASBRAF V600E获得更多及更好的治疗方法即使是转移癌，微卫星不稳定性仍然存在,DNA错配修复缺陷（dMMR）有望成为预测PD-1抑制剂疗效的首个生物学标志,2015ASCO热点二：错配修复缺陷的CRC如何治疗？,PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch Repair Deficiency,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,PD-1抑制剂治疗错配修复缺陷（dMRR）肿瘤,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100Xiao Y,et al.Cancer Discov,2015;5(1):16-8.,背景：dMMR和MSI,20世纪90年代早期，Papadopoulos和Vogelstein首先定义了dMMRDNA错配修复（MMR）负责DNA复制中碱基错配的修复。MMR缺失状态（dMMR）可导致DNA序列错误复制，造成简单序列的增加或丢失，从而引发微卫星不稳定效应（microsatellite instability，MSI）,-先天的配系突变（Lynch综合征）和/或后天的散在突变（MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EpCAM）-表观遗传沉默（MLH1的高甲基化）,黑色素瘤和肺癌,dMMR结肠癌,pMMR结肠癌,背景：不同类型肿瘤的体细胞突变程度,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,每种肿瘤的体细胞突变数,结直肠癌：,背景：相关的肿瘤类型,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,其他相关的肿瘤类型：子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、壶腹部 癌、胆管癌、胰腺癌、肉瘤、前列腺 癌、神经胶质瘤等,和遗传性非息肉性结肠癌（HNPCC）相关，几乎所有林奇综合症的肠癌患者都有MMR缺陷MMR缺陷约占散发肠癌患者的15-20%约有5%的晚期结肠癌患者携带dMMR突变II期肠癌中dMMR预后好，而单独5FU治疗不获益期肠癌中dMMR预后差,PD-1是位于T细胞表面的受体之一，它和配体PD-L1和PD-L2结合后可以抑制T细胞的过度活化，从而抑制T细胞的功能，起到免疫应答的负性调节作用，将人体的免疫应答控制在正常范围之内PD-L1表达在肿瘤细胞和巨噬细胞上，能够抑制免疫监视作用，使得肿瘤生长Pembrolizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体：密切结合PD-1，阻止PD-1和PD-L1及PD-L2 结合，将受抑制的T细胞“武装”起来，转 化为对抗肿瘤的特异性活化的T细胞，起到 肿瘤免疫治疗的作用,背景：PD-1抑制剂（Pembrolizumab）的基本原理,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100Keir ME et al.Annu Rev Immunol.2008;26:677-704.Pardoll DM.Nat Rev Cancer.2012;12:252-64.,Slide 8,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,方 法,Baseline Demographics,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,结果：基线特征,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,结果：生物标志物,疾病相关的CEA、CA19-9、CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD-1抑制剂后便下降，这个现象与PFS和OS的获益相关,结果：客观反应率ORR&不良事件AE,ORR,AE,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,结果：靶向病灶的反应程度&疾病控制的持续 时间,靶向病灶的反应程度,疾病控制的持续时间,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,结果：肿瘤缩小&相应的生物标记物CEA,dMMR结直肠癌使用1个剂量抗PD-1治疗后CEA就开始下降,dMMR胆管癌使用2个剂量抗PD-1治疗后CEA开始下降,结果：PFS&OS,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,HR:0.103 P0.001,HR:0.216P=0.02,PFS,OS,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,结果：PD-L1表达&CD8+T细胞浸润,T代表肿瘤、N代表正常组织，黄色是肿瘤和正常组织的分界线,结果：PD-L1&CD8+T&突变和疗效的关系,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,总 结,dMMR肿瘤对于PD-1抑制剂有高的反应率,在许多dMMR肿瘤中都显示了临床获益，包括结肠癌、子宫癌、胃癌、前列腺癌、十二直肠癌和胆管癌,生物化学反应和PFS、OS相关联,dMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+T细胞和PD-L1的高表达,期高MSI CRC曾2种标准治疗肿瘤组织和血液样本用来检测MSI状态1个可测量的病灶(RECIST1.1)ECOG PS 0或1分,确认有无MSI-H状态,排除,Pembrolizumab200 mg Q3W,完全缓解,部分缓解或稳定,进展,允许终止,治疗35周期直至进展或不可耐受的毒性,终止,评估反应：每9周主要终点：ORR（RECIST 1.1）次要终点：反应持续时间，疾病控制率，PFS，OS，安全性,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,后续研究：KEYNOTE-164,无,有,Le D,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,这是第一个利用肿瘤的基因遗传学来指导免疫治疗的研究,结 论,dMMR存在于4-5%的下列肿瘤中：结肠、直肠、子宫内膜、胃、胆管、胰腺、前列腺和脑,dMMR的检测是可以方便的靠现有手段进行，经济上也可行,表明基因遗传学在PD1治疗dMMR肿瘤上比组织学更有影响力,2015ASCO热点三：维生素D对mCRC的预后作用,Vitamin D Status and Survival of Metastatic Colorectal Cancer Patients:Results from CALGB/SWOG 80405(Alliance),Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,维他命D状态和mCRC生存：来自于CALGB/SWOG 80405,背景：维他命D和结直肠癌,维他命D（VitD）抑制细胞增殖和血管生成、诱导细胞分化和凋亡并且有抗炎作用维他命D受体（VDR）和1-羟化酶在CRC细胞中表达-VDR高表达的细胞抗增殖效果强1VitD治疗APCmin小鼠减少了肿瘤负荷2，而在VDR无效的APCmin小鼠中，腺瘤的数量和大小均增加3低血清25(OH)D水平和CRC的风险相关4,1Evans SR,et al.Clin Cancer Res 1998;4:2869-762Huerta S,et al.Cancer Res 2002;62:741-63Zheng W,et al.Int J Cancer 20114Ma Y,et al.J Clin Oncol2011;29:3775-82 Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,Prospective Cohort Study of 304 CRC Patients Suggests Association Between Pre-Diagnosis 25(OH)D and Survival,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,背景：一项304例CRC患者的前瞻性队列研究表明了诊断前的25(OH)D水平和生存相关,期和期患者生存获益可能更大,最高水平VitD的患者拥有48%的生存获益,研究目的,高VitD水平在mCRC中是否和提高生存相关？,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,CALGB/SWOG80405：最终设计,mCRC一线治疗KRAS野生型（密码子12,13）分层：FOLFOX/FOLFIRI之前辅助化疗之前放疗,FOLFIRI或FOLFOX医生自选,化疗+西妥昔单抗,化疗+贝伐单抗,主要终点：OS,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,化疗+贝伐单抗+西妥昔单抗,原始设计,n=1140,2334,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,结果：基线特征（1）女性、黑人、PS评分较低和RAS mut型的患者可能有更低25(OH)D含量的倾向,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,结果：基线特征（2）,不同化疗组、辅助治疗史或者生物学特性在5个25(OH)D象限中均没有明显区别显著的低25(OH)D见于：,-生活在北方或东北方的患者（P0.0001）-在冬天和春天抽血（P=0.03）-肥胖的患者（P=0.0006）-少运动的患者（P=0.004）-平时没有补充VitD的患者（P0.0001）,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,结果：OS,高VitD水平和生存改善有统计学相关,多变量分析风险比：最高水平VitD的患者减少了35%的死亡风险,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,结果：PFS,高VitD水平和PFS改善有统计学相关,多变量分析风险比：最高水平VitD的患者减少了21%的疾病进展风险,Subgroup Analyses of Overall Survival,Comparing Extreme Quintiles of 25(OH)D,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,结果：亚组分析,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,后续研究：维他命D治疗mCRC 随机双盲期研究,R,FOLFOX+贝伐单抗+维他命D3 8000 IU/天2周随后维他命D3 4000 IU/天维持治疗n=120,FOLFOX+贝伐单抗+维他命D3 400 IU/天,1:1,PD,主要终点：PFS,Kimmie Ng,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3503,结 语,BRAF V600E获得更多及更好的治疗方法，BRAFm一线可考虑FOLFOXIRI+BevdMMR肿瘤对于PD-1抑制剂有高的反应率维生素D可以优化mCRC的治疗,谢 谢！,