21章离子通道和钙通道阻滞药课件.ppt
第21章 离子通道概论 及钙通道阻滞药,长治医学院药理教研室,离子通道是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。,1 离子通道概论药,通道表现为三种状态：激活态、失活态和关闭态（静息态）,离子通道两大特征：离子选择性、门控特性,离子通道的三种功能状态,适当刺激,膜外侧,分类 voltage gated channels ligand gated channels 钠通道：电压门控 钙通道：电压、配体门控 钾通道：电压、钙依赖性、内向整流 氯通道：电压、配体门控,1.按激活方式分,2.按离子选择性分,离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性、不应性、传导性介导兴奋-收缩偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程,3 钙通道阻滞药,一、钙离子的生理意义心脏起搏、心肌、骨骼肌和血管平滑肌细胞的兴奋-收缩耦联、递质释放、血液凝固、腺体分泌及基因表达等；钙离子也是重要的第二信使。,二、钙通道的类型,1.receptor-operated channels：存在于肌质网等细胞器膜上，是储钙释放进入胞浆的途径，由IP3或Ca2+等第二信使激活细胞器上的相应受体而引起通道开放。,2.voltage gated channels：L、N、T、P、Q、R 种亚型。其中L型（long-lasting）作用持续时间长，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。目前用于临床的主要是L型钙通道阻滞药.特点：电压依赖性；激活速度2030ms,失活速度100300ms；选择性低，正常状态下，能选择性让钙通过，在Ca2+0浓度下降时，也允许Na+通过。,三、药物分类,1987年WHO根据药物对钙通道的选择性分为：（1）选择性钙通道阻滞药：苯烷胺类，如维拉帕米；二氢吡啶类，如硝苯地平；地尔硫卓类，如地尔硫卓；（2）非选择性钙通道阻滞药：氟桂嗪类，如氟桂利嗪；普尼拉明类；其他。,按应用时间先后分为：第一代 第二代 第三代,四、钙通道阻滞药的作用方式及作用机制,电压依赖性钙通道分子结构,1,2,Ca2+,细胞外侧,细胞内侧,维拉帕米,硝苯地平,药理作用机制,与通道所处的状态和药物的理化性质密切相关ver、dil（亲水性）进入细胞内侧与开放态的通道结合,开放次数越多越容易进入细胞，阻滞作用也越强，作用具有频率依赖性。nif（疏水性）在细胞膜外侧与失活态的通道结合,延长失活后复活所需要的时间，作用具有电压依赖性。,五、药理作用,负性肌力：在不影响兴奋除极的情况下，心肌收缩性,使心肌兴奋收缩脱耦联。,心肌,负性频率和负性传导：房室结传导速度窦房 结自律性心率,保护缺血心肌：心肌缺血细胞膜对Ca2+的通 透性外钙内流或内Ca2+外流细胞内 特别是线粒体内Ca2+钙超负荷细胞死 亡。,平滑肌,（1）血管：血管平滑肌的肌浆网发育较差，血 管收缩所需Ca2+主要来自细胞外，故对钙 通道阻滞药药很敏感。特点：对小动脉扩 张作用强，尤其对痉挛状态的血管扩张作 用更强，对静脉影响小；对冠脉和脑血管 也有较强的扩张作用。二氢吡啶类药物扩 血管作用最强。,（2）其他平滑肌：本类药物可明显松弛支气管平 滑肌，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管 及子宫平滑肌。,（1）减少钙内流，减轻Ca2+超负荷所造成的 动脉壁损害。,（2）抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。,（3）抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。,（4）硝苯地平可增加细胞内cAMP含量，降低胆固醇水平,抗动脉粥样硬化作用,钙离子参与动脉粥样硬化的病理过程，如血管平滑肌 增生、血管内壁的脂质沉积和纤维化。单用效果欠佳。,红细胞：膜稳定性与Ca2+有密切关系，Ca2+增加，膜脆性增加，因红细胞膜富 含磷脂，Ca2+能激活磷脂酶使磷脂 降解，破坏膜结构。本类药可阻钙 内流,保护钠、钙泵的活性,减轻 Ca2+超负荷对红细胞的损伤。,血小板 血小板被激活后，钙通道开放，Ca2+，膜受体暴露，引起血小板 聚集及活性产物释放。本类药可阻 钙内流；并促进膜磷脂合成，稳定 血小板膜。实验证明：地尔硫卓能 抑制TXA2的产生和由ADP、Adr、5-HT等引起的血小板聚集。,肾脏：研究证实本类药物有排钠利尿 作用（与影响肾小管对电解质 的转运有关），并能增加肾血 流量，这种保护作用对伴有肾 功能障碍的高血压和心衰患者 有重要意义。,六、临床用途,高血压心绞痛心律失常脑血管疾病：尼莫地平、氟桂利嗪等能显著舒张脑血管，增加脑血流量,可治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等疾病。其他：可用于外周血管痉挛性疾病,支气管哮喘、偏头痛。,七、不良反应,一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、踝部水肿、乏力、恶心、便秘等；严重反应：低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制。,常用钙拮抗药,1.硝苯地平（nifedipine 心痛定）药理作用特点及用途：扩张血管作用强：病变痉挛血管（心绞痛、高血压、肺动脉高压症）心脏选择性抑制作用弱在体剂量大可反射性加快心率和房室传导,不良反应 舒张血管,头痛、低血压、肢端麻木等外周水肿 反射性兴奋交感神经nif ver dil,2.氨氯地平（amlodipine，洛活喜）,药理作用特点：起效慢，可减轻由扩血管所致的心率加快、头痛、面红等症状口服吸收好，F高，t1/2达36小时血药浓度的峰谷波动小促进缓激肽中介的NO的产生防止或逆转心肌肥厚，抗TNF-、白介素 不良反应少常用于治疗高血压,3.尼莫地平（nimodipine）,药理作用特点及用途：脂溶性高强效脑血管扩张作用药脑血管疾病：蛛网膜下腔出血、缺血性脑卒中、脑血管痉挛、脑供血不足、偏头痛,4.氟桂利嗪（flunarizine，西比林）,药理作用特点及用途：选择性扩张脑血管，防止缺血缺氧后神经细胞内Ca2+蓄积所致的细胞损伤促进红细胞的变形能力，改善微循环治疗脑血管功能障碍：血管性痴呆、偏头痛、各种眩晕等,5.维拉帕米（verapamil，异搏定）,药理作用特点及用途：对心脏选择性作用强，治疗阵发性室上速（首选）对血管有扩张作用，治疗高血压、冠心病可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性 6.地尔硫卓（diltiazem）对心脏的作用同维拉帕米，对外周血管的作用接近于硝苯地平,思考题,简述钙通道阻滞药的药理作用及用途从维拉帕米和硝苯地平阻断钙通道的特点阐述两药的临床用途有何异同？,
