上市后的药品变更管理(2020)课件.pptx

,2020年10月,药品上市后的变更管理,1,药品上市后变更管理法规要求,2药品上市变更分类管理比较,34,药品上市变更监管趋势,目录CONTENTS,基于变更管理流程的的案例分析,3,4,临床试验期间（患者安全）,上市审评期间（注册事项）,药品上市后（三性）,3ICHQ12产品生命周期管理（Product Lifecycle Management,PLCM）PLCM 文件是 ECs 和对 ECs 变更所做的相关报告类别的中央存储库。该文件同时包括 了如何在生命周期的商业阶段对产品进行管理，包括相关的批准后 CMC 承诺和 PACMPs。,药品变更管理:,全生命周期,中华人民共和国药品管理法药品注册管理办法 药品生产监督管理办法 药品生产质量管理规范（2010版）药品上市后变更管理办法（试行）,已上市中药药学变更研究技术指导原则已上市化学药品药学变更研究技术指导原 则已上市生物制品药学变更研究的技术指导 原则已上市药品临床变更技术指导原则已上市中药变更事项及申报资料要求已上市化学药品变更事项及申报资料要求已上市生物制品变更事项分类及申报资料 要求中药变更受理审查指南化学药品注册受理审查指南生物制品变更受理审查指南,药品上市后变更管理法规要求:速览,药品上市后变更管理法规要求:取代,变更范围,分关类联管申报理方式,分类管理基本依据,药品上市后变更管理法规要求:,最高位法,药品管理法【第七十九条】,药品生产过程中的变更指生产过程中有关环节的变化：人员、设 施、物料、制造方法、质量控制及生产场地、环境等变化。不包括：上市前研究、注册环节的变更；药品经营、使用等非生 产过程的变更。但包括因药品经营、使用等变化引起的生产过程变更，如根据临 床使用、不良反应监测等完善药品说明书、改变包装规格等,按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影 响的程度,两大类,重大变更其他变更,三种方式,重大变更中等变更微小变更,-批准（NMPA)-备案(省局)-报告（省局）,药 品3注 册 管 理 办 法,第 五 章药 品 上 市 后 变 更 和 再 注 册,2,变更原药品注册批准证明文件及其 附件所载明的事项或者内容按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,备案类变更,审批类变更,报告类变更,备案,补充申请,年度报告,药品上市后变更管理法规要求:,部门规章,药品上市后变更管理法规要求:,部门规章,药 品 注 册 管 理 办 法【第 七 十 七 条 至 第 八 十 条】,药品上市后变更管理法规要求:,部门规章,药 品 生 产 管 理 办 法【第 十 六 条 至 第 十 八 条】许可事项变更登记事项变更,许可事项是指生产地址和生产范围等。包括原址 或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线。系组合变更：CMC+管理性变更 属于行政管理事项变更的，未经批准，不得擅自 变更许可事项。涉及药品注册证书及其附件载明,内容的，由省局批准后报CDE更新药品注册证书及 其附件相关内容 涉及药品CMC变更的，按照相关变更技术要求,登记事项是指企 业名称、住所（经,营场所）、法定代,表人、企业负责人、生产负责人、质量 负责人、质量受权,人等。,一般为行政管理 事项变更,药品上市后变更管理法规要求:,部门规章,药 品 生 产 质 量 管 理 规 范【第 四 节,变 更 控 制】,药品上市后变更管理法规要求:,规范性文件,药 品 上 市 后 变 更 管 理 办 法（试 行）（征 求 意 见 稿）章 节要 点,第 一 章 总 则,目 的、适 用 范 围、鼓 励 变 更 改 进 原 则、持 有 人 义 务 和 分 类 管 理 原 则、变 更 分 类 管 理、变 更 管 理 职 责,第 二 章变 更 情 形,第 一 节 变 更 情 形 分 类：生 产 监 管 事 项 变 更 管 理、注 册 管 理 事 项 变 更 管 理第 二 节 药 品 上 市 许 可 持 有 人 相 关 变 更：登 记 事 项 变 更 申 请、持 有 人 主 体 变 更 申 请、持 有 人 变 更 的 批 准、持 有 人 变 更 后 管 理、境 外 生 产 药 品 上 市 许 可 持 有 人 有 关 变 更第 三 节 药 品 生 产 场 地 变 更 管 理：药 品 生 产 场 地 变 更 定 义、生 产 场 地 变 更 批 准、场 地 变 更 后 药 品 管 理、境 外 生 产 药 品 地 产 化第 四 节 其 他 药 品 注 册 事 项 变 更：药 品 生 产 工 艺 变 更、质 量 标 准、说 明 书 和 标 签 变 更,第 三 章 变 更 管 理 类 别 调 整,变 更 管 理 类 别 的 确 定、变 更 管 理 类 别 沟 通 确 认、变 更 管 理 类 别 调 整、新 旧 制 度 衔 接、原 料 药 变 更 管 理 原 则,第 四 章 变 更 程 序、要 求 和 监 督 管 理,重 大 变 更 申 请、中 等 变 更 备 案、微 小 变 更、变 更 的 接 收、信 息 共 享 和 年 度 报 告、变 更 的 监 督 管 理、变 更 处 罚 情 形,药品上市后变更管理法规要求:,规范性文件,药 品 上 市 后 变 更 管 理 办 法（试 行）（征 求 意 见 稿）,药品上市后变更管理法规要求:,指导原则/指南,以 已 上 市 化 学 药 品 变 更 技 术 规 范 为 性 文 件 为 例,1,药品上市后变更管理法规要求,2药品上市变更分类管理比较,药品上市变更监管趋势,目录CONTENTS,3,34,基于变更管理流程的的案例分析,4,中外药品上市后生产变更法规对比（一）,中外药品上市后变更分类及审批时限比较（二）,中外药品上市后重大变更审批时限比较（三）,29,变更控制,变更管理 原则,分类管理,MAH主体 责任,按照药品监管法律法规和药品GMP等建立,药品上市后变更控制体系,药品上市后变更管理办法有关问题讨论（1）,按照药品质量管理规范（GQP）等建立MAH与 药品生产相关方变更控制沟通交流系统,建立质量协议双方内部变更管理职责、分类 原则、工作程序和管理标准,按照药品监管法规规定对变更进行批准、备 案和报告,结合产品特点，经充分研究、验证后，基于 风险确定变更管理类别,药品上市后变更管理办法有关问题讨论（2）,微小变更:,MAH自行变更后实施，在产品年度报告 中上报说明。例如：按参数放行和过程控制审批的工艺，在申报参数范围内的变更，可以在年度报告中说明即可，不必另行申报。不影响产品质量属性的关键工艺 参数变更；MAH在完成相应的研究和验证后并可实施，实施的同时即上报省级药品监督管理部门备案。可能影响产品质量的变更；MAH 在开展相应的研究和验证后证明其不影响产品质量属性，上报监管部门审评审批后，60个工作日没有收到处理意 见(备案或审批)的即可实施。重大变更：一定影响产品质量属性，企业在开展相 应的研究和验证后，证明其对产品质量属性的影响在可 接受范围，该类变更必须待监管部门审评审批后方可实 施。,药品上市后变更一、药品生产过程变更-生产工艺变更-生产场地的变更-原辅料和直接接触药品包装材料等关联变 更-药品处方组成、质量控制方法、药品规格、药品容器封闭系统变更-药品标签和说明书变更 二、行政管理性变更（即非生产过程管理 性变更）-上市许可主体变更（包括MAH主体变更、注 册证明文件载明事项）-生产许可和经营许可载明事项（包括备案、报告事项变更原则要求）,药品上市后变更管理办法有关问题讨论（3）,分类方式基于风险分：重大变更、中等变更、微小变更 基于监管工具分：既定条件（ECs）上市后变更管理方案(PACMPs)基于申请审批方式分 默认变更 组合变更 质量变更.,。,IA型微小变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性的最低影响，或没有影响 的变更。无需进行任何评价，也被称为“告知并实施”的变更 II型重大变更：对相关医药产品的质量、安全或有效性可能会有重大影响的变更。需要经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。IB型微小变更：既不是IA的微小变更，也不是II型的重大变更。需要进行简单的 评价，属于“告知，等待，并实施”的变更。紧急安全性限制：主要适用于药品标签的即刻变化，指药品申请人对威胁公众健 康的事件采取的变更程序。,药品上市后变更管理办法有关问题讨论（4）,1,药品上市后变更管理法规要求,2药品上市变更分类管理比较,药品上市变更监管趋势,目录CONTENTS,3,34,基于变更管理流程的的案例分析,4,U n i v e r s i t yL O G O,药品上市变更监管趋势,ICH Q12药品生命周期管理的技术和监管考虑在ICH Q8、Q9、Q10、Q11的基础上提供了一 个框架，在整个产品生命周期中以一种更易 预测、更灵活、更有效的方式促进批准后 CMC变更管理 批准后CMC变更分类 既定条件（EC）批准后变更管理协议（PACMP）产品生命周期管理（PLCM）制药质量管理（PQS）和变更管理 评和检查之间的关系 上市产品的批准后变更,ICH Q12,药品生命周期管理的技术和监管考虑,术语定义,ICH Q12,U n i v e r s i t yL O G O,PQS框架下有效管理变更,以风险为基础划分生产变更事项风险级别 采用变更监管工具调整：PACMP、ECs 例如：批准后变更管理方案(PACMP)降低变更事项风险级别，赋予企业进行生产变更的灵活性；以更具有预测性、有效性的方式促进对 药品生命周期中CMC变更的管理 默认变更管理 例如:对药品管理法规和指南中未涵盖的药品生产过程变更或者持有人不能确定变更事项的风险级别等，可进行变更管理类别沟通、调整和确定。,药品上市变更监管趋势,默认变更申请,对于法规指南中没有涵盖的生产变更，或者申请人不能确定变更事项的风险级别，申,请人可咨询监管机构或者直接提交IB类变更申请或者CBE/CBE-30申请，即对于没有明确 规定变更申请类型的生产变更，申请人须以中等变更申请的方式提交变更申请。此时，IB 类变更申请或者CBE/CBE-30 申请又称之为默认变更申请。默认变更申请可有效解决超出法规指南范围的变更监管方式，体现企业承担药品安全 主体责任的法律地位，防止药品企业以法律法规没有规定为由逃脱责任。默认变更申请:强化MAH主体责任/灵活性,药品上市变更监管趋势,FDA对CBE/CBE-30申请中变更事项级别的评估流程,药品上市变更监管趋势,监管机构接收到此类变更申请时，在一定的时间内评估变更申请事项级别:-若属于重大变更，监管机构会告知申请人重新提交 PAS 申请或者II类型申请-若属于微小变更，会告知申请人撤销该变更申请-若包含正确的变更事项级别，监管机构会在向申请人下发申请接收函后开始审评,第二十一条【变更管理类别沟通确认】持有人无法确定变更管理类别的，可在充分研 究和验证基础上与省级药品监管部门进行沟通并达成一致后按规定实施；无法达成一致 的，由省级药品监管部门转请国家局药审中心协助明确变更管理类别，药审中心应在30 日内答复。境外生产药品的变更无法确认变更管理类别的，可在充分研究和验证的基础上与药审 中心沟通，具体按照药品注册沟通交流的有关程序进行。第二十二条【变更管理类别调整】持有人可以根据管理和生产技术变化对变更管理类 别进行调整，并按照调整后的变更管理类别经批准、备案后实施或者报告。其中，降低 技术指导原则中明确的变更管理类别的，应与药品监管部门沟通并达成一致后实施。拟 对重大变更降低管理类别的，应由省级药品监管部门转请药审中心协助明确变更管理类 别，药审中心应在30日内答复。,药品上市后变更管理办法:变更管理类别调整,随着生产技术的创新或者新信息的发现，或根据以往的审评经验认为某 些变更的风险性降低，FDA 就会降低这些生产变更风险级别，以减轻监管机 构和药品企业的监管负担。例如：在 2014 年发布的指南中，FDA 根据以往的审评经验，把一些曾列为提交补充申 请的重大变更设定为微小变更。,FDA动态评估变更风险级别,强化MAH主体责任/灵活性,采用 CP/PACMP 变更方案,U n i v e r s i t yL O G O,步骤 1：提交一份书面方案（PACMP），在执行方案前，该方案应由监管机构审查和批准 步骤 2：实施方案中列出的测试和研究。如果得到的结果/数据符合方案中的可接受标准并且满足其他条件，MAH 根据已批准方案中的类别（分类）将此信息提交给监管机构，供监管机构酌情审查。根据报告类别，在变更实施之前，可能 需要或可能不需要监管机构的批准。如果不符合方案中的可接受标准和/或其他条件，则无法采用此方式实施变更，而应遵循现有法规 或指南以及相关报告类别。,批准后变更管理方案（PACMP）申请步骤,强化MAH主体责任/灵活性,PACMP作为一种监管工具，为实施变更需达到的要求和研究方面提供可预测性和 透明度，经批准的方案即为MAH和监管机构之间达成的一致意见。PACMP描述了MAH拟在产品生命周期的商业阶段实施的CMC变更，以及如何准备和 验证该变更，包括评估拟定变更的影响，以及根据区域性法规和指南所建议的报告 类别。与未经批准PACMP的类似变更流程相比，通过该流程可以使用较低报告类别和或 缩短审评周期。PACMP还确定了应符合的具体条件和可接受标准。一个 PACMP可以解决单个产品 的一个或多个变更，也可以解决应用于多个产品的一个或者多个变更。PACMP可以与原始 MAA一起提交，也可以随后单独提交，并且可以不依赖于任何,批准后变更管理方案（PACMP）,事先确定的ECs而单独提出。,PACMP需要获得监管机构的批准，并且为了实施变更，必须符合方案中概述的条件和 可接受标准，且以事先商定的方式将结果与监管机构沟通。PACMP对变更描述的详细程度应与变更的复杂程度相匹配。一旦获得批准，就期望在 实施变更前确认所拟定的方法和控制策略的有效性。如果在方案批准后获得新的信息，则在实施变更前，MAH应审查初始PACMP申报中提 供的风险评估，以确保与计划变更相关的风险评估结果仍然有效。如果初始风险评估的审查表明，与实施变更相关的风险水平有所增加，则认为先前 已批准的报告类别不再适用；在这种情况下，应遵循现有区域性法规或指南，或与相关监管机构进行协商。每当根据 PACMP引入CMC变更时，MAH负责确保生产设施符合批准PACMP的监管辖区,批准后变更管理方案（PACMP）,对GMP合规性和检查或许可状态的监管要求。,批准后变更管理方案（PACMP）,PACMP方案变更计划说明：描述拟定变更、变更依据、风险管理措施、评估 变更影响的拟定研究需要做的检验和研究,分析方法和程序可接受标准其他需要满足的条件（如确认已批准的质量标准无变更）拟定的变更报告类别任何其他支持性信息:证明变更后对产品没有不良影响，支持拟,定变更并证明降级报告类别的合理性。,批准后变更管理方案（PACMP）,PACMP要素：基于从产品研发/生产经验中获得的对工艺和产品的理解拟定变更的详细描述，包括变更理由。应清晰地突出（例如以表格形式）变 更前后的差异。根据初始风险评估，列出将要实施的特定测试和研究，以评价拟定变更的潜 在影响，如特性鉴定、批放行、稳定性及过程中控制。PACMP应包括对每项测试或研究的分析方法和拟定可接受标准的适当描述。讨论已批准控制策略的适用性或是否需要对计划变更的相关控制策略进行任 何变更。任何其他需要符合的条件，例如确认某些工艺确认步骤将在实施前完成。如适用，从相同或类似产品的既往经验中获得涉及研发、生产、特性鉴定、,批放行和稳定性的支持性数据，以降低风险。,PACMP要素 实施PACMP步骤2时拟定报告类别。如适用，确认在PQS下进行持续验证，以继续评价和确保变更对产品 质量无不良影响。如果实施变更后需要监测对产品质量的影响，则应提 供质量风险管理措施总结，以支持拟定的PACMP。如果实施多项变更，这些措施应针对来自多项变更累积影响产生的潜在风险以及多项变更之 间的关系。MAH应在PACMP中证明对拟定变更影响方面具有适当科学认识和理解，以便对拟定、更进行适当的风险评估。一般来说，越复杂的变更越需要 对产品/工艺有更深入的理解。,批准后变更管理方案（PACMP）,U n i v e rL O G,CP/PACMP可用于一次性变更，或者在产品生命周期内重复用于特定类 型的变更。对于重复使用CP/PACMP，申请需要确保变更的影响不会随时间推移对 产品质量产生不良影响，并承诺每次使用该CP/PACMP之前，将对变更 的风险进行重新评估。FDA在批准CP/PACMP的同时，可能允许降低实施变更时提交报告的类别，从而使变更后的产品尽早进入市场。,FDACP/PACMP实际应用,年度报告（AR）中记录的CMC,微小CMC是指已经明确了对产品质量本身几乎不会产生不良影响的变更。即 对药品鉴别、剂量、质量、纯度或效价只有非常小的潜在负面影响。可以自行执行此类变更 FDA提供了微小CMC清单,即附件A 可在年报中报告的CMC已批准生产变更 此类变更非强制进行AR报告 对于在指南中没有提到的变更，或者其他多个同时执行的相关变更，申请者可以参 考其他CDER指南或附件B来决定合适的报告种类（如PAS,CBE-30,CBE-0或者年报）,无论是以哪种形式来报告的变更都必须要符合cGMP,年度报告（AR）中记录的CMC,变更清单：以实施日期为序，清单列举每个变更和相应的执行日期,用以评价变更影响的研究和检测数据总结，包括验证方案、标准操作程序和方针的 交叉引用。如：变更控制的交叉索引清单和变更验证方案。在变更中受到影响的一个 或多个产品名（不同规格和产品）；如果变更影响到多个产品，索引到任何之前已经 批准的CMC(指变更影响到多个产品，其中的某些产品已经递交过变更)。所有受影响产品的清单。MAH 应在年报中对每个变更进行详细描述，使得审核人员 可以快速决定该变更采用年报报告是否合适,如：批记录，SOP和用于评估每种变更的研究数据以及检测都应该存档以便官方现场检查时查看。申请者应该在年报中尽可能 详细的描述每种变更，这样有利于官方判断变更的分类是否正确。如果递交的变更不 适合在年报中报告，申请者将会被通知以正确的分类来递交或者补充额外信息。另外，MAH应在年报的概述部分包括一个变更清单。如果提交的变更不应该在年报中 进行报告，MAH将被告知正确的分类是什么，并会被要求补充资料。,U n i v e r s i,年度报告（AR）中记录的CMC,附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更,U n i v e r s iL O G O,年度报告（AR）中记录的CMC,附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更,U n i v e r s i t yL O G O,年度报告（AR）中记录的CMC,附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更,U n i v e r s i t y,年度报告（AR）中记录的CMC,附件A：可在年报中报告的CMC生产类变更,1,药品上市后变更管理法规要求,2药品上市变更分类管理比较,药品上市变更监管趋势,目录CONTENTS,3,34,基于变更管理流程的的案例分析,4,模拟案例:注意以下案例商务谈判均已达成并签约，经讨论药政部分 MAH拟增加一个受托生产企业生产已上市的药品 受托生产企业与MAH不在同一省份 受托药品生产企业才未取得该剂型药品生产许可证，但有其他剂型“C”证（最终灭菌产品生产线）该药品是化药非最终灭菌产品。讨论：如何进行办理该MAH药品委托生产？,案例一：MAH增加一药品委托生产企业,U n i v e r s i tL O G O,y,MAH增加一药品委托生产企业合规流程讨论,U n i v e r s i t yL O G O,MAH增加一药品委托生产企业合规流程讨论,U n i v e r s i t yL O G O,药品委托生产讨论,、,U n i v e r s i t yL O G O,药品委托生产讨论,药品上市后变更管理办法（试行）,持 有 人 有 关 变 更 管 理 要 求,持 有 人 有 关 变 更 管 理 要 求,药品上市后变更管理办法（试行）,U n i v e r s i t y,药品委托生产监管新特点,主要变化,变化要点,单独生产监管 事项向注册生 产事项转变,与药品注册衔接，可发生两个不同时间节点：A.MAA申请产品注册时：作为上市许可申请一部分 B.上市许可批准变更管理：生产地址或者生产范围变更,委托方主体,原必须药品生产企业,现为MAA（企业或科研机构）或MAH,委托生产方式,1.全部委托。部分委托未明确（分包装、检验等，但境外MAH可以分包装）2.不得再次委托；3.API 不得委托生产，中药饮片MAH委托生产在试点,委托生产流程 及监管特点,管理性变更行政审品+药品上市后C MC（生产场地变更）批准/备案/报告1.按照生产地址和生产范围变更程序办理；2.涉及注册变更的委托生产，与注册变更关联；3.对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，双方签订质量协议和委托协议；4.以产品为核心的检查，注册核查和药品GMP符合性检查，包括联合检查或延伸检查内容涉及 药品上市后监管所有要求,模拟案例 某省MAH已上市药品（缓释制剂片剂）拟变更另一外省药品生产企业（非MAH）持有 讨论：如何进行办理该MAH上市许可转让/生产场地变更？取消技术转让审批制度 关于印发药品技术转让注册管理规定的通知（国食药监注2009518号）关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知（国食药 监注201338号,案例二MAH主体变更,上市许可持有人主体变更讨论,包括但不限于缓控释、肠溶固体口服制剂、透皮给药制剂、脂质体、长效制剂等。,重大变更：特殊剂型制剂的生产，变更至另一不同地址的生产场地。这些类型的药品,U n i v e r s i t yL O G O,MAH主体变更讨论,，,，,模拟案例 某MAH已上市药品（片剂）拟变更API供应商该API供应商CDE平台显示“A”讨论：MAH制剂如何进行供应商增加？,案例三原料药供应商变更,原料药供应商变更,已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更或增加药品制剂 所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影 响。不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合 成工艺，其所用起始原料、中间体、反应试剂、溶剂、生产设备、工艺 参数等也很难保持完全一致。变更制剂所用原料药的供应商可能对制剂产生一定的影响，一般需要 进行比较全面的研究验证工作。故变更制剂所用原料药供应商一般归入 中等变更和重大变更。,U n i v e r s i tL O G O,原料药供应商变更,已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）,。,原料药供应商变更,化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批 管理规定（征求意见稿）,第十一条(制剂上市后原辅包变更)化学原料药发生变更应按照现行注册管理有关规定执行，,并及时告知关联制剂上市许可持有人，已上市制剂因药用辅料和药包材变更导致制剂发生微小变更、中等变更、重大变更的，由药品上 市许可持有人自主评估后，按照现行法规要求进行申报。第二十三条(化学原料药变更)临床试验期间原料药发生变更，临床试验申办者应按要求开展研 究，并由关联制剂按照相关注册法规要求申报。已批准化学原料药发生变更的，应按照现行药品注册管理有关规定提出补充申请、备案或报告。属于国家局审评审批的补充申请应在登记平台提出；属于省级药品监督管理部门管理的备案和报 告类变更应向所在地省、自治区、直辖市药监部门提出，完成备案或报告后应5日内在登记平台 进行更新。,注意：原料药供应商变更不等于原料药生产场地变更,原料药变更管理原则,药品上市后变更管理办法（试行）（征求意见稿）,第二十四条 关联审评审批平台登记状态标识为“A”或已与制剂一并通过关联审评,审批的原料药发生技术变更的，原料药登记人应按照现行药品注册管理有关规定、技 术指导原则及本规定确定变更类别经批准、备案后实施或者报告，相关信息应及时在 登记平台更新。变更实施后，原料药登记人应将变更情况及时通知相关持有人。,U n i v e r s i t yL O G O,变更管理程序及监管,