七年制医学ppt课件药理抗恶性肿瘤药七年制.ppt
第十五章 抗恶性肿瘤药,概述：化疗药在肿瘤治疗中的地位：1、肿瘤是全身性疾病2、肿瘤早期即发生转移3、血液系统肿瘤4、激素依赖性肿瘤化疗中存在的问题：1、药物的毒性,2、肿瘤的耐药性 3、实体瘤不敏感 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗肿瘤药的分类：（一）根据药物化学结构和来源分类（略）（二）根据抗肿瘤的生化机制分类（1）干扰核酸生物合成的药物 CCSA（2）破坏DNA结构和功能的药物 CCNSA（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物CCSA（4）干扰蛋白质合成与功能的药物CCSA,（5）影响激素平衡的药物 二、细胞增殖动力学（一）、增殖细胞群：不断按指数分裂繁殖 对药物敏感 GF：分期：M期（分裂期）G1期（DNA合成前期）S期（DNA合成期）G2期（DNA合成后期）,（二）、非增殖细胞群：静止期 无增殖力或已分化细胞 死亡细胞根据药物对细胞周期的作用特点进行分类：1、细胞周期非特异性药物（CCNSA）：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物。2、细胞周期特异性药物（CCSA）：抗代谢药、长春碱类药物。,G1 40%,S 39%,G2 19%,M 2%,增殖周期中的细胞,无增殖力细胞,G0,静止期细胞,死亡,CCSA,CCNSA,氮芥、丝裂霉素,多数烷化剂、抗癌抗生素,D,C%,C%,C%,D,D,癌细胞 骨髓干细胞,干扰DNA合成药，阻止有丝分裂药,dose,dose,dose,三、耐药机制第二节 常用的抗肿瘤药 一、影响核酸生物合成的药物：CCSA：S期,脱氧尿苷酸dUMP,脱氧胸苷酸dTMP,胞苷酸 CMP,脱氧胞甘酸dCMP,肌甘酸IMP,腺苷酸IMP,鸟苷酸GMP,脱氧腺苷酸AMP,脱氧鸟苷酸dGMP,多聚酶,DNA,阿糖胞苷,脱氧胸苷酸合成酶,氟尿嘧啶5-FU,核苷酸还原酶,羟基脲,6-巯基嘌呤6-MP,二氢叶酸,四氢叶酸,还原酶,甲氨蝶呤,甲氨蝶呤 MTX 抗肿瘤作用：抑制二氢叶酸还原酶，干扰 DNA的合成。儿童急性白血病 绒毛膜上皮癌 中枢神经系统白血病 细胞免疫抑制：牛皮癣、类 风湿关节炎。,不良反应：胃肠道反应：口腔炎、胃炎、腹泻、便血 骨髓抑制：白细胞、血小板、全血下降 氟尿嘧啶 5-FU CCSA：S期抗肿瘤作用：抑制脱氧胸苷合成酶，影响 DNA的合成。还可干扰蛋白质合成。消化系统癌、乳腺癌疗效好.卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀 胱癌。,不良反应：骨髓毒性：白细胞减少、血小板减 少、贫血 消化道毒性：食欲不振、恶心、口 腔炎、腹泻、吞咽困 难、直肠炎 巯嘌呤 6-MP CCSA：S期 抗肿瘤作用：干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。急性淋巴细胞白血病 绒毛膜上皮癌,不良反应：骨髓抑制 消化道黏膜损害,阿糖胞苷 Ara-C CCSA：S期抗肿瘤作用：1、Ara-C 脱氧胸苷激酶 Ara-CDP Ara-CTP 抑制DNA多聚酶活性 影响DNA合成2、掺入DNA中，干扰复制成人急性粒细胞性白血病或单核细胞性,白血病。不良反应：骨髓抑制、胃肠道反应、口腔炎、脱发。二、影响DNA结构和功能的药物 CCNSA（一）烷化剂 作用：分子中含有一个或二个烷基，与 DNA、RNA或蛋白质中亲核基团 起烷化作用DNA交连或脱嘌呤，使DNA断裂。,环磷酰胺 CTX抗肿瘤作用：CTX 体内 肝微粒体细胞色素P450 磷酰胺氮芥 与DNA发生烷化 广谱，恶性淋巴瘤疗效显著。其他：多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞,性白血病、乳腺癌、卵巢癌、横 纹肌肉瘤、Ewing氏肉瘤、儿童神 经母细胞瘤不良反应：骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发，出血性膀胱炎。白消安 busulfan抗肿瘤作用：对慢性粒细胞性白血病疗效显 著，慢性粒细胞急性变无效。不良反应：骨髓抑制,氮芥 HN2塞替派 TSPA卡莫司汀 BCNU,（二）金属化合物 顺铂 cisplantin和卡铂 carboplatin抗肿瘤作用：使DNA链上的碱基形成交叉连 接破坏DNA的结构和功能。顺铂：抗瘤谱广：卵巢癌、睾丸癌、膀 胱癌头颈部癌、子宫 内膜癌、淋巴肉瘤。卡铂：小细胞肺癌、头颈部鳞 癌、化疗复发的卵巢癌,不良反应：顺铂：消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性，肾 毒性。卡铂：骨髓抑制,（三）抗生素类 博莱霉素BLM CCNSA-G2、M抗肿瘤作用：抑制DNA合成：在A-T处与DNA 结合，DNA断裂，并可产生 自由基，阻止DNA复制，干扰细 胞分裂繁殖。鳞状上皮癌（头、颈、口 腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）淋巴瘤、睾丸癌、卵巢癌,不良反应：发热、过敏性休克样反应、厌食 肺毒性：间质性肺炎、肺纤维化（四）拓扑异构酶抑制剂,三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 CCNSA 多柔米星ADM 抗肿瘤作用：嵌入DNA碱基对之间（G-C），并紧密结合到DNA上，阻止RNA 转录，抑制RNA合成。阻止DNA 复制。特点：属CCNSA，对S期更敏感。广谱：急性淋巴细胞白血病或粒细胞白 血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、小细 胞肺癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、子宫颈、头、,颈部癌、肝癌等 不良反应心脏毒性、骨髓抑制、消化道 反应 柔红霉素 DRN 四、干扰蛋白质合成的药物CSSA 长春碱类CSSA：M 长春碱VLB长春新碱VCR,抗肿瘤作用：与微管蛋白结合，抑制微管蛋 白聚合，从而使纺锤丝不能形 成，细胞有丝分裂止于中期。VLB的作用比VCR强 还可干扰蛋白质合成和RNA多 聚酶，对G1期细胞也有作用。VLB：小儿急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌。VCR：对儿童急性淋巴白血病疗效好、起效快，常与泼尼松合用作,诱导缓解药。不良反应：骨髓抑制、神经毒性、消化道反 应、脱发。VCR对外周神经系统毒 性较大。紫杉醇paclitaxel 抗肿瘤作用：能促进微管蛋白聚合，同时抑 制微管的解聚，从而使纺锤体 失去正常功能，终止细胞有丝 分裂，使细胞发育停止于G2期 和丝状分裂期,对顺铂耐药的卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食癌癌、头颈部癌、膀胱癌不良反应：骨髓抑制、过敏反应、神经毒性 和心脏毒性。,第三节 抗肿瘤药物的应用原则和毒性反 应 一、联合用药：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性产生。（一）、序贯抑制：采用两种以上药物对同 一代谢途径 不同阶段予以序贯抑制：羟基脲（抑制核苷酸还原酶）+阿糖胞苷（抑制DNA聚合酶）阻止DNA的生物合成,（二）、同时抑制：用不同药物阻断产生代 谢物的不同途径：阿糖 胞苷（抑制DNA聚合酶）+巯嘌呤（抑制嘌呤核 苷酸合成）共同阻止DNA合成（三）、互补抑制：将抑制核酸合成的药物 与直接损伤生物大分子 的药物配合，阻止最终 代谢产物（如DNA）的,修复：多柔米星+环磷酰胺 提高对淋巴肉瘤及乳癌的疗效。用药依据：（一）、肿瘤细胞周期：增长缓慢的实体瘤：G0期细胞多：先用CCNSA 杀灭G0期细胞，使瘤体缩小而 使G0期细胞进 入增殖周期；,然后用CCSA杀灭之。生长比例高的肿瘤：如 急性白血病等：先用S或M期CCSA；后用CCNSA杀灭其他各 期细胞；G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。（二）、抗肿瘤作用机制：不同作用机制的 抗肿,瘤药合用，一般都可增强疗效：阿糖胞苷+巯嘌呤 急性髓性白血病；多柔米星+环磷酰胺 乳腺癌；长春新碱+顺铂+博来霉素 睾丸癌。（三）、药物的毒性：多数抗肿瘤药抑制 骨髓，强的松、长,春新碱、博来霉素、门 东酰胺酶 较少抑制骨髓，与 骨髓抑制作用强的药物 合用；另外，要用互不交叉耐药的抗肿 瘤药。（四）、抗癌谱：胃肠道腺癌：氟尿嘧啶、喜树碱、噻替派、,丝裂霉素、羟基脲鳞癌：博来霉素、消瘤芥、甲氨蝶呤软组织肉瘤：环磷酰胺、多柔比星、顺铂、放线菌素D骨肉瘤：多柔比星、甲胺蝶呤睾丸精原细胞瘤：氮甲、苯丙氨酸氮芥黑色素瘤：甲氮咪胺、羟基脲、卡莫司汀脑瘤：亚硝脲类、丙卡巴肼、羟基脲、普卡 霉素（五）、给药方法：环磷酰胺、多柔米星、,卡莫司汀、甲氨蝶呤：大剂量间歇疗法：优点：发挥抗肿瘤细胞的 最大作用，有利于 造血系统和免疫功 能的修复，有利于 提高机体的抗瘤能 力及减少耐药性 急性白血病、淋肉瘤、Wilms瘤,和睾丸肿瘤 二、抗恶性肿瘤药的毒性反应（一）近期毒性1、共有的毒性反应（1）骨髓抑制（2）消化道反应（3）脱发2、特有的毒性反应,
