妊娠期的合理用药课件.ppt
妊娠期的合理用药,妊娠期的合理用药妊娠期的合理用药1.为什么单独提出妊娠期的合理用药问题进行研究？药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用。在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药物致畸也明显增加。2.怎样做到合理用药？研究、发现其中的规律。药物 机体 切入点：通过与正常人比较生理特性的差异，因而 得到药物作用的差异规律，从而应用规律指导临床合 理用药。四大部分内容：药物在母体内的药代动力学特点，胎 盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊 娠期的合理用药。,1.为什么单独提出妊娠期的合理用药问题进行研究？药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用。在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药物致畸也明显增加。2.怎样做到合理用药？研究、发现其中的规律。药物 机体 切入点：通过与正常人比较生理特性的差异，因而 得到药物作用的差异规律，从而应用规律指导临床合 理用药。四大部分内容：药物在母体内的药代动力学特点，胎 盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊 娠期的合理用药。,一.药物在母体内的药代动力学特点,药物在孕妇体内的,吸收分布代谢排泄,均有不同程度的改变。,1.妊娠期母体的药物吸收,胃肠道给药 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时 间延长。弱酸类药物的吸收减慢，Tm后推，Cm 弱碱类药物吸收增多，Tm后推 胃肠道外给药 妊娠期心输出量增加约37%，皮肤粘膜毛细血管开 放，单位面积的血流量增加。胃肠道外给药吸收有所增 加，尤其是硬膜外腔给药；经肺吸入性药物，除局部血 流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换 量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。但妊晚 期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。,妊娠期血容量明显增加 体液总量增加8L，细胞外液增加更显著，故妊娠期水 溶性药物的浓度被稀释。药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期。妊娠期药物的血浆蛋白减少，蛋白结合率降低 游离部分药物增多，孕妇用药效力增高。妊娠晚期脂肪积储增加 脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加可增加脂溶性药物的分布容积。故妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大。,2.妊娠期母体的药物分布,3.妊娠期母体的药物代谢,妊娠时肝血流量改变不大，但其肝微粒体酶活性增加。妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤积，因而造成药物在肝脏停留时间延长，故药物代谢加快，同时也加重了肝脏负担，故应谨慎使用具有肝毒性的药物。,4.妊娠期母体的药物排泄,孕妇心搏出量和肾血流量（25%50%）的增加，肾小球滤过率增加约50，主要 从尿中排出的药物，从肾排出速度加快。,二.胎盘及胎儿的药代动力学特点,（一）胎盘对药物的转运和代谢 1.药物在胎盘的转运部位 血管合体膜(vasculo-syncytical membrane,VSM)药物的转运与膜的厚度呈负相关，与绒毛 膜表面积呈正相关。妊娠晚期时VSM表面面积愈来愈大，厚度逐渐 变薄，故随妊娠的进展药物的转运逐渐？,2.胎盘转运药物的方式 被动转运 是药物转运最常用和最重要的形式。简单扩散 脂溶性高、分子量小于250、离子化程度低的物质易 通过VSM，如气体（O2、CO2）、琥珀胆碱、安替匹林等。滤过 少见的转运方式。分子量小于100、不带电荷的极性水溶 性药物，如尿素、水等。易化扩散 有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是 借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，例 如葡萄糖、甲氨蝶呤、VitB12等。主动转运 氨基酸、水溶性维生素、钙、铁用这种方式通过胎盘。胞饮作用 大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血，如蛋白质、免疫球蛋白、病毒、抗体等。,3.影响胎盘对药物转运的因素 药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散 进入胎儿血循环。药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘。药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透 较快。与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过 胎盘的药量成反比。胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运 有明显影响。,4.胎盘的药物代谢 胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统 有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都 明显的比肝细胞低，仅可部分起到补偿胎儿肝功 能低下的作用。,（二）胎儿的药代动力学特点 1.胎儿的药物吸收 胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物 由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存 在首过效应。羊膜转运 药物通过胎盘转运于羊水中。羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游 离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿 吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药 物的羊水肠道循环。,2胎儿的药物分布 血循环量:胎儿肝、心脏及脑血流量大；约有6080%脐 静脉血经肝脏首过效应后到达心脏，脑。另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房 无肝脏首过效应,活性药物直接到达心脏和中枢神经系 统的浓度提高，母体直接快速IV药物时应值得注意，可 引起不良反应，也可应用此特点来治疗。胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，有机酸分布 达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血(如戊巴)；有机碱分 布达到平衡时，胎儿血中浓度高于母血(如吗啡)。胎儿的血浆蛋白含量低于母体体内，游离型药物比例较 高，易于进入组织，药物效应高。,3胎儿的药物代谢 肝脏代谢妊娠三个月起，胎儿肝脏开始有代谢药物的能力并逐渐成熟。但其代谢能力仅为成年人的30%50%，因而药物易在胎儿体内蓄积，出现某些药物浓度高于母体。肝外代谢与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。此外，多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代 谢产物具有毒性，呈现致畸作用。,4.胎儿的药物排泄 肾排泄 妊娠1114周开始胎儿肾有排泄功 能，但由于药物的羊水肠道循环，其并不是十分有 效的排泄途径。胎盘转运排泄 药物及其代谢产物通过胎盘屏障 向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水 溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体 转运。,1.药物对胎儿的致畸作用 致畸主要发生在器官形成期，妊娠期易致畸的药物 抗癌药：甲氨蝶呤、白消安、氮芥、环磷酰胺等 激素类药：己烯雌酚,睾酮,孕酮,可的松等 镇静安眠药：冬眠灵,奋乃静,苯巴比妥,氯氮卓 抗癫痫药：苯妥英钠、朴痫酮、三甲双酮等 抗抑郁药：阿米替林,氯丙咪嗪,氟西汀,帕罗西汀 口服降糖药：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等 抗疟疾药：氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，抗凝血：双香豆素和苄丙酮双香豆素，,三.药物对胎儿的影响,2.药物对胎儿的毒副作用 药物可致胎儿不良反应。如连续使用 链霉素,卡那霉素等可发生耳聋；磺胺类药或用新生霉素等，可导致胎儿黄疸；产前用吗啡，可使胎儿呼吸中枢麻痹造成新生儿窒息 妊高症服用利血平后，约10的新生儿出现昏睡、心动过缓、鼻粘膜充血和呼吸抑制等毒副反应;巴比妥类或吗啡类药物可致新生儿出现药物依赖性,药物对胎儿危害的分类标准,美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及 对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类:妊娠初3个月用药，经临床对照观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在随后的妊娠期对胎儿有损害，如青霉素钠。B类:动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但缺乏临床对照观察资料，或动物生殖实验发现对胎仔有损害，但未在妊早期临床对照实验中得到证实，如青霉素类、磺胺类、丙磺舒等。,C类:仅在动物实验中证实对胎仔有致畸和胚胎发育异常作用，但缺乏临床对照实验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。D类:临床有一定资料表明对胎儿有危害；但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药，其效益明显超过其危害时，考虑应用，如苯妥英钠、链霉素等。X类:动物实验和临床资料证实对胎儿危害大，且超过治疗应用的有益性，为妊娠期禁用药物。如乙烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等。在临床应用药物中，A类仅有0.7%，B类19%，C类66%，D、X类各7%，故绝大多数为C类药物。,（一）妊娠期用药注意 1.妊娠期用药的基本原则 应明确诊断，具有明确的用药指征。权衡用药对疾病治疗和胎儿损害间的利弊后选择用 药和是否终止妊娠。必须用药时，尽量选择A、B类药物，观察使用C类药物，谨慎使用D类药物，不使用X类药物，最好按TDM结果调整给药方案，在保证治愈疾病前提下，尽量选择最佳给药途径、最佳给药剂量和较短疗程。尽量避免使用新药和自用偏方、秘方。,四.妊娠期的合理用药,2.妊娠期用药注意 受精和着床期 受精起到怀孕17天。受精后1周内，一般不受孕妇用药的影响，受精后 814天内药物有何作用知之尚少，此期虽对药物 高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早 期的流产。精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期 间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。器官形成期 受孕后的312周左右，为器官形成期，是致畸敏感期，应避免使用C、D类药物。受精着床期和器官形成期又称为妊娠早期。,生长发育期 妊娠13周后致分娩期，又称为妊娠中晚期。此期药物致畸的敏感性降低；对尚未分化完全的器官，如生殖系统、牙、神经系统，仍有可能受损，此时期用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊做出选择。如：抗甲状腺药，四环素，氨基糖苷类，吲哚美辛等。有些致畸或副作用是迟发的，出生后若干年才显示出来。如：乙烯雌酚,分娩期 哌替啶是分娩常用镇痛药，于胎儿娩出前14h用药为宜。麻醉时，应采用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉 引产或促分娩，宜用较温和的宫缩素静滴，不宜用子宫收 缩作用太强的麦角制剂。治疗早产，可采用硫酸镁，此外预防和控制子痫发作硫酸 镁 是首选药，应用注意：注射途径给药，定期检查腱反 射、呼吸频率，备好葡萄糖酸钙解毒剂。分娩期对新生儿有明显影响的药物 新生儿受由胎盘进入 体内的药物作用要比胎儿受到的作用大得多，更容易引起 药物蓄积性中毒，妊娠末期孕妇用药时应考虑此特点。,3.妊娠期常用药物 抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药（目前只用Ins）止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药 胎儿的药物治疗,抗感染药物,抗生素 抗真菌药 抗寄生虫病药 抗病毒药,抗生素,许多抗生素属于B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。,链霉素D、卡那霉素D和庆大霉素C对听神经有损害;氯霉素D可导致“灰婴综合征”；四环素D可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；磺胺类药物致核黄疸C/D。上述这些药物妊娠期不宜应用。,以下抗生素须引起足够重视,应用克霉唑B、制霉菌素B未见对胎儿有影响。灰黄霉素D 可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。,抗真菌药,抗寄生虫病药,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑B/C有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不 用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁D致畸作用较肯定应禁用；氯喹C的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利 大于弊。,抗病毒药?,强心和抗心律失常药,大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅 速经胎盘进入胎儿体内，治疗量尚未见有对胎儿不 良影响的报道。近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁,利多卡因 等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效,抗高血压药,受体阻断药，如普萘洛尔迄今无致畸的报道；1受体阻断药，如哌唑嗪等，不宜选用；中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用；钙离子拮抗剂及血管舒张剂属C类药物；含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如卡托普利等，应不 用。不含巯基的新型血管紧张素转换酶抑制药如螺普利 既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时 孕期可慎用。利尿降压药如氯噻嗪，氢氯噻嗪等均列为D类；适量应用硫酸镁可治疗妊高症并有预防子痫发作作用。,抗惊厥药,常用的水合氯醛，未发现不良反应；应用硫酸镁防治子痫抽搐；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，但有争议，使用时要权衡利弊决定。,平喘药,氨茶碱，临床常用，但应注意剂量不易过大 用药时间不宜过长，属C类药；近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。当急性发作哮喘时，可皮下注射Adr(C)，但 要及时停药，不可长期应用。,止吐药,早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗,偶而短期应用 危害不大，但需选择用药。D类药禁用，C类药 应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。,肾上腺皮质激素,泼尼松、泼尼松龙B类；地塞米松为C类。,性激素类,天然孕激素保胎 应用剂量不宜大，时间不宜长。,肾上腺皮质激素（地塞米松）促进胎儿肺分泌 表面活性物质，促进胎儿肺成熟，预防早产儿 呼吸窘迫综合征和透明膜病；从妊娠第10周开始给予孕妇地塞米松口服抑制 胎儿的肾上腺皮质增生，预防先天性肾上腺皮 质增生的女婴外阴男性化；静脉给予孕妇维生素B12 5mg/d，可治疗甲基丙 二酸血症，减少畸形发生率。,胎儿的药物治疗,thanks,谢谢！,
