左卡尼汀在肿瘤科的应用课件.ppt
美国NIH（国家健康协会）将疲劳综合征的治疗作为肿瘤患者医疗工作的首要任务（Patrick DL,et al.,J Natl Cancer Inst2003）癌症的疲劳综合征通常比普通的疲劳更为严重：往往伴有抑郁的加重、体能降低、休息或睡眠无法缓解（Ahlberg K et al.,Lancet 2003）2005年荟萃分析，疲劳综合症在肿瘤患者中发病率居60%以上（Morrow GR,et al.Cancer Invest 2005）,疲劳综合症,癌症本身肿瘤的治疗贫血辅助药物营养不良/恶液质/厌食其他原因,疲劳综合症的诱因,生长因子类兴奋药物抗抑郁药糖皮质激素类代谢治疗,肿瘤疲劳综合症的常规治疗,Mantovani G,Macci A,Madeddu C,Gramignano G,Serpe R,Massa E,Dess M,Tanca FM,Sanna E,Deiana L,Panzone F,Contu P,Floris C.：Nutrition.2008 Apr;24(4):305-13.Epub 2008 Feb 11,目的：考察肿瘤相关厌食综合症与氧化应激的优化治疗方法，预设结局包括净体重的增加、静息耗能（REE）的降低、体能的总体改善、白细胞介素-6与TNF-的降低、MFSI-SF评分疲劳症状的改善,肿瘤厌食症的治疗 III期临床研究,研究方法所有患者均接受多酚类与抗氧化剂-硫辛酸、羧甲半胱氨酸、Vta、Vtc、Vte等基础治疗，并分为五组：1）醋酸甲地孕酮；2）含廿碳五烯酸的营养支持3）左卡尼汀4）沙利度胺（反应停）5）综合组（1+2+3+4）,研究结果,1）2）3）4）5）净体重增加+-+0+静息耗能降低 0-0+体能改善 0 0+0+IL-6、TNF-0 0+MFSI-SF评分+-+,疲劳综合症与左卡尼汀,1)卡铂类抗肿瘤药物导致患者尿液中左卡尼汀排泄量增加（Mancinelli et al.Cancer Cham other Pharmacol 2007;60:19-26）2)蒽环类抗肿瘤药物导致患者血浆内左卡尼汀水平降低（-33%），并与疲劳程度呈正相关（De Greve J et al.Journal of Clinical Orcology 2005;165-182）,左卡尼汀的生理作用,1.运载长链脂肪酸进入线粒体参与氧化2.清除细胞内的酰基，解除堆积的长链酰基对细胞的毒性；3.调节线粒体内酰基辅酶A和辅酶A的平衡；4.稳定细胞膜、保护内皮功能,清除有毒代谢物,Acyl-CoA表面活性细胞毒性,1.Biochem.J.(1988)255,153-1592.Gregersen,N.(1981)Biochem.Med.25,20-273.Stumpf,D.A.,McAfee,J.,Parks,J.K.&Eguren,L.(1980)Pediatr.Res.14,1127-11314.Roe,C.R.,Millington,D.S.,Maltby,D.A.,Bohan,T.P.&Hoppel,C.L.(1984)J.Clin.Invest.74,2290-2295,可益能有效减缓化疗引起的疲劳,FACT-F分数用来评价疲劳，分数越低，疲劳水平越高。给药1、2、3周后，平均FACT-F值与基础值相比，P0.001。F Graziano，R Bisonni，V Catalano，et al。Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients。British Journal of Cancer，2002，86：1854-1857,左卡尼汀能够去除氧自由基，临床表现为降低炎症，保护神经组织、心肌细胞及抗细胞凋亡等作用,1）左卡尼汀清除自由基与神经保护作用Possible mechanism for the neuroprotective effects of L-carnitine on methamphetamine-evoked neurotoxicity.Ann N Y Acad Sci.2003 May;993:197-207安非他明、甲基苯丙胺刺激自由基升高和线粒体功能障碍引发兴奋性中毒，左卡尼汀清除药物的代谢中间体（如3-硝基丙酸）和能量代谢障碍产生的有毒代谢物，对神经功能起到保护作用。2）降低心肌再灌注损伤（Packer et al.,1991）；缓解阿霉素（Kawasaki et al.,1996）、多柔比星（Luo et al.,1999）脂质过氧化反应-MDA升高而产生的心肌毒性,近年来，临床前研究显示左卡尼汀对放疗引起的细胞毒性有治疗作用：,3)缓解放射治疗引起的脑损伤与视网膜损伤Sezen O,Vitamin E and L-carnitine,separately or in combination,in the prevention of radiation-induced brain and retinal damages,Neurosurg Rev.2008 Apr;31(2):205-134）调节放射治疗引起的氧化应激与细胞毒性Dokmeci 20065)缓解射线引起的曲细精管损伤（Topcu tarladacalisir 2008）6)提高SOD酶活性、清除射线与电离放射激活的自由基（Kocer 2007）7)降低放射性口炎的严重性、缓解血小板与白细胞的减少（Ucuncu 2006）,可益能减低阿霉素等抗癌药物诱发的急慢性心肌病的发生，减少抗癌药物对心脏的毒性 A:L-carnitine+化疗 p0.05 B:化疗，P0.01,Gianfranco Peluso,Raffaella Nicolai,Emilia Reda,et al.Cancer and Anticancer Therapy-Induced Modifications on Metabolism Mediated by Carnitine System.Jonrnal of Cellular Physiology 2000；182（4）：339-350.,A:L-carnitine+化疗 p0.05 B:化疗，P0.01,Gianfranco Peluso,Raffaella Nicolai,Emilia Reda,et al.Cancer and Anticancer Therapy-Induced Modifications on Metabolism Mediated by Carnitine System.Jonrnal of Cellular Physiology 2000；182（4）：339-350.,L-肉碱和D-肉碱对阿霉素心脏毒性影响的体外研究,结果表明，L-肉碱能修复阿霉素造成的心脏损伤，而D-肉碱则表现出拮抗L-肉碱的作用，甚至不能部分地恢复心脏功能。,总结,肿瘤患者出现疲劳、心肌损伤的机制与代谢障碍相关静脉注射左卡尼汀对改善心肌、骨骼肌的作用机制与清除代谢障碍产物相关；对神经细胞损伤的修复应当有改善作用，值得进一步研究验证静脉注射左卡尼汀血浆停留时间短（血浆半衰期1小时），主要分布于心肌、骨骼肌，不影响抗肿瘤药物疗效。,药代动力学,治疗建议,肿瘤患者化疗期间出现严重的疲劳综合症（如厌食、睡眠障碍），或心肌损伤（如肌钙蛋白、MB、CK-MB升高）、或心力衰竭（收缩压下降或左室功能下降），考虑心肌、神经组织有严重代谢障碍（如氧化应激）。化疗期间静脉注射左卡尼汀3g Qd每日用药时间应早于化疗药物左卡尼汀使用疗程应以症状减轻为依据,合成方法、药理研究、临床应用专利超过700项90%以上的左卡尼汀临床研究申办者临床文献逾20,000篇同类中唯一经FDA、EU认可保质期长达4年,
