消化性溃疡出血治疗之PPI篇课件.ppt
,中医学院附属第一医院 王敏,消 化 性 溃 疡 出 血 治 疗 之 PPI篇,消化道出血的高发病率和高死亡率 治疗不容忽视 年发病率为50-150/10万年病死率为610而且发生再出血的死亡率仍在升高,成为了消耗医疗保健资源的沉重负担。,溃疡性出血是消化道出血的常见病因,西方国家，溃疡性出血占消化道出血的3550国内的溃疡性出血也占消化道出血的3061,消化性溃疡,急性上消化道出血的原因,GUT，2002；51(suppl IV):iv1 iv6,Palmar KR.Guideline Gut 2002,消化性溃疡(PU)是一项重要医学课题,1Lau JY,et al.Gastroenterology 2008;134(4 Suppl 1):A32;2Bini EJ 92:61420,消化性溃疡,复发率,成本,在欧洲每 100,000 人中每年有19.479.0 例患者1,30天内平均死亡率为8.7%1,每年为美国医疗系统带来 约57 亿美元的成本,达31%190%的再次出血发生在7天内2,3,消化性溃疡的发生率呈下降趋势,在每1万名住院病人中的人口组成,El serag,Gut 1998;43:327-333,消化性溃疡出血(PUB)的发生率无显著变化,每10万人中按年龄调整后的发生率,ns,not significant,Van Leerdam ME,et al.Am J Gastroenterol 2003;98:14949,再出血风险是PUB死亡率的关键因素之一,以Forrest分级判断内镜下或临床再出血的患者(%),Laine L 331:71727,*未接受内镜治疗的患者,抑酸治疗消化道出血的理论基础胃pH对凝血机制的影响,理论基础：止血过程为高度pH敏感,pH,胃蛋白酶原活性降低,胃蛋白酶活性降低,抑制纤维蛋白血栓溶解,止血,血小板聚集率增加,1，使胃蛋白酶失活2，增强血小板聚集功能,使凝血反应得以进行，稳定已形成的血栓,pH与胃蛋白酶活性,pH 1-4之间 有两个最适pH，可溶解纤维蛋白血栓 pH=4时 活性明显降低 pH6时 活性完全丧失,0,20,40,60,80,100,胃蛋白酶最大活性%,1,2,3,4,胃液 pH,pH越高，血小板凝聚能力越强,李兆申.重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治.中华内科杂志.2005；44（1）：34Green FW,Kaplan MM,Curtis LE,et al.Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation.Gastroenterology.1978;74(1):38-43,胃内pH对止血过程的影响,止血过程为高度pH敏感性反应 酸性环境不利止血pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下 止血反应异常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长4倍以上 pH 5.4 以下 血小板不能聚集及发生凝血pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解,420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果,住院患者静脉抑酸用药的最常见原因,Abraham E.Crit Care Med 2002;30 Suppl:S349350.,PPI的问世是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展是里程碑,酸相关性疾病治疗的进化,George Sachs.European Journal of Gastroenterology&Hepatology 2001,Vol.13(suppl.1),对制酸剂的要求,推荐应用PPI，而H2RA不能可靠和恒定升高pH6.0多项多中心研究证实：静脉注射或口服剂大量PPI可收到较好的临床效果降低再出血率降低输血量降低住院天数降低死亡率,Palmar KR.Guideline Gut 2002,对止血的要求：抑酸快速、持久、高效,常用的PPI,奥美拉唑（Omeprazole）口服和针剂兰索拉唑（Lansoprazole）口服潘托拉唑（Pantoprazole）口服和针剂雷贝拉唑（Rabeprazole）口服埃索美拉唑（Esomeprazole）口服和针剂,(新一代)PPIs 如埃索美拉唑的特点：1，起效更快，药效更强，抑酸效果更好，能24 小时持续抑酸，这和化学结构改变有关，如埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的S-异构体，把药效差的L-异构体剔除后，其抑酸作用大大增强,埃索美拉唑人体内的代谢途径,bel et al Drug Metab Dispos.2000,28:966-972.,埃索美拉唑代谢和生物利用度与奥美拉唑不同，抑酸效果更出色,Lind T,Rydberg L,Kylebck A,et al.Aliment Pharmacol Ther.2000;14:861-867.,2，与其他药物相互作用少，个体差异少。新一代 PPIs 较少依赖肝P450 酶系列中的CYP2C19 酶代谢，从而提高了药效，减少个体药效差异，减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用,生物利用度和转运到壁细胞的能力，与同等剂量奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏细胞色素酶系统代谢后所保留的有效成分更多，因此到达壁细胞的有效成分也更多,与奥美拉唑相比，埃索美拉唑经肝脏代谢后可有更多的有效成分进入壁细胞,3，埃索美拉唑具有更高的生物利用度,埃索美拉唑针剂药时曲线下面积(AUC)显著大于奥美拉唑针剂，抑酸更出色,AstraZeneca data on file.,4，药代动力学方面更具优势解离常数（pKa）值较高，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用单次静脉途径给予埃索美拉唑40 mg，最高血药浓度（Cmax）随静脉滴注速度加快而升高。但是无论滴注速度快慢，血药浓度时间曲线下面积（AUC）总是相对恒定的（7.07 7.38 mol/L），提示其生物利用度是一致的。,埃索美拉唑针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂,Gillian M.Keating and David P.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.,用药后第1天，埃索美拉唑针剂快速起效，1小时即能达到胃内pH4,Wilder-Smith C et al.,AM J Gastroenterol.2003;98 Suppl 1:S24-5Wilder-Smith C,Rhss.K,Bondarov P,et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20(10),10991104.,用药后第5天，埃索美拉唑针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值,Wilder-Smith C et al.,AM J Gastroenterol.2003;98 Suppl 1:S24-5Wilder-Smith C,Rhss.K,Bondarov P,et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20(10),10991104.,用药后第5天，埃索美拉唑针剂仍较泮托拉唑针剂更快速、有效提高胃内pH值,Gillian M.Keating and David P.Figgitt.Drugs.2004;64(8):875-882.,用药后第1天，埃索美拉唑针剂胃内pH 4的时间较泮托拉唑显著延长3小时,泮托拉唑 iv 40 mg静脉滴注 qd,埃索美拉唑iv 40 mg静脉滴注 qd,n=25,胃内pH4的时间（h）,8.3H,5.3H,第1天，24小时P0.001,Wilder-Smith C,Rhss.K,Bondarov P,et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20(10),10991104.,用药后第5天，埃索美拉唑针剂胃内pH 4的时间较泮托拉唑显著延长5小时,Wilder-Smith C,Rhss.K,Bondarov P,et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20(10),10991104.,长期PPI治疗的安全性,副反应与H2RAs相似超过11年的全球使用经验全球79个国家超过10亿人次使用PPI的经验无临床证据显示长期PPI治疗会引起:胃肿瘤萎缩性胃炎肠化生胃腺癌脂肪和矿物质的吸收未受影响常规无须监控维生素 B12 水平,1data supplied by IMS,1998,2Walan et al,Gastroenterology 1999Freston et al,Drug Safety 1999;20:195;Laine et al,APT 2000;14:651Howden,J Clin Gastroenterol 2000;30:29,埃索美拉唑针剂的不良反应发生率与口服制剂相似，安全性良好,Gillian M.et al.,Drugs.2004:64(8):875-882,PPI需要共同面对的不足之处抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（Nocturnal acid break-through，NAB）现象，NAB 指应在PPIs 标准剂量，每日2 次情况下夜间胃内pH 值小于4 的时间超过60 min。NAB 影响PPIs对胃食管反流性疾病（GERD）、消化性溃疡出血、根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效。,NAB 的发生机制复杂：1，PPIs 只抑制激活的质子泵，夜间质子泵处于更新阶段，激活的数量减少，故PPIs 作用弱；2，夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增加；,Thanks,
