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南方医科大学药理学精品课程资料第一章 绪论 一教材精要 药物是指可改变或查明机体生理功能及病理状态，用以预防、诊断、治疗疾病的化学物质。药物与毒物并无严格的界线。 药理学是研究药物与机体相互作用及其作用规律的科学。包括药物对机体作用及其作用机制，即药物效应动力学，又称药效学，也研究药物在机体影响下所发生的变化及其规律，即药物代谢动力学，又称药动学。 药理学以生理学、生物化学、病理学为基础，为防治疾病、合理用药提供基本理论、基本知识和科学思维方法，是基础医学与临床医学以及医学与药学的桥梁。药理学的科学任务是：阐明药物作用及作用机制，为临床用药提供理论依据；研究开发新药，发现药物的新用途；为生命科学的研究提供重要的科学依据和研究方法。药理学又是实践科学，药理学的实验方法包括：实验药理学方法；实验治疗学方法和临床药理学方法。 药物与药理学发展历史，中国的本草是世界上最早的药物学，其中著名的有神农本草经、新修本草和本草纲目。近代药理学随着新药的发展而建立，现已有许多新的药理学分支。 新药开发与研究，新药指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。新药的研究包括临床前研究、临床研究和上市后药物检测。 溶液的pH值而定，这是影响药物跨膜被动转运进而影响药物吸收分布排泄的一个可变因素 简单扩散的通透量与膜两侧药物浓度差、通透面积、药物分子通透系数成正比，与膜厚度成反比。 (二) 药物的体内过程 吸收是指药物自用药部位转运进人血液循环的过程，多数药物通过被动转运吸收，少数药物经主动转运吸收。 1口服给药：是最常用的给药途径。有些药物首次通过肝脏，若肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量较大，从而减少进人体循环的药量，称为首关消除。舌下及直肠给药不经过肝门静脉，避免首关消除，吸收也较迅速。 2舌下给药：可避免口服后被肝脏迅速代谢。 3注射给药：静脉注射和静脉滴注可使药物迅速而准确地进人体循环，没有吸收过程。肌内注射以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层；或以滤过方式进入血上皮细胞间隙，故吸收快，皮下注射药物吸收较慢，有刺激性的药物可引起疼痛。 4呼吸道吸人给药：由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。 吸收的药物通过循环迅速向全身组织器官转运的第二章 药物代谢动力学 过程称为分布。影响分布的因素：血浆蛋白结合率、组织亲和力、体液pH值和药物解离度、器官血流量以及特殊的屏障作用 药物与血浆蛋白结合及其意义(略)， 结合型药物的特点：暂时失去药理活性；结合型药物为大分子化合物，不易透过血管壁、血脑屏障及肾小球，因而影响被动转运。但不影响主动转运：结合是可逆性的；结合具有饱和性和竞争性 血脑屏障是脑组织内的特殊结构形成的血浆与脑一教材要点 药物分子的跨膜转运 药物分子的跨膜转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，多数药物经被动转运跨过细胞膜，其特点是药物依赖膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，该转运方式不需要载体，不额外消耗能量，无饱和性，各药物之间无竞争性抑制现象分子量小、脂溶性大、极性小的药物较易通过药物的离子化程度因其pKa值及所在 1 脊液间的屏障，能阻碍许多大分子、水溶性及解离药物通过的屏障胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，几乎所有的药物均可通过此屏障进入胚胎循环。 代谢又称为生物转化，代谢是药物在体内消除的重要途径。代谢分两相进行，?相反应通过引人或脱去功能基因(-OH， -NH2，-SH)使原形药物生成极性较高的代谢产物。氧化、还原、水解均为I相反应，相反应为结合。 若I相反应产物具有足够的极性，则易被肾脏排泄。经相反应所生成的结合物为极性分子，易经肾脏排出，且多无活性。但相结合反应的产物不都是无活性的。肝脏是最主要的药物代谢器官。肝微粒体细胞色素P450酶系统是代谢的主要酶系统，其特性是易受药物的诱导和抑制。肝药酶诱导剂可使P450酶系统活性增加，如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、奥美拉唑等；肝药酶抑制剂可使P450酶系统活性降低，如氯霉素、红霉素、奎尼丁、异烟肼、西咪替丁等。 (三) 药物的时量关系或时效关系 药物代谢动力学基本参数：峰值浓度(Cmax)、达峰时间(Tpeak)、曲线下面积(AUC)、表观分布容积(Vd)、消除半衰期(t1/2)、血浆清除率(CL)。 一级消除动力学、零级消除动力学的基本概念及特点(略)。 生物利用度是指经肝脏首关消除过程后能被吸收进人体循环的药物相对量和速度。掌握绝对生物利用度、相对生物利用度的定义和意义 生物等效性是指对于含同一有效成分，且剂型、剂量和给药途径相同的两种不同的药品，它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别 了解连续恒速给药时的血浆药物稳态浓度(Css)及多次给药的特点和房室模型的意义。 一. 教材精要 掌握：药物作用与选择性，治疗作用与不良反应，量效关系，构效关系，药物作用机制，受体概念与特性，受体类型，受体调节，激动剂与拮抗剂。 熟悉：受体占领学说，跨膜信息传递。 了解：受体其他学说，受体药物反应动力学。 药物作用(action)：药物与机体组织间的原发作用，构成了药物作用机制的主要方面。 药物效应(effect)：药物作用所引起的机体原有功能的改变。 药物作用的基本表现：药物引起机体器官原有功能水平的改变，如兴奋、亢进、抑制、麻痹、衰竭等。药物的局部作用与全身作用。药物作用特异性与药理效应选择性之间的关系。药物作用的两重性：治疗作用和不良反应。药物的对因治疗、对症治疗及补充治疗。 药物的不良反应(untoward effects)：包括副反应、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应、致畸作用等。 量效关系(dose-effect relationship)：在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药效的强弱有关，这种剂量与效应的关系称为量效关系。 量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示，这种反应类型为量反应。 质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型为质反应。 半数有效量(ED50)：指使一群动物中半数动物产生效果的药物剂量。 半数致死量(LD50)：指使一群动物中半数动物死亡的药物剂量。 药物的安全评价指标：治疗指数及安全界限。 治疗指数(TI)；半数致死量(LD50)伴数有效量第三章 药物代谢动力学 2 (ED50)，数值越大越好。 安全界限：(LD1)/ED99 构效关系：特异性药物的化学结构与药理作用有密切的关系。 药物作用机制：通过药物的理化性质改变细胞周围的理化条件而产生药理效应发挥非特异性作用；作用于酶和受体如对受体的激动和拮抗；影响递质的释放和激素的分泌；影响自身活性物质；影响酶活性；影响离子通道等发挥特异性作用。 药物作用和信号转导 1配体跨膜调节基因表达：脂溶性大的配体透过细胞膜，扩散到胞质或胞核内，作用于相应的受体，调节基因转录等。如肾上腺皮质激素。 2配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶：胰岛素受体等本身具有某种酶活性，与配体结合后，胞质内的部分出现酪氨酸蛋白激酶活化，引起继发变化，调节细胞功能。 3配体门控离子通道：受体本身由识别部位与离子通道或其一部分构成。 4膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶 (1)激活腺苷酸环化酶； (2)抑制腺苷酸环化酶； (3)调节离子通道； (4)激活钙和肌醇磷脂代谢； (5)激活鸟苷酸环化酶。 受体概念及受体的特性：受体是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，且首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后继的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合的物质称为配体，也称第一信使。 受体的特性有：饱和性、特异性、可逆性、高亲和力、结构专一性、立体选择性、区域分布性、亚细胞或分子特征、配体结合试验资料与药理活性相关性、生物体存在内源性配体。 受体类型：按受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置等特点分为：含离子通道型的受体、G白偶联受体、具有酪氨酸激酶活性的受体、调节基因表达的受体等。按受体存在标准分：细胞膜受体、胞浆受体、胞核受体。 受体的调节：向下调节和向上调节、同种调节和异种调节。 细胞信使：胞内信息的转导有C-蛋白、cAMP、肌醇磷脂、钙离子等。 激动剂与拮抗剂 激动剂：有很大的亲和力和内在活性，与受体结合产生最大效应。 部分激动剂：具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只产生较弱的效应。 拮抗剂：与受体结合后非但不产生生物效应，却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。 拮抗参数(pA2)：是指使激动药剂量加倍而效应维持不变所需的竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数。 竞争性拮抗剂：与激动剂相互竞争相同的受体的拮抗剂(其拮抗作用是可逆的)。 非竞争性拮抗剂：与激动剂不争夺相同的受体，但与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，即使不断提高激动剂浓度也不能达到单独使用激动剂时的最大效应。 第四章 影响药效的因素 一教材精要 掌握：个体差异，遗传药理学，时间药理学，药物剂型，给药方式，协同作用，相加作用，拮抗作用，耐受性，依赖性，撤药症状。 熟悉：影响药物作用的生理因素、精神因素、病理因素。 了解：药物治疗原则。 3 (一) 药物因素 1药物剂量和剂型及给药途径 由于剂型不同，给药途径亦不同。不同给药途径的药物吸收速度不同，一般规律是静脉注射>(快于)吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>直肠>贴皮。 2联合用药及药物相互作用 临床常联合应用两种或两种以上药物，主要是利用药物间的协同作用以增加疗效或利用拮抗作用以减少不良反应。 (1)药动学方面的作用机制：妨碍药物吸收(胃肠道pH改变、形成络合物、影响胃排空和肠蠕动)；竞争与血浆蛋白结合；影响药物代谢(加速药物代谢、减慢药物代谢)；影响药物排泄。 (2)药效学方面的作用机制：协同作用(相加作用、增强作用、增敏作用)；拮抗作用(药理性拮抗、生理性拮抗、生化性拮抗、化学性拮抗)。 协同作用：合并用药作用增加。 拮抗作用：合并用药作用减弱。 相加作用：两药合用的效应是两药分别作用的代数和。 3反复用药 耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，需加大剂量才能显效，称为耐受性。抗药性：在化学治疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低称为抗药性或耐药性 (resistance)。 药物依赖性：指某些麻醉药品或精神药品，直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性。分为躯体依赖性和精神依赖性。 (二) 机体因素 1年龄和性别 小儿及老人用药的注意事项。 对已知有致畸作用的药物，在妊娠第一期即胎儿器官发育期内应严格禁用。 2功能和病理状态 病人的功能状态可影响药物的作用。 肝肾功能损害时分别影响在肝转化及自肾排泄药物的清除率，可以适当延长给药间隔及(或)减少剂量加以解决。 3个体差异和遗传因素 个体差异：在基本条件相同的情况下，少数病人对药物的反应不同，称个体差异。分为：量的差别和质的差异。 遗传因素主要表现在对药物体内转化的异常，分为快代谢型和慢代谢型。它主要影响药物血浆浓度及效应强弱久暂。 4种属差异 动物种属差异和人种、民族差异。 5机体对药物反应的变化 机体对药物反应的变化包括以下四种： (1)致敏反应。 (2)快速耐受性：药物在短时间内反复应用数次后药效递减直至消失。 (3)耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减。 (4)耐药性：病原体及肿瘤细胞等化学治疗药物敏感性降低。药物的剂型、联合用药及药 物互相作用等。 (5)药物依赖性：某些麻醉药品或精神药品，直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制， 连续使用能产生依赖性。分为躯体依赖性和精神依赖性。 合理用药原则 合理用药原则包括：明确诊断；根据药理学特点选药；了解并掌握各种影响药效的因素；对因对症治疗并重；对病人始终负责。 第六章 传出神经系统药理学概论 4 一、递质： 递质的定义：细胞间传递信息的物质。传出神经系统的主要递质有乙酰胆碱和去甲肾上腺素。 二、传出神经按递质分类： 1. 胆碱能神经：神经末梢释放的递质是Ach。胆碱能神经包括：运动神经；副交感神经的节前和节后纤维；交感神经的节前纤维；少数交感神经的节后纤维。 2. 肾上腺素能神经：神经末梢释放的递质是NA，包括绝大多数交感神经的节后纤维。 三、传出神经系统递质合成与消除 1. 乙酰胆碱 (Ach)： 合成： 乙酰辅酶A+胆碱 Ach 消除： Ach 乙酸+胆碱 2. 去甲肾上腺素 (NA)： 合成： 酪氨酸 多巴 多巴胺 NA 心肌 心肌 心脏功能抑制 虹膜环状肌收缩 缩瞳 睫状肌收缩 近视 M受体 平滑肌 支气管收缩 呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 蠕动 胆碱能 膀胱平滑肌收缩 排尿 受体 血管平滑肌 舒张 腺体 分泌 交感神经节 N1受体 副交感神经节 N受体 肾上腺髓质 分泌肾上腺素 N2受体 骨骼肌收缩 皮肤、黏膜、内脏血管收缩，血压升高 1受体 虹膜辐射肌收缩，扩瞳 受体 胃肠和膀胱括约肌收缩 腺体分泌，使手脚心汗腺、唾液腺分泌增加 2受体：突触前膜，起负反馈作用。 肾上腺素 受体 1受体：心肌，心脏兴奋 支气管平滑肌舒张 -R 胃肠、膀胱平滑肌舒张 2受体 骨骼肌、冠状动脉血管舒张 突触前膜，起正反馈作用。 五、传出神经系统药物的作用方式 1. 直接作用于受体 消除：80%被神经末梢再摄取，一部分进入囊泡储存，部分被线粒体单胺氧化酶破坏；其余被非神经组织摄取，再被MAO、COMT破坏。 四、传出神经系统受体类型、分布与兴奋效应 传出神经系统受体包括胆碱能受体：M和N和肾上腺素能受体 和。 2. 影响递质包括递质的合成、转化、贮存和释放 六、传出神经系统药物的作用方式与分类 1. 拟似药拟胆碱药和拟肾上腺素药 2. 拮抗药抗胆碱药和抗肾上腺素药 第七章 胆碱受体激动药 毛果芸香碱 1. 作用机制：直接激动M受体 2. 药理作用：对眼睛和腺体作用最明显。 5 眼睛：缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 腺体：分泌增加 3. 临床应用： 青光眼和虹膜炎 强，作用持续时间也较长，可口服给药。 七、加兰他敏，用于重症肌无力，但疗效较差。 第八章 抗胆碱酯酶药 八、有机磷酸酯类 1. 作用机制：与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，产生一系列M样和N样症状。 2. 中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和黏膜。 3. 中毒症状：M样症状、N样症状、CNS症状。 九、胆碱酯酶复活药的作用 1. 磷酰化ChE游离，恢复活性。 2. 与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制ChE。 一、抗胆碱酯酶药的基本作用 抗胆碱酯酶药 抑制胆碱酯酶 突触间隙Ach蓄积 表现M及N样作用。 二、抗胆碱酯酶药的分类 1. 易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等； 2. 难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。 三、新斯的明 特点：不易透过BBB，无中枢作用，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强。 1. 作用机制：可逆性抑制胆碱酯酶，使Ach大量堆积。 2. 药理作用： 产生M样和N样作用 对骨骼肌兴奋作用最强 四、毒扁豆碱又名依色林，主要局部用于治疗青光眼。因易透过BBB，增加脑内Ach，用于治疗老年性痴呆。 五、吡啶斯的明，作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力，因肌力改善作用维持较久，故适于晚上用药。 六、安贝氯铵：抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明第九章 胆碱受体阻断药 附：有机磷酸酯类中毒及解救 一、M受体阻断药 阿托品 1. 作用机制：竞争性拮抗Ach对M受体的激动作用，大剂量也可阻断N1受体。 2. 药理作用： 抑制腺体分泌； 对眼睛的作用散瞳；眼内压升高；调节麻痹； 松弛平滑肌； 心血管系统 加快心率； 改善传导； 扩张血管； 兴奋中枢：焦虑不安、多言、谵安、常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥。 3. 临床应用 解除平滑肌痉挛；麻醉前给药；眼科；缓慢型心律失常；休克；有机磷酸酯类中毒。 4. 不良反应：口干、便秘、乏汗、视力模糊、心悸、皮肤潮红，呼吸加快加深，出现谵安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，可由中枢兴奋转入抑制，产生昏 6 迷和呼吸麻痹等。 山莨菪碱和托吡卡胺：扩瞳作用与调节麻痹短暂，适用于一般眼科检查，特别是对于儿童；托吡卡胺的特点是起效快而持续时间最短。 三、合成解痉药 丙胺太林 口服给药吸收较差，不易透过血脑屏障，很少发生中枢作用；对胃肠道平滑肌M胆碱受体作用较强，并能不同程度地减少胃液分泌。胃十二指肠溃疡、胃肠痉挛和妊娠呕吐等。 胃复康 口服较易吸收，解痉作用较明显，也有抑制胃液分泌作用。此外尚有安定作用。适用于兼有焦虑症的溃疡病、胃酸过多、肠蠕动亢进或膀胱刺激症状的患者。 四、N2胆碱受体阻断药 1. 除极化型肌松药 作用机制：与N2受体结合，使骨骼肌持续去极化而松弛。 特点：先有短暂的肌震颤；易产生快速耐受性；抗ChE药不能对抗此类药的肌松作用，反能加强；无神经节阻断作用；肌松作用有2个时相。如琥珀胆碱。 2. 非除极化型肌松药 作用机制：与N2受体结合，竞争性阻断Ach对N2受体的激动，使骨骼肌松弛。 特点：同类药物之间有相加作用；氨基甙类抗生能加强肌松作用；过量可用新斯的明抢救；有神经节阻断作用；如筒箭毒碱。 第十章 肾上腺素受体激动药 一、作用于受体的拟肾上腺素药 1和2受体激动药去甲肾上腺素 作用机制：激动受体为主，对1受体也有较弱的激动作用。 药理作用：收缩血管；兴奋心脏，作用较弱；升高血压。 二、作用于和受体的拟肾上腺素药 1. 肾上腺素： 作用机制：激动和受体，敏感性>。 药理作用：兴奋受体，皮肤粘膜内脏血管收缩，血压升高；兴奋1受体，使心率、心力、心输出量增加；兴奋2受体，骨骼肌血管和冠脉舒张，使血压下降，总的效应是血压先升后降，称“肾上腺素的后扩张”。用于心脏骤停；过敏性休克；支气管哮喘；与局麻药配伍和局部止血。 2. 麻黄碱 作用机制除直接激动和受体外，还能促进NA能神经末稍释放递质。药理作用与肾上腺素相似，但较弱，持久，中枢兴奋作用明显，易产生快速耐受性，临床用于低血压状态、哮喘预防和轻症治疗、鼻塞等。 3. 多巴胺 7 激动、和多巴胺受体，敏感性：多巴胺受体>>；兴奋心脏，作用较弱；肾和肠系膜血管舒张；皮肤粘膜血管收缩；舒张肾血管，排钠利尿；临床用于抗休克、急性肾功能衰竭。 三、作用于受体的拟肾上腺素药 1和2受体激动剂异丙肾上腺素 作用机制：激动受体. 药理作用：兴奋心脏；舒张血管，血压下降；舒张支气管；增强代谢；临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、心脏骤停。 的痛觉及运动功能等暂时消失的药物称为局部麻醉药(局麻药)。 药物分类 常用药物可分为以下两类。 1酯类，如普鲁卡因和丁卡因。 2酰胺类，如利多卡因和布比卡因。 作用机制 当局麻药进入神经细胞后在膜内侧与钠通道上的特异位点合，阻断电压门控性钠通道，钠离子内流被阻断，使传导阻滞产生局麻作用。 第十一章 肾上腺素受体阻断药 局麻方法 临床常用的局部麻醉方法有表面麻醉、浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔及硬脊膜外麻醉。局麻药以非解寓型进入神经细胞内，经转变成带阳离子的解离型才能发挥作用。其解离速率、解离常数(pKa)及体液pH与局麻药作用密切相关。 常用局麻药 普鲁卡因：脂溶性较低，穿透力弱，毒性较小，可产生过敏反应。用于除表面麻醉以外的各种麻醉方法。能对抗磺胺药的作用。 利多卡因：穿透力强，作用及毒性均强于普鲁卡因。可用于各种局麻方法。有抗心律失常作用。 丁卡因：穿透力强，作用及毒性均强于普鲁卡因。用于除浸润麻醉以外的各种局部麻醉方法。 布比卡因：麻醉作用强于利多卡因，持续时间长，用于除表面麻醉以外的各种麻醉方法。 一、受体阻断药 酚妥拉明 作用机制：阻断1和2受体 药理作用：阻断受体和直接对血管的作用使血管舒张，用于外周血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤的诊断和治疗、休克、心肌梗塞和心衰、静滴NA外漏。 二、受体阻断药 普萘洛尔 (propranolol) 作用机制：阻断受体。 药理作用：受体阻断作用，抑制心脏功能；反射性收缩血管；收缩支气管；抑制脂肪分解；抑制肾素释放；内在拟交感活性；膜稳定作用；抑制血小板聚集；减少房水形成。临床用于心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进、青光眼。 第十二章 局部麻醉药 第十三章 中枢神经系统药理学概论 一. 学习要点 以适当浓度的药物，局部作用于神经末梢或神经千周围时能暂时、完全和可逆地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下，使神经所支配区域 8 学习要点 中枢神经系统(CNS)的主要作用是维持内环境的稳定并对外环境变化做出即时反应。作用于CNS的药物主要通过影响中枢突触传递的不同环节(如递质、受体、受体后的信号转导等)，从而改变人体的生理功能。 中枢神经递质主要包括以下几种。 1乙酰胆碱：中枢乙酰胆碱主要参与觉醒、学习、记忆、运动的调节。 2r-氨基丁酸：是脑内最重要的抑制性神经递质。 3兴奋性氨基酸：谷氨酸是CNS内主要的兴奋性递质。 4去甲肾上腺素：抑制NE、5-HT等的再摄取是抗抑郁药的主要作用机制。 5多巴胺：中枢存在4条多巴胺通路。黑质-纹状体通路，减弱该通路的DA功能可导致帕金森病：中脑-边缘通路，主要调控情绪反应；中脑-皮层通路，主要参与认知、思想、感觉等过程的调控；结节-漏斗通路，主要调控垂体激素的分泌。 65-羟色胺：参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情绪和神经内分泌活动的调节。 7组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌调节。 8神经肽：在突触传递过程中起神经调质的作用。 吸人性麻醉药溶于神经细胞膜脂质层，使脂质分子排列紊乱，膜蛋白质(受体)及Na、K离子通道发生结构和功能改变，抑制神经细胞膜的除极化，从而阻断神经冲动传递；进入细胞内可与胞内类脂质结合，干扰细胞功能，引起全身麻醉。新的研究认为，该类药物作用与干扰递质门控的抑制性氨基酸受体一离子通道复合物功能有关，其中与GABAA受体和甘氨酸受体离子通道复合物的作用有关。氧化亚氮作用机制与抑制中枢NMDA受体有关。药物脂溶性越高，麻醉作用越强。 2药动学 (1) 吸收 经肺泡膜扩散而吸收入血。吸收速度受肺通气量、吸入气中药物浓度和血/气分布系数等的影响。最小肺泡浓度(MAC)越低，药物的麻醉作用越强。血/气分布系数大的药物在血中溶解度大，血中药物分压升高较慢，诱导期长。提高吸入气中药物浓度可缩短诱导期。肺通气量和肺血流量与药物吸收速率呈正相关。 (2)分布 吸人性麻醉药脂溶性较高，易通过血脑屏障进入脑组织发挥作用。其速度与脑血分布系数成正比，该系数大的药物易进入脑组织，使麻醉作第十四章 全身麻醉药 用增强，诱导期缩短。 (3)消除 吸人性麻醉药主要经肺泡以原形排泄，肺通气量大、脑血和血/气分布系 数较低的药物较易排出，恢复期短，苏醒快。 3常用药物 (1)恩氟烷(安氟醚)及异氟烷：诱导期短，苏醒也快，肌肉松弛良好，反复使用无明显副作用，是目前临床上较为常用的全麻药。 (2)地氟烷：结构类似异氟烷，诱导期短，易苏醒，麻醉作用为异氟烷的15。用于成年人全麻的诱导和维持，也可用于儿童的麻醉维持。可有呼吸道刺激。 (3)七氟烷：麻醉诱导期短，深度易于控制，对心脏功能影响小，不刺激呼吸道。能增强和延长非去极教学大纲要求 1. 熟悉吸人性麻醉药的药动学和药理作用特点。 2熟悉静脉麻醉剂氯胺酮的特点。 3. 熟悉复合麻醉几种类型的概念及意义。 教材内容精要 全身麻醉药是一类能抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛。主要用于外科手术前麻醉。全身麻醉药分为吸人性麻醉药和静脉麻醉药。 (一)吸入性全麻药 吸人性麻醉药是一类挥发性液体或气体，吸收后发生由浅入深的麻醉。 1作用机制 9 化肌肉松弛药的作用。用于儿童及成人诱导麻醉和维持麻醉。 (4)氧化亚氮：诱导期短，镇痛作用强，停药后苏醒也快，对肝、肾和呼吸功能无不良影响。主要缺点是麻醉效能很低，需与其他麻醉药配伍使用。 (二)静脉麻醉药 静脉麻醉药用于麻醉，方法简便易行，麻醉速度快，药物经静脉注射后到达脑内即产生麻醉，诱导期不明显。因麻醉较浅，主要用于诱导麻醉。若单独应用只适用于小手术及某些外科处理。 1. 硫喷妥钠(thiopentaI sodium) 脂溶性高，麻醉作用很快，但作用维持时间短暂，加之镇痛效果差，肌肉松弛不完全，临床上主要用于诱导麻醉，基础麻醉和短时小手术的麻醉。 2. 氯胺酮 NMDA受体阻断剂，可阻断痛觉传导，同时又兴奋脑干及边缘系统。引起痛觉消失而仍有部分意识存在，称为分离麻醉。对心血管具有明显兴奋作用。临床主要用于体表小手术。 3. 依托咪酯 生效快，持续时间短，强度约为硫喷妥钠的12倍。对心血管影响小，可用于诱导麻醉。大剂量快速静脉注射本品可有呼吸抑制。应用本品后可出现阵挛性肌收缩，恢复期出现恶心、呕吐症状。 4丙泊酚 起效快，作用时间短，苏醒迅速，对呼吸道无刺激，可降低脑代谢率和颅内压。用于全麻诱导、维持麻醉及镇静催眠辅助用药。主要不良反应为对心血管和呼吸系统有抑制作用，注射过快可出现呼吸和/或心跳暂停，血压下降等。 5。羟丁酸钠 对心血管影响小，适用于老人、儿童及神经外科手术、外伤、烧伤患者的麻醉。肌肉松弛不好，常需与肌松药、地西泮合用。另外还用于诱导麻醉。严重高血压、心脏房室传导阻滞及癫痫患者禁用。 (三)复合麻醉 复合麻醉是指同时或先后应用两种以上的麻醉药物或其他辅助药物，减轻病人的紧张情绪及克服全麻药的诱导期长和骨骼肌松弛不完全等缺点。 (1)麻醉前给药指病人进入手术室前应用药物。 (2)基础麻醉对于过度紧张或不合作者(如小儿)进人手术室前先用大剂量催眠药，使进入深睡或浅麻醉状态。进手术室后再用吸人性麻醉药。 (3)诱导麻醉用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮，使迅速进入外科麻醉期，后改用其他药物维持麻醉。 (4)低温麻醉在物理降温的基础上配合应用氯丙嚓，使体温下降到28-30，降低心脏等生命器官的耗氧量，以利于进行心脏直视手术。 (5)控制性降压加用短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗剂使血压适度下降，并抬高手术部位，以减少出血。常用于颅脑手术。 (6)神经安定镇痛术常用氟哌利多及芬太尼按50：1制成的合剂作静脉注射，使患者达到意识模糊朦胧，痛觉消失，称为神经安定镇痛术。适用于外科小手术。如同时加用氧化亚氮及肌松药可达到满意的外科麻醉，称为神经安定麻醉。 第十五章 镇静催眠药 一. 学习要点 镇静催眠药因所用剂量不同而出现不同的药理作用，小剂量时引起安静和嗜睡状态，表现为镇静作用，随着剂量加大，依次出现催眠、抗惊厥和麻醉作用。其中苯二氮革类药物具有明显的抗焦虑和抗抑郁作用。 常用的镇静催眠药有3类。 1苯二氮类，如地西泮、氟西泮、氯氮革。 2巴比妥类，如苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥。 3其他，如水合氯醛、甲丙氨酯。 10 (一) 苯二氮卓类 苯二氮卓类目前应用最广。 药理作用 1抗焦虑作用：小剂量对人有良好的抗焦虑作用。 2镇静催眠作用。 3抗惊厥、抗癫痫作用：以地西泮和三唑仑的作用尤为明显。 4中枢性肌肉松弛作用：对去大脑僵直有明显肌松作用。 作用机制 与大脑皮质、边缘系统的高亲和力结合位点(即苯二氮卓类受体)结合后，可产生如下效应。 1，增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应。 2增强GABA与GABAA受体结合。 3激活GABAA受体，使Cl-通道开放频率增加，增加C1-内流，使神经细胞产生超极化，加强GABA的抑制效应。 临床应用 地西泮临床主要应用于抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫及肌肉僵直。 不良反应 大剂量引起共济失调，静脉注射对心脏有抑制作用，过量急性中毒导致昏迷、呼吸抑制，长期应用可产生依赖性和成瘾。 巴比妥类 巴比妥类可增强GABA介导的Cl-内流，延长Cl-通道开放时间，而增加Cl-内流，引起超极化。 随剂量增加可呈现镇静、催眠、抗惊厥及麻醉作用。 苯巴比妥、戊巴比妥用于控制惊厥，苯巴比妥可控制癫痫持续状态，硫喷妥钠用做短时静脉麻醉。 11 其他 水合氯醛及甲丙氨酯(眠尔通)等药物的镇静催眠作用与用途。 附：主要兴奋延髓呼吸 中枢的药物 一. 学习要点 主要兴奋延髓呼吸中枢的药物：尼可刹米、二甲弗林、山梗菜碱、贝美格等。 (一)尼可刹米 尼可刹米可直接兴奋延脑呼吸中枢，亦可通过刺激颈动脉体及主动脉体化学感受器，提高呼吸中枢对C02的敏感性而间接兴奋呼吸中枢。尼可刹米可用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。 (二)山梗菜碱 山梗菜碱通过刺激颈动脉体及主动脉体化学感受器反射性兴奋呼吸中枢，用于新生儿窒息及小儿呼吸抑制。 第十六章 抗癫痫药和抗惊厥药 一. 学习要点 癫痫是大脑局部神经元突发性异常高频放电并向周围脑组织扩散引起的反复发作的慢性脑疾患。 作用机制 抗癫痫药主要抑制病灶神经元过度放电或遏制异常放电向周围正常组织的扩散，从而抑制癫痫发作。其作用机制多与增强脑内GABA介导的抑制作用或干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道有关。 药物分类 癫痫根据临床症状可分为全身性发作及局限性发作两种临床类型。根据抗癫痫药对不同类型癫痫的作用不同，可分为抗局限性发作药和抗全身性发作药两种。 (一)抗局限性发作药 1抗单纯性局限性发作药，苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平。 2抗复合性局限性发作药，丙戊酸钠、扑米酮、拉英酸钠。 (二)抗全身性发作药 1抗失神性发作(小发作药)，乙琥胺、氯硝西泮和丙戊酸钠。 2抗肌阵挛性发作药，首选糖皮质激素、氯硝西泮和丙戊酸钠。 3抗强直-阵挛性发作药，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酸钠。 4抗癫痫持续状态药，地西泮、苯巴比妥钠、苯妥英钠、劳拉西泮。 苯妥英钠是癫痫大发作和局限性发作的首选药，除此之外还治疗三叉神经痛、舌咽神经痛及抗心律失常等。长期应用苯妥英钠有胃肠道反应、齿龈增生，外周神经炎、精神异常、巨幼细胞贫血、皮疹、粒细胞缺乏及致畸等不良反应。 卡马西平、乙琥胺、地西泮分别是中枢性疼痛综合征、癫痫小发作及癫痫持续状态的首选药。 硫酸镁的作用机制：可能由于Mg2+与Ca2+的化学性质相似，可以特异性地竞争Ca2+受体，拮抗Ca2+的作用，从而干扰ACh释放，导致骨骼肌松弛。静脉给药产生抗惊厥作用，降低血压。中毒时可用钙制剂解救。口服给药有利胆、导泻的作用。 第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 左旋多巴(L-DOPA)是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，主要在纹状体突触前由多巴胺能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足而发挥治疗作用。治疗各类型PD病人，不论年龄和性别差异和病程长短均适用。卡比多巴又称-甲基多巴肼，卡比多巴与L-DOPA合用时能抑制外周AADC。抑制L-DOPA在外周的脱羧，使进人中枢神经系统的L-DOPA增加，使用量减少，而明显减少副作用。 司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭及培高利特的作用特点及不良反应(略)：抗胆碱药苯海索、丙环定的作用及应用(略)。 (二)治疗阿尔茨海默病药 阿尔茨海默病(老年痴呆，AD)是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等的一般智力的丧失。 药物治疗以改善临床症状为主，可分为以下几类。 1. 胆碱酯酶抑制药 代表药物为他克林、多奈哌齐等。 他克林为可逆性胆碱酯酶抑制药，通过抑制胆碱酯酶而增加乙酰胆碱的含量，还可通过下列机制发挥作用。促进乙酰胆碱的释放；增加大脑皮层和海马的N型受体密度；加强神经肌肉传递：抑制K+诱发的天门冬氨酸、谷氨酸和GABA的释放，一. 学习要点 中枢神经系统退行性疾病是指中枢神经组织慢性退行性变性所产生的疾病，包括帕金森病(震颤麻痹)、阿尔茨海默病等。 (一) 抗帕金森病药 帕金森病(震颤麻痹，PD)是锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。抗帕金森病药可分为拟多巴胺类药和胆碱受体阻断药两类。前者有左旋多巴和卡比多巴、司来吉兰、金刚烷胺、溴隐亭及培高利特等，后者有苯海索和苯扎托品等。 12 拮抗NMDA和谷氨酸的神经元毒性：抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄取，促进释放；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低。 2. 受体激动药 代表药物为占诺美林等。 第十八章 抗精神失常药 一. 学习要点 抗精神失常药物根据其作用和临床应用分为抗精神病药、抗躁狂症药、抗抑郁症药和抗焦虑症药。 (一) 抗精神病药 抗精神病药可分为以下4类。 1吩噻嗪类，如氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、硫利达嗪。 2硫杂蒽类，如泰尔登、氟哌噻吨。 3丁酰苯类，如氟哌啶醇、氟哌利多。 4其他，如五氟利多、舒必利、氯氮平、利培酮。 氯丙嗪 药理作用及作用机制 1中枢神经系统： 抗精神病作用，通过阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质多巴胺通路的D2受体而产生疗效，但由于对阻断黑质-纹状体通路的D2受体的亲和力强，长期用药锥体外系反应发生率高； 镇吐作用，小剂量阻断延髓第四脑室底部催吐化学感受区的D2受体，大剂量直接抑制呕吐中枢； 对体温的调节影响，对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用。 2植物神经系统：具有明显阻断受体的作用，可翻转肾上腺素的升压效应；有弱的阻断M胆碱受体的作用。 3内分泌系统：阻断结节-漏斗通路的D2受体，影响下丘脑某些激素的分泌。 临床应用 主要用于治疗精神分裂症，神经官能症、呕吐和顽固性呃逆、低温麻醉与人工冬眠等。不良反应 一般不良反应有镇静、M胆碱受体及受体阻断症状，长期大剂量应用可致锥体外系症状。一次服用超大剂量(12g)后，可发生急性中毒。 氯氮平 药理作用及作用机制 氯氮平屑于苯二氮卓类，为新型抗精神病药。其抗精神病的作用主要为阻断5-HT2A和D2受体，协调5-HT与DA系统的相互作用和平衡，被称为5-HT-DA受体阻断药。该药作用较强，对其他药无效的病例往往有效。氯氮平有明显的镇静催眠作用，几乎无锥体外系反应。目前将其作为治疗精神分裂症的首选药。 (二) 抗抑郁症药 三环类丙咪嗪的抗抑郁作用可能与其抑制脑内DA及5-HT的再摄取，使突触间隙NA浓度增高有关。 不良反应有对心血管系统的影响及M