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内科学整理血液及造血系统疾病血液及造血系统疾病 贫血 贫血的定义：贫血是机体红细胞总量减少，不能对组织器官充分供氧的一种病理状态。是指外周血单位体积血液中的血红蛋白量、红细胞计数及血细胞比容低于可比人群正常值的下限 国内诊断贫血的标准一般定为： 血红蛋白Hb 红细胞RBC 血细胞比容Hct 男 <120g/L <4.5×1012/L <0.42 女 <110g/L <4.0×1012/L <0.37 按贫血的程度将贫血分为轻度，中度，重度和极重度 细胞计量学分类：利用红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白含量和红细胞平均血红蛋白浓度进行分类 类型 举例 大细胞性贫血 营养性巨幼红细胞性贫血、骨髓异常增生综合征、肝疾病 正常细胞性贫血 再障、急性失血、溶贫、骨髓病性贫血 单纯小细胞性贫血 缺铁、地中海贫血、铁粒幼细胞贫血 小细胞低色素性贫血 慢性病贫血(部分) 缺铁性贫血IDA 因体内铁储备耗竭，血红蛋白合成减少引起的贫血称为缺铁性贫血。育龄和妊娠妇女发病率最高。 3+2+2+3+铁的吸收：Fe(肠腔)Fe(肠细胞)Fe(出细胞)Fe(血浆)+运铁蛋白3+2+3+Fe(幼红细胞)Fe(血红素)/Fe(铁蛋白) 铁的分布：血红蛋白、肌红蛋白、储存铁、过氧化物酶、过氧化氢酶、细胞色素氧化酶、运铁蛋白 临表：一般表现：皮肤粘膜苍白、乏力心悸头晕耳鸣眼花，体能等 皮肤粘膜及其附属器：指甲变薄脆，呈扁平甲、反甲或匙状甲，舌炎等 各系统表现：心悸气短；食欲腹泻便秘胃炎等；异食癖为特殊表现 实验室检查： 血象：小细胞低色素性，红细胞大小不一，细胞中心淡染区扩大；白细胞正常；网织红细胞正常或略á 骨髓象：红系造血轻中度活跃，以中晚幼红细胞增生为主。幼红细胞体积小、外形不规则。成熟红细胞同外周血。细胞内外铁 生化检查：血清铁、总铁结合力、运铁蛋白饱和度、红细胞游离原卟啉、FEP/Hb比例 诊断：病史体检实验室检查；应进一步查找病因 ·铁耗减期：血清铁水平正常，血清铁蛋白â，骨髓铁储备â ·隐性缺铁期：铁储备耗竭，运铁蛋白饱和度â，RBC游离原卟啉á，Hb正常 ·IDA期：Hb低于正常 鉴别诊断： 珠蛋白异常所致贫血：遗传病，脾大，血片见靶形红细胞，血红蛋白电泳出现异常血红蛋白带，血清铁、铁蛋白、运铁蛋白饱和度不降低 慢性病性贫血：正常细胞正常色素性贫血；血清铁â但总铁结合力不增加；血清铁蛋白和运铁蛋白受体á；骨髓铁粒幼细胞â 铁粒幼细胞贫血：骨髓中铁粒幼细胞á，出现特征性环形铁粒幼细胞，。血清铁和铁蛋白á 治疗： 0原则：根除病因，补足储铁 病因治疗：铁摄入不足、需求增加、丢失过多 铁剂治疗：首选口服铁剂，维生素C配伍 口服铁剂有效的表现先是外周网织红细胞á，2周后Hb浓度á，2个月恢复正常 注射铁剂副作用较多 再生障碍性贫血AA 是一种获得性骨髓衰竭综合征，以全血细胞减少及其所致的贫血、感染和出血为特征 临表：贫血：进行性加重 感染：发热，细菌感染常见 出血倾向：常见皮肤黏膜出血。口、鼻、尿、月经血。重者颅内出血 实验室检查： 血象：全血、正细胞正色素性贫血。网织红细胞 骨髓象：骨髓脂肪变脂肪滴骨髓颗粒、非造血细胞。非重型仍可残存造血增生灶。金标准：巨核细胞一定减少 发病机制检查：CD4/CD8，Th1/Th2，血清IFN-、TNF，骨髓细胞染色体正常，骨髓铁染色贮铁增高 诊断&分型： 1.诊断： 全血细胞减少，网RBC<1，淋巴细胞。 一般无肝脾肿大。 骨髓检查显示至少一部分增生减低或重度减 低。 除外引起全血细胞减少的其他疾病。 一般抗贫血药物治疗无效。 2.分型： 特征 非重型再障 重型再障 极重型再障 临床症状 较轻 重 重 血象 网织红细胞 15 15 15 中性粒细胞 0.5 0.5 0.2 血小板 20 20 20 骨髓象 增生低下 重度低下 重度低下 预后 较好 不良 不良 *重型再障分2型：急性发病者为SAA型，由非重型发展成重症者为SAA型 鉴别诊断： 阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)：可与再障互相转变。血红蛋白尿(酱油色尿)发作，酸溶血实验阳性。 骨髓增生异常综合征(MDS)：造血干细胞克隆性疾病。骨髓增生活跃，病态造血。 Fanconi贫血：又称先天性再障，为遗传性。多伴先天性畸形。 急性造血功能停滞：病因为感染、药物。多见于慢性溶贫患者。出现特征性的巨大原始红细胞。自限性，1个月好转。 非白血性白血病：骨髓中可见大量原始细胞 自身抗体介导的全血细胞减少：外周血网织红细胞或中性粒细胞比例往往偏高。易见“红系造血岛”。可测到自身抗体。 治疗： 1.支持治疗 1)保护措施：防感染、SAA保护性隔离 2)对症治疗：纠正贫血、控制出血、控制感染、护肝治疗 2.针对发病机制治疗 1)免疫抑制治疗：抗淋巴/胸腺细胞球蛋白、环孢素 2)促造血治疗：雄激素、造血生长因子 3)造血干细胞移植 溶血性贫血HA 溶血性贫血是由于红细胞破坏速率增加，超过骨髓造血的代偿能力而发生的贫血。骨髓有68倍的红系造血代偿潜力。如红细胞破坏速率在骨髓的代偿范围内，则虽有溶血，但不出现贫血，称为溶血状态。 发病机制： 内在缺陷：红细胞膜缺陷、酶缺陷、珠蛋白异常 外在异常：免疫性、物理化学生物创伤性等 临表：与溶血过程持续时间和溶血严重程度有关 慢性溶血：血管外溶血，三大特征：贫血、黄疸、脾大。骨髓腔扩大，骨皮质变薄、骨骼变形。 急性溶血：血管内溶血à严重腰背及四肢酸痛伴寒战、高热、头痛、呕吐，继之出现血红蛋白尿、黄疸，甚至周围循环衰竭、急性肾衰竭 实验室检查： 红细胞破坏：UCB、尿胆原、血清结合珠蛋白、红细胞寿命等 红细胞生成代偿性：网织红细胞、外周血有核红细胞、红系造血增生 诊断： 1. 病史+临表+实验室检查是否贫血，是否是溶血性贫血 2. 抗人球蛋白试验：阳性者考虑温抗体型自身免疫性溶血性贫血，阴性者考虑以下几点： Coombs试验阴性的温抗体型自身免疫性溶血性贫血 非自身免疫性的其它溶血性贫血 治疗： 去除病因 成分输血：去白细胞成分输血，洗涤红细胞 糖皮质激素、免疫抑制剂：用于免疫介导的溶贫。 脾切除术：适用于红细胞破坏主要发生在脾脏的溶贫 其他：如补充叶酸、铁剂，纠正肾衰、休克 分类： 1.遗传性球形细胞增多症(HS)：膜异常，遗传性。需脾切除 2.镰状细胞贫血：遗传性珠蛋白结构异常，多数无症状 3.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)：温抗体、冷抗体，抗人球蛋白试验(Coombs试验) 4.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)：骨髓衰竭、血栓形成、血红蛋白尿三联征 淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 临床表现 全身症状：发热、盗汗、消瘦，淋巴结肿大为首发表现，多累瘙痒(首发表现) 及结外器官 淋巴结肿大：表浅 发展规律 临近淋巴结扩散 血源性扩散 病变范围 局部淋巴结病变常见 局部淋巴结病变少见 侵犯部位 脾、纵隔 骨髓、肝、肠系膜 病理 R-S细胞，核“镜影”状，形态淋巴结外观鱼肉状。侵袭性，不规则，胞浆嗜双色性 发展迅速 分型 结节性淋巴细胞为主型/经典型 B细胞型/T细胞型 治疗 联合化疗为主的综合治疗 化疗、CD20单抗(美罗华)、干扰素、造血干细胞移植 预后 可治愈 预后较差，看是否高危 白血病 白血病是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤，它不是生长在局部的赘生物，而是全身播散，可能侵犯各系统、器官和组织的恶性血液病 急性白血病 分型：AL分为急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病 FAB分型： AML：M0：骨髓原始细胞30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，髓过氧化物酶及苏丹黑B阳性细胞3%；电镜下MPO阳性；CD33 or CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原常为阴性，血小板抗原阴性 M1：原粒细胞占骨髓非红系有核细胞的90%以上，其中至少3%以上的细胞为MPO阳性 M2：原粒细胞占骨髓NEC的3089%，其他粒细胞10%，单核细胞20% M3：骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中30%。有Auer小体。 M4：骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占3080%，各阶段单核细胞20% M5：骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80%。原单核细胞80%为M5a，80%为M5b M6：骨髓中幼红细胞50%，NEC中原始细胞30% M7：骨髓中原始巨核细胞30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性 分型 别称 标准 M0 急髓未分化型 骨髓原始细胞30% M1 急粒未分化型 原粒细胞占骨髓非红系有核细胞的90%以上 M2 急粒部分分化型 原粒细胞占骨髓NEC的3089%，其他粒细胞10%，单核细胞20% M2b 异常中性粒细胞30% M3 急早幼粒 骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中30% M4 急粒-单核 骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占3080%，各阶段单核细胞20% M5 急单 骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞80%。原单核细胞80%为M5a，80%为M5b M6 红白血病 骨髓中幼红细胞50%，NEC中原始细胞30% M7 急巨核 骨髓中原始巨核细胞30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性 ALL：L1：原幼淋巴细胞以小细胞为主，胞浆少，核型规则，核仁小而不清楚 L2：原幼淋巴细胞以大细胞为主，胞浆较多，核型不规则，常见凹陷or折叠，核仁明显 L3：原幼淋巴细胞以大细胞为主，大小一致，胞浆多，内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深，核型规则，核仁清楚 MICM分型： M： Morphology形态学，即FAB分型 I： Immunology免疫学 C： Cytogenetics M： Molecular biology 临床表现： 1.正常骨髓造血功能受抑表现：白血病细胞大量增殖à抑制骨髓正常血细胞生成 发热 出血 贫血 2.白血病细胞增殖浸润表现： 淋巴结和肝脾肿大 骨骼和关节：胸骨下端的局部压痛。白血病细胞浸润至骨膜、骨和关节会造成骨骼和关节疼痛。骨髓坏死时可引起骨骼剧痛 粒细胞肉瘤：常累及骨膜，尤其是眼眶部，引起眼球突出、复视或失明 口腔和皮肤：牙龈增生、肿胀；蓝灰色斑丘疹、皮肤粒细胞肉瘤 中枢神经系统白血病：无症状或出现头痛、恶心、呕吐、颈项强直、抽搐及昏迷等 胸腺：前纵膈肿块，咳嗽、呼吸困难、发绀、颜面水肿、ICPá 睾丸：单侧，无痛性肿大 其他：胸膜、肺、心、消化道、泌尿系统均可受累，可无临床表现 实验室检查： 血象：大部分患者WBC、原始和幼稚细胞、正常细胞性贫血等 骨髓象：1)原始细胞骨髓有核细胞的30% 2)裂孔现象原始幼稚细胞较成熟阶段缺如及少量成熟粒细胞残留 3)急粒有Auer小体 细胞化学： 常见AL类型鉴别 急淋AL 急粒AL 急性单核细胞AL 过氧化物酶 分化差的原始细胞()() ()() 分化好的 ()() 糖原反应 成弥漫性淡红色()/() 弥漫性淡红色或细颗粒 块或颗粒状()/() 状 非特异性酯酶 NaF抑制不敏感()() 能被NaF抑制() 碱性磷酸酶增加 减少或() 正常或增加 (AKP/NAP) 其他：免疫学检查、染色体和基因改变检查、血液生化改变 诊断与鉴别诊断： 1.诊断：临表血象骨髓象。 尽可能完善初诊患者MICM检查，综合判断预后并制定相应治疗方案。 2.鉴别诊断： 类白血病反应：外周血WBCá，涂片见中、晚幼粒细胞；骨髓粒细胞左移。类白血病有原发病，血液学异常指标随原发病的好转而恢复；NAP活力显著增高；无Auer小体 MDS：外周血和骨髓中均可出现原始or幼稚细胞，常伴有病态造血，骨髓中原始细胞<20% 再生障碍性贫血&特发性血小板减少性紫癜：AL的临床浸润征象&骨髓检查 传染性单核细胞增多症：外周血出现大量异形淋巴细胞，形态不同于原始细胞；血清中嗜异性抗体效价逐步上升；可检测出EB病毒标志物；病程短，为自限性疾病。 治疗： 1.抗白血病治疗： 急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗： 1)诱导缓解治疗： 基本方案：VP方案 标准方案：DVLP方案 2)缓解后治疗： 首选异体造血干细胞移植(allo-HSCT) 维持方案：巯嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX) 3)中枢神经系统白血病(CNSL)防治：头颅放疗、鞘内注射MTX、高剂量全身化疗。后两种是预防措施 急性髓性白血病(AML)的治疗： 1)诱导缓解治疗： 非M3：DA(3+7)方案 M3(即APL)： 口服全反式维A酸(ATRA) 2)缓解后治疗： 高危组：allo-HSCT 低危组：HD Arac-C为主的联合化疗 中危组：以上两种均可。部分中低危组可auto-HSCT 2.一般治疗： 紧急处理高白细胞血症： 9循环血液中WBC200×10/L产生WBC淤滞症，100就应紧急使用血细胞分离机，清除过高的WBC，同时给以化疗药物和水化碱化处理，并预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症 防治感染 成分输血 维持营养 防治尿酸性肾病：鼓励患者多饮水，化疗同时给予别嘌醇以抑制尿酸合成 HSCT CR CNSL ATRA 造血干细胞移植 完全缓解 中枢神经系统白血病 全反式维A酸 allo-HSCT 异基因造血干细胞移植 DFS HD MTX 长期无病生存 高剂量 甲氨蝶呤 auto-HSCT 自体造血干细胞移植 MRD APL CTX 微小残留病 急性早幼粒细胞白血病 环磷酰胺 VCR 长春新碱 DNR 柔红霉素 慢性粒细胞性白血病CML Ara-C 阿糖胞苷 诊断： 根据外周血WBC持续á，脾肿大、典型的外周血象和骨髓象变化，中性粒细胞碱性磷酸酶â，Ph染色体和BCR/ABL融合基因阳性可诊断。确诊后进行临床分期： 分期 临床表现 慢性期 无明显症状 脾脏肿大为最显著体征 加速期 具有下列之一或以上者： 外周血WBC和骨髓中原始细胞占有核细胞10%19% 外周血嗜碱性粒细胞20% 与治疗无关的持续性PLT减少或治疗无效的持续性PLT增高 治疗无效的进行性WBC数增加和脾大 细胞遗传学示有克隆性演变 急变期 具有下列之一或以上者： 外周血WBC或骨髓中原始细胞占有核细胞20% 有髓外浸润 骨髓活检示原始细胞大量聚集或成簇 治疗： 一般治疗：巨脾可行局部放射治疗 甲磺酸伊马替尼(IM) 化学治疗：羟基脲(HU)、白消安、砷剂 干扰素 allo-HSCT 出血性疾病 凝血机制 血管因素： 1. 增强血管收缩：释放内皮素(ET) 2. 导致血小板粘附聚集：释放血管性血友病因子(vWF) 3. 启动外源性凝血途径：释放组织因子(TF，F3)，激活F7 4. 启动内源性凝血途径：暴露带负电荷的基底胶原，激活F12 5. 启动抗凝系统：启动蛋白C系统 血小板因素： 1. 机械性修复血管：受体血小板膜糖蛋白b(GPb)接收血管性血友病因子(vWF)，使血小板粘附于内皮下胶原，形成血小板血栓 2. 通过纤维蛋白原聚集：受体血小板膜糖蛋白b、a(GPb、a) 3. 已活化的血小板释放一系列活性物质：血栓烷A2(TXA2)、血小板第3因子(PF3) 凝血因素： 1. 凝血活酶生成 外源性途径：内皮释放的组织因子激活F7，并与之形成“TF/F7a”复合物钙 “TF/F7a”复合物可激活F10和F9 内源性途径：内皮负电荷胶原暴露，激活F12 F12a激活F11 F11a激活F9钙 F9a、F8a、PF3形成复合物钙 该复合物可激活F10 共同途径： F10a、F5a、PF3形成复合物钙，此复合物即是“凝血活酶” 2. 凝血酶(F2a)生成 凝血活酶激活凝血酶原(F2) F2a有如下作用： 激活纤维蛋白原(F1)钙 正反馈激活F2 诱导血小板的不可逆性聚集 激活F12，加速内源性途径 激活F13(纤维蛋白稳定因子)，加速稳定性纤维蛋白的形成 激活纤溶酶原，启动纤溶系统 3. 纤维蛋白(F1a)生成 凝血酶(F2a)激活纤维蛋白原(F1) 纤维蛋白原裂解为肽A、肽B单体 单体自动聚合形成纤维蛋白(F1a)，此时不稳定 F13a使不稳定性纤维蛋白形成稳定性交联纤维蛋白 抗凝机制： 1. 抗凝血酶(AT)：最重要的抗凝物质。灭活F10a、F2a 2. 蛋白C系统：包括蛋白质C(PC)、蛋白质S(PS)、凝血酶调节蛋白(TM)。PC、PS为维生素K依赖性因子 TM为内皮细胞表面受体，与凝血酶结合，使PC激活为APC APC+PS灭活F5a、F8a 3. 组织因子途径抑制物(TFPI)：灭活F10a 灭活“TF/F7a”复合物 4. 肝素、低分子量肝素：激活抗凝血酶，间接灭活F10a、F2a 纤溶机制： 1. 内源性途径：F12a激肽释放酶(K)激活纤溶酶原(PLG)为纤溶酶(PL) 2. 外源性途径：内皮释放组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA，即尿激酶)，激活纤溶酶原(PLG)为纤溶酶(PL) 3. 共同途径： 纤溶酶使纤维蛋白原降解，降解物有抗凝作用，包括X、Y、D、E、B等 纤溶酶使纤维蛋白降解，降解物包括X、Y、D、E、D-二聚体等 纤溶酶可使F2a、F5a、F8a、F12a灭活 4. 抑制途径： 纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)：抑制t-PA、u-PA 2抗纤溶酶(2-AP)：抑制纤溶酶 补体C1抑制物：抑制激肽释放酶(K)和F12a对纤溶酶原的激活 血栓与止血检测 PLT BT BT正常 BT延长 PLT正常 血管性紫癜 血小板无力症等 PLT减少 PLT增多 血小板减少性紫癜 血小板增多症 * APTT PT PT正常 PT延长 FDP DD DD FDP 纤溶活性正常 FDP 原发纤溶 APTT正常 FX缺乏 外凝途径缺陷 APTT延长 内凝途径缺陷 共同途径缺陷 DD 类别 名称 英文 继发纤溶 继发纤溶 测定方法 含义 出血性疾病 血管壁检测 出血时间 BT 活化的部分凝血活酶时间 凝血因子凝血时间 检测 APTT CT 血浆凝血酶原时间 PT 抗凝凝血酶时系统间 检测 TT 优球蛋白ELT 溶解时间 纤溶活性测定 D-二聚体定性 FDP定性 血小板减少性紫癜、血管壁的通血小板无力症、巨血小板综合征 血液自然流出到透性、脆性，自然停止的时间 血小板的数血管性血友病、DIC 量、功能 遗传性出血性毛细血管扩张症 各种内源性途径及共加入F12激活剂、内源性凝血同途径的凝血因子缺钙离子，观察血系统最常用乏或它们的抗凝物质浆凝固时间 的筛选试验 增多 各种内源性途径及共试管中的血液内源性凝血乏或它们的抗凝物质自采血开始到凝系统 增多 各种外源性途径及共加入组织因子、外源性凝血同途径的凝血因子缺钙离子，观察血系统最常用乏或它们的抗凝物质浆凝固时间 的筛选试验 增多 病理性抗凝加入标准化凝血低纤维蛋白原血症、物质检测，纤酶溶液，观察开血中纤维蛋白(原)降维蛋白原的始出现纤维蛋白解产物(FDO)增高、肝水平和功能丝的时间 素增多 活性 血浆优球蛋白含纤维蛋白原、纤溶酶原、t-PA，不含纤溶系统抑原发或继发制物，再加入钙性纤溶 离子或凝血酶后观察凝块完全溶解所需时间 抗D-二聚体抗体阴性可排除深静脉血与血浆中的D-二继发性纤溶 栓、肺栓塞 聚体聚集 抗FDP抗体与血原发或继发浆中的FDP聚集 性纤溶 出血性疾病总述 血管异常： 过敏性紫癜 单纯性紫癜 机械性紫癜 遗传性出血性毛细血管扩张症 血小板异常： 范科尼贫血 特发性血小板减少性紫癜 血栓性血小板减少性紫癜 凝血因子异常： 血友病A 血友病B 血友病C 血管性血友病 维生素K缺乏症 肝病、肾病综合征、DIC 凝血因子缺乏 深部血肿、关节血肿、常见阳性家族史 血管/血小板疾病 表浅瘀斑、瘀点 特发性血小板减少性紫癜 ITP 发病机制： 1. 血小板特异性自体抗体 2. 血小板生存期缩短 临床表现： 1. 起病突然，发病前有感染病史 2. 紫癜性，表现为皮肤黏膜瘀点、瘀斑。压之不退色 3. 一般无贫血、无脾大 实验室检查： 1. 血象：血小板数明显减少 2. BT延长，束臂试验阳性。凝血及纤溶检查正常。 3. 骨髓象：骨髓巨核细胞数量增多 4. 抗血小板抗体：阳性，20%典型病例无法检出 诊断： 1. 血小板数量减少 2. 脾不增大 3. 骨髓巨核细胞数增多 4. 排除其它疾病 鉴别诊断： 1. 血小板生成减少： 巨幼细胞贫血：血象出现大椭圆红细胞，骨髓象各系髓细胞均巨幼变，红系最明显 骨髓增生异常综合征(MDS)：造血干细胞克隆性疾病。骨髓增生活跃，病态造血。 再障：全血细胞减少，包括巨核细胞 2. 血小板破坏增加 SLE：全身表现 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)：典型五联征-血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、神经精神症状、肾损害、发热 3. 血小板分布异常 脾亢：脾肿大、血细胞减少、骨髓增生 治疗： 1. 糖皮质激素 2. 脾切除 3. 免疫抑制治疗：环磷酰胺 4. 静脉用免疫球蛋白 5. 美罗华