药物晶型研究报告分析课件.ppt

药物晶型研究报告,报告人：王亮,药品物质形式,临床药品：固体制剂约占药品总数的70%-80%；固体制剂：很多药物存在多晶型现象；多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药及中药中也存在晶型问题；物质成分：有机或无机成分均可形成多晶型物质；药品多晶型现象：可由一种或多种不同化学成分产生。,现代化学药物的发展历程,物质晶型,固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态物质。晶态物质：晶态物质（晶体）是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态与非晶态的过度状态。晶型药物：以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。药物多晶型：药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态,晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。注：如果自制的产品理化性质跟药典标准一致如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟药典晶型很可能一致。同一化合物可能因其制备工艺的差异（如结晶溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能会影响药物在体内的溶出、吸收和利用，进而一定程度上影响其疗效和安全性。,晶型物质的外观状态（晶习，晶癖）,晶型物质通常有块状，片状，柱状，针状，粉末状等不同外形。相同晶型的物质可以表现为相同或不同的固体物质形态，而不同晶型物质又可以表现为不同或相同的固体物质形态。所以仅仅用肉眼或显微镜观察固体物质的外形是无法判断晶型物质状态的，必须要借助现代分析仪器实现对晶型物质的种类识别与鉴定。,固体化学物质产生多晶型的参数,1.固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量）；2.固体物质的分子结构（构型，构象）；3.固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对称元素）；4.固体物质分子排列规律及周期性（全部有序，部分有序，全部无序状态）；5.固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐键及配位键）等。,药物晶型产生的内部因素,1.药物分子结构中含有长侧链：侧链扭曲构象不同而形成不同晶态物质。2.药物分子骨架中存在较大空隙：结晶溶剂或结晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共晶物质而形成不同晶型物质状态。3.药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取向的构象变化。4.药物分子结构中含有某些极性基团：如含有羟基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方式的晶型。,药物晶型产生的外部影响因素,1.物理因素：温度，湿度，压力，光照，结晶时间，搅拌，晶种等。2.化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。总之，多晶型现象的影响因素十分复杂，而且不可预测。,晶型物质的稳定性,同一种化学成分，如果含有不同晶型物质，可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为如下3种：稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转晶现象，可作为药用晶型。亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为较易发生转晶，也可作为药用晶型。不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而退出市场，造成巨大的经济损失）。,在药物开发过程中，一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。不过，对于某些难溶性药物，由于稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要，而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标晶型。,无定型药物的特点,1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后，经过崩解可使药物例子的分散程度更好，分散速度更快，有利于药物的吸收。2、高能状态：容易向低能态物质转化；3、低熔点：容易发生转晶。4、更好的溶解度；5、优势的生物吸收。,提高无定型药物的稳定性,1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型影响。总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临床疗效。,影响晶型药物活性的因素,溶解度差异：导致药物在生物体内相同或时间内吸收量不一样，从而造成药物的临床活性差异。溶解速率差异：导致药物在生物体北分布状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成药物的临床活性作用差异。生物利用度差异：不同晶型药物的生物活性差异，除了表现在药物的溶解性外，还表现在吸收速度与吸收程度上。,晶型药物的生物利用度,由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度。具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度等多种生理因素，如胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。,优势晶型药物,1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。,3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性产生。总之，优势晶型药物的筛选需要对药物晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。,药物晶型的检测方法,1.显微镜技术：包括光学显微镜和电子显微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识别达到晶型分析目的（很少用）2.X射线衍射技术：单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物的本质，给出定量参数结果。粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍射共同完成晶型的定量分析。,3.红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异，一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。4.热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶水。5.拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟目前最权威的定量方法：SXRD与PXRD联用。,药物晶型的常用制备方法,（一）溶剂结晶法：结晶溶剂的选择：（1）不能与结晶物质起化学反应。（2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质，而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶物质（3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非常小。（4）溶剂的沸点不宜过高或过低。,具体有：1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱和，晶核开始生长，经过晶体生长过程，最终获得较大的晶型物质。2、降温法：有机合成中常用的方法3、种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型,4、扩散法 蒸汽扩散法（较少用）适用于无法有效的使溶液达到一个稳定过饱和状态系统：将样品溶解在盛有A溶剂（溶解度大）的小容器中，将小容器放置在盛有B溶剂（溶解度小）的较大密闭容器中，这样两种溶液的蒸汽就会相互扩散，小容器中就变为A和B的混合溶剂，从而降低样品的溶解度，使样品结晶析出。,溶剂扩散法：适用于培养对环境较敏感的样品晶体（有机金属络合物）。选择两种互不相溶且比重有差异的溶剂，首先用A溶剂（比重较大）将样品溶解，置于样品管中，然后小心地滴加B溶剂，使其覆盖于A溶剂上，晶体就会在溶液界面附近产生。不足：适合微量样品晶体的生长，不适合大量晶体制备。,（二）熔融结晶法：将固体药物样品加热至熔点，待样品完全熔融成液体状态后使其冷却结晶。（三）压力转晶法：适用于对压力敏感的药物样品。,固体制剂发生转晶的主要影响因素,1、辅料种类选择不当：辅料吸潮造成固体制剂中的原料晶型转变，此外还应保证固体制剂中辅料与原料有较好的相容性，不会促使原料药发生转晶。2、固体制剂的制备中的溶媒选择不当：固体制剂中会引入有机溶剂或水等溶媒帮助完成固体制剂的制备，因此，应避免使用那些可以使药物晶型发生转变的溶媒。,专利策略,1、基本策略（1）通式化合物（2）更窄范围的，更加牢固定义的，更加有活性的化合物（3）具体的化合物（4）具体的化合物形式（5）化合物的制备方法（6）含有活性化合物的药物组合物（7）化合物的药物用途,2、后续专利策略要求相对较窄的权利要求的保护范围一个或多个对映体专利盐或溶剂化合物专利晶型专利前药专利方法专利制剂专利改进的剂型专利联合用药专利,仿制药在多晶型方面的考虑,原则概述 1、仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效。2、仿制药的活性成份应与原研药相同。3、如果生物等效性及稳定性得到充分的研究证实，主药的晶型也可以与原研药不同。,原料药晶型研究,一、新药 1、研究其是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶型的各种因素（如温度、重结晶溶剂及重结晶条件），并设计不同的重结晶方案，选择重结晶溶剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶剂、中等极性溶剂、非极性溶剂、单一溶剂系统、混合溶剂、低温(5)、常温(20)。2、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备目的晶型的制备工艺。,3、比较各晶型间的有关理化性质的差异（如熔点，溶解性，稳定性，红外，粉末衍射），确定目标晶型，规范制备工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件稳定。4、研究各晶型之间的相互转化条件。5、采用该化合物目标晶型进行后续的药理毒理及临床试验；如后期的药理毒理及临床试验结果显示所选晶型生物利用度不好，达不到有效治疗浓度，还需重新进行晶型研究。,二、仿制已经上市的药品,1、被仿制药为晶型选择性药物a.对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品，应确定与被仿制品种晶型的完全一致性 b.应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。c.晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X射线衍射图谱、有关物质检查等。,2、药物具有多晶型，且研究人员发现上市晶型以外的晶型具有生物疗效，则可以进行新药申报。,3、被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道，即上市晶型未确定：在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所提供样品的晶型的一致性，可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致。,4、无任何晶型报道和晶型选择性的药物：对于无任何晶型报道和晶型选择性的药物，一般不考虑晶型问题。但是应能证明并保证自制晶型的一致性。,制剂晶型研究,制剂加工过程中可能因制剂工艺及辅料而发生晶型改变的问题，如：粉碎过程：可使药物由晶型稳定型转变为非晶型，或使亚稳定型变为稳定型或非晶型，这主要是由于机械作用引起温度升高，使药物晶型发生了改变。制粒过程：水和含醇水溶液是最常用的粘合剂。用粘合剂进行制粒，常导致药物的晶型发生转变。干燥过程：多晶型药物在高温下也会发生晶型的转变。,目前对制剂工艺过程中晶型问题的研究较少，这是由于制剂中添加了大量的辅料，给识别药物中的原料药的晶型带来了一定的困难。,通常的解决方法是采用模拟制剂工艺过程，可以不加辅料或是按一定比例增加原料药的量，制成辅料一定量而原料药含量不同的药物制剂样品，再采用相应的方法对晶型进行研究。如果发现制剂过程中晶型发生了变化，应考虑采用其他适宜的方法制剂，避免在制剂过程中晶型发生变化而影响药物在体内的溶出和吸收。,总之，通过了解和分析各固体制剂加工过程中各种因素对多晶型药物的影响，对于存在多晶型且不同晶型药效差别较大的药物，首先在处方和工艺筛选过程中要研究各种因素对晶型可能的影响。考察工艺过程前后主药的晶型变化情况，选择与本品晶型适宜的工艺条件，制定相应的操作规范和检测手段。同时在稳定性研究中也应对晶型进行考察，对长期留样的样品进行前后对比试验，根据晶型的变化情况，确定药物合理的贮存条件及有效期。,个人感想,晶型研究已成为现在药物研究的热点，它已成为影响药物疗效的关键因素。鉴于我国制剂水平已渐渐跟国际接轨，然而因对药物晶型研究起步较晚，跟国外有一定的差距，国家药监局已经认识到药物晶型的重要性，必将对制药企业做出相应要求。在上海学习期间，我们接触到很多国内的大型制药企业已经开始自主筛选并研究国外已上市药物的晶型，并制成各种剂型，进而申请自己的晶型专利，接踵而至的是利润可观的国内市场。随着公司的日益发展，有必要开展晶型研究，为将来公司独立研发晶型药物原料药和制剂产品打下坚实基础。,Thanks for your attentions and have a good weekend,