单克隆抗体行业分析报告.doc

2013年单克隆抗体行业分析报告2013年10月目 录一、概况41、相关免疫学基础知识42、杂交瘤技术53、单抗人源化历程64、噬菌体展示技术全人单抗筛选的主流技术85、表达培养技术详解9二、技术为王：单克隆抗体技术面面观111、单克隆抗体的概念和特点112、单抗药物的原理及发展14（1）单抗药物的基础：杂交瘤技术14（2）单抗人源化历程143、单抗领域的关键技术16（1）抗体筛选：噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流16（2）表达培养技术：方法、规模、体系和表达量是四要素17（3）分离纯化技术174、单抗技术未来发展趋势18三、走向成熟：国外单克隆抗体发展情况201、国际单抗市场的早期发展历程202、国际市场单抗产品现状21（1）肿瘤和自体免疫疾病单抗齐头并进21（2）明星药物占据市场主流23（3）Big pharma 全面控盘243、单克隆抗体进入产业成熟期26（1）研发：后续产品仍不少，投资重点在转移26（2）行业增速：绝对增长仍在，增速回归正常284、单抗成熟之后的走向第一代生物药的经验30四、Me too憧憬：国内单抗市场的发展331、中国是单抗市场的新大陆33（1）静态市场规模有限332、我国单抗市场未来增长潜力巨大35（1）爆发式增长初见端倪36（2）高速增长具可持续性37（3）国内单抗市场规模预测383、Me-too策略是国内单抗企业的首选40（1）我国单抗原创研发实力有限40（2）Me-too策略更可行41（3）风险因素45五、重点产品及相关企业简析461、中信国健：Me-too单抗药中的先行者462、赛金生物：国内单抗行业的后起之秀503、其他单抗企业53（1）百泰生物53（2）华神集团54（3其他涉及单抗业务的企业55一、概况1、相关免疫学基础知识抗体（antibody）指的是由抗原（一般为外来蛋白）刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），分为IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE 五类。IgG 是免疫球蛋白中含量最多、研究最深入的一种，Porter 早在上世纪60 年代就提出IgG 的基本结构由4 条多肽组成，两条相同的长链称为重链（H 链），通过二硫键相互连接构成Y 字型骨架；两条相同的短链称为轻链（L 链），对称分布在重链两侧。无论是轻链还是重链都分为稳定区（C 区，包括CH 和HL，见图）和可变区（V区，包括VH 和VL），稳定区的氨基酸数量、种类、排序和蛋白修饰均较为恒定，而可变区则因抗体种类的不同而有所变化，可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。随着研究的深入，人们对抗体的了解也越发丰富，相关的研究成果则为后来单克隆抗体的研发奠定了基础。在抗体应用方面，除了依靠疫苗使人体产生抗体进行治疗的主动免疫以外，人们还通过提取血清中的抗体注射给患者来达到被动免疫的效果。这种通过接种抗原所获得的免疫血清是多种抗体的混合物, 它是由多种抗原决定簇刺激多株B 细胞增殖分化所产生的, 故称为多克隆抗体（多抗）。目前，多克隆抗体主要应用于免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防，但由于多克隆抗体由多种针对不同抗原的抗体组成，因而多抗的特异性差,使用时容易出现交叉免疫反应，故治疗疾病范围有限，也为单抗留下了巨大的发展空间。2、杂交瘤技术长期以来，制备单抗一直是免疫学家追求的梦想，但其中却有一个难以克服的障碍：能够大量产生抗体的浆细胞（plasma cell）作为正常体细胞的一种，具有生长缓慢、无法无限繁殖的缺点，因而无法应用于大规模生产。直到1975 年Kohler和Milstein 发明了杂交瘤技术才解决了这一难题。杂交瘤技术的技术流程是这样的：先从被抗原免疫过的小鼠脾脏中提取浆细胞，同时从小鼠骨髓瘤细胞中筛选HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核苷转移酶）缺陷型细胞，将两者在体外进行细胞融合。之后将细胞放入特殊的HAT（次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷）培养基中进行筛选，未发生融合的浆细胞和骨髓瘤细胞均不能在HAT培养基中生存，从而筛选出了发生融合杂交瘤细胞，该细胞既具有浆细胞的抗体表达能力，又能像肿瘤细胞一样快速生长并无限分裂繁殖，因而可以用于大规模的抗体生产，两位科学家也因此分享了1984 年诺贝尔生理学及医学奖。3、单抗人源化历程由于早期单抗生产使用小鼠细胞，产生的鼠源单抗与人源抗体在氨基酸序列、糖基化修饰以及空间结构上有所不同，在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白。免疫系统因此产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体（即人抗鼠抗体，human anti-mouse antibody，HAMA）不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应，轻则出现红疹、风团；重则导致休克甚至威胁生命。因此如何对鼠源单抗进行改造，提高人源化比例，减少HAMA 反应便成为了各家单抗生产商的重中之重。鼠源抗体人源化就是通过基因改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，从而逃避人免疫系统的识别，避免HAMA 反应。对鼠源抗体进行人源化改造时要遵守两个原则：首先要保持抗体的亲和力和特异性，其次要降低或消除抗体的免疫原性。嵌合单抗：前文中我们提到抗体识别抗原的能力主要由可变区（V 区)决定，因此80 年代开始，科学家就希望在保留鼠源V 区的同时用人源恒定区代替鼠源的恒定区。这样构建的嵌合抗体既保留了抗体的特异性，又降低了免疫原性。后来成为单抗类第一个明星药物的Rituxan 使用的就是这种技术。人源化单抗：为了进一步减少鼠源成分，90 年代后期上市的人源化抗体在保留V区中决定抗体亲和力和特异性的最重要部分互补决定区（CDR）的前提下用人源的V 区替换掉鼠源的V 区，就可以使单抗的人源化比例提高到90%-95%，从而使人源化单抗副作用进一步减少。全人源化单抗：随着单抗市场的不断拓展和成熟，产业界对于全人源化单抗的需求也越来越迫切。1993 年剑桥抗体技术（CAT）和巴斯夫生物研究公司（后为Abbott 收购）开始了第一个全人单抗Humira（抗体名Adalimumab）的研发，有赖于CAT 的噬菌体展示技术（Phage display technology），Humira 于2002 年作为治疗类风湿的特效药上市，年销售额短短4 年内超过20 亿美元，成为单抗领域新的重磅炸弹，也拉开了单抗全人源化的浪潮。4、噬菌体展示技术全人单抗筛选的主流技术噬菌体是专门感染细菌的病毒，噬菌体展示技术即用多聚酶链式反应（PCR） 从生物体内扩增出整套编码人抗体的基因序列，克隆到噬菌体载体上，并通过细菌进行复制，构建噬菌体文库（Phage Library）。这些抗体基因会以融合蛋白的形式表达到噬菌体表面，如果将这些带有抗体的噬菌体和含有抗原靶位的细胞混合，就可以方便地利用抗原-抗体特异性结合反应筛选出与抗原结合最为紧密的抗体。通过对此类抗体的进行优化改造即可得到期望中的单抗药物。此项技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，不经过免疫动物，实验周期短，过程简单，这是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际上主流单抗生产企业均使用该技术筛选单抗药物。5、表达培养技术详解单抗在筛选完成后下一步便是抗体生产，即单抗的表达。因为单抗分子量较大，每次治疗用药量一般均达到几百mg（小分子化学药用药量一般为几到几十mg），这就对单抗生产商的表达培养能力提出了较高的要求。而判断一家企业生产水平高低的指标主要有表达方法、反应器规模、表达体系和表达量这四要素。表达方法：早期的单抗生产是将筛选出的杂交瘤细胞植入免疫缺陷型小鼠体内任其生长，抽取小鼠的腹水提取单抗，这种方法称为体内培养法。由于该方法操作复杂，耗时长，后来逐渐为杂交瘤细胞体外培养法取代，而近年来随着基因工程技术的发展，可以直接将编码单抗的基因转入工程菌株/细胞株中，通过工程菌株/细胞株大量表达单抗，降低生产成本。反应器规模：任何依赖发酵表达的生物药都有着明显的规模效应，即在同等表达量水平下反应器（发酵罐）的容量越大，其单位时间内的药物产出量也就越大，目前国际上的单抗细胞反应器也有持续大型化的趋势，从早期的500L 拓展到千L级，大的单体发酵罐甚至达到10000L-25000L，而最大单抗生产企业Genentech的发酵罐总规模已经达到330,000L，占到全球工业用细胞培养能力的24%。表达体系：表达体系指的是使用怎样类型的工程菌株/细胞株来生产单抗，目前常用的人源化抗体表达系统主要有大肠杆菌（原核）体系、酵母（真核）体系、和哺乳动物（真核）细胞表达系统，不同的表达体系具有不同的特点和适用范围，国际一线单抗企业一般同时拥有成熟的原核和真核表达体系。总的来说，如果单抗药物包含Fc 片段或需要翻译后修饰则必须使用哺乳动物细胞（如Herceptin、Rituxin、Erbitiux 的生产），如果不需要Fc 段，可使用细菌和酵母体系以降低成本。目前全球哺乳动物细胞、大肠杆菌和酵母的发酵量分别占到总量的50%、33%和17%。表达量：能够从每升培养液中表达出多少单抗是衡量一家生产企业技术水平的重要标准，实验室科研用单抗的表达量一般为0.5-100mg/L，而工业化生产的单抗表达量则至少在100mg/L 以上，目前国际上一线单抗生产商的表达量已经达到了5-10g/L 级水平（1g=1000mg），文献报道尚在试验阶段的新工艺甚至创造了27g/L的惊人产率。发酵罐的增大和表达量的提升有效的降低了制造成本，为单抗药物飞入寻常百姓家创造了条件（目前国际上使用单抗药物治疗疾病的年均费用为1-5万美元）。二、技术为王：单克隆抗体技术面面观1、单克隆抗体的概念和特点抗体（antibody）指的是由抗原刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫球蛋白，典型的抗体结构由两条重链（H 链）和两条轻链（L 链）构成，每条链又分为稳定区（C 区）和可变区（V 区），其中可变区的多样性决定了抗体的多样性与特异性，使得抗体具有结合特定抗原的能力。随着抗体研究的深入，人们开始通过提取血清中的抗体注射给患者来达到被动免疫的效果。但这种由接种抗原所获得的免疫血清是多种抗体的混合物,它是由多种抗原决定簇刺激多株B 细胞增殖分化所产生的, 故称为多克隆抗体（多抗）。但由于多克隆抗体由多种针对不同抗原的抗体组成，因而特异性差,使用时容易出现交叉免疫反应，故治疗范围较小，仅限于免疫学检测、被动免疫治疗和紧急预防。鉴于多抗的种种不足，医疗工作者便开始试想能够筛选制备出由单细胞增殖产生的，针对某一特定抗原决定簇的抗体，这样可以大幅提高抗体的特异性，减少交叉免疫副作用，拓展治疗范围，这类具有高度均一性抗体就被称为单克隆抗体（monoclonal antibody，简称单抗或mab）。单克隆抗体具有以下三个特点：特异性：单抗只针对含有特定抗原的病灶细胞（如肿瘤细胞），因而专一性强、副作用较小；特效性：单抗主要被用于肿瘤和自体免疫疾病（如类风湿）等发病率较高、对人类健康影响较大的复杂疾病，现存疗法（如放化疗、激素疗法）副作用强，效果有限。单抗的问世使其自然而然的成为了此类疾病的特效药；改造潜力大：单抗药物具有很强的改造潜力，在单抗或单抗片段上加挂放化疗药物可以使药物精确制导到达病灶，大幅减少了用药量和副作用。目前，单克隆抗体在医学上的应用主要有以下三类：诊断试剂：主要用于检测淋巴细胞表面分子，鉴别淋巴细胞；鉴定病原体，准确诊断传染病；肿瘤诊断和分型；测定体内激素含量等；医学科研：主要用于纯化抗原；分析抗原结构和抗原决定簇分子功能等；单抗药物：包括多个小类，细胞表面分子单抗用于移植排斥反应的防治；细胞因子单抗用于自身免疫性疾病的治疗；抗肿瘤单抗用于肿瘤治疗。在上述用途中，单抗药物无疑是最为重要、市场最大的应用领域。相对于多抗和传统化学药物，单抗药物具有多方面的优势，这些特点使得单抗被广泛的应用于抗肿瘤、自体免疫疾病治疗、抗器官移植排异、抗感染等临床治疗领域。2、单抗药物的原理及发展（1）单抗药物的基础：杂交瘤技术长期以来，制备单抗一直是免疫学家追求的梦想，但由于能够大量产生抗体的浆细胞（plasma cell）作为正常体细胞的一种，具有生长缓慢、无法无限繁殖的缺点，因而无法应用于大规模生产。直到1975 年Kohler 和Milstein 发明了杂交瘤技术，将小鼠脾脏浆细胞与骨髓瘤细胞在体外融合成为杂交瘤细胞，该细胞既具有浆细胞的抗体表达能力，又能像肿瘤细胞一样快速生长并无限分裂繁殖，因而可以用于大规模的抗体生产，两位科学家也因此分享了1984 年诺贝尔生理学及医学奖。（2）单抗人源化历程由于早期单抗生产使用小鼠细胞，产生的鼠源单抗在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白。人体免疫系统产生的鼠源单抗为免疫目标的抗体（即人抗鼠抗体，human anti-mouse antibody，HAMA）不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应，轻则出现红疹、风团；重则导致休克甚至威胁生命。为了解决这一问题，人们便想到了抗体人源化的方法，即通过基因改造，使单抗和人体内的抗体分子具有尽可能相似的特性，从而逃避人免疫系统的识别，避免HAMA 反应。按照人源化程度的不同，单抗药物可以分为鼠源单抗、嵌合单抗、人源单抗和全人单抗四类，而随着人源化比例的提高，药物不良反应的比例也在不断降低。纵观单抗发展的历史，我们发现：作为一种技术密集型的生物药，单抗药物的发展与技术进步密不可分，从大规模生产问题的解决到不断提高的人源化比例，技术成为了单抗药物改善疗效、不断升级的推动力。3、单抗领域的关键技术单抗的研发生产是一个技术密集型流程，大体可分为抗体筛选、抗体表达和抗体纯化三个环节，每个环节都拥有其核心技术，这些核心技术环环相扣，形成了单抗生产企业的核心竞争力。（1）抗体筛选：噬菌体展示技术已成全人源单抗筛选主流随着单抗人源化进程的不断深入，以噬菌体展示技术（详见附录）为核心的大规模单抗筛选平台日益受到重视。该技术不仅可以获得全人单抗，而且不需要细胞融合，不经过免疫动物，实验周期短，过程简单，这是人源抗体制备技术的重大突破，目前国际上主流单抗生产企业均使用噬菌体展示技术筛选单抗药物。（2）表达培养技术：方法、规模、体系和表达量是四要素作为单抗研发生产链条中承上启下的一环，表达培养技术是单抗产量形成和质量控制的关键，而判断企业这方面技术水平高低的指标主要有表达方法、反应器规模、表达体系和表达量这四要素。（3）分离纯化技术在得到单抗之后如何有效的从培养液中分离纯化产物是单抗生产最后一道关键环节，工业上一般采用硫酸铵沉淀、离子交换层析、蛋白-Sepharose 亲和层析等方式纯化单抗，由于平均每增加一个纯化步骤产品得率会降低约13%，因而在保证纯度的同时尽可能提高得率也考验着生产商的技术水平。总的来说，一个单抗生产商如果在上游能够通过出色的研发平台筛选出理想的单抗药物；在中游能够高效大规模的进行发酵培养，表达单抗；在下游能够高效、高纯度的分离纯化单抗，那么该公司就拥有了单抗研发生产的核心竞争力。4、单抗技术未来发展趋势根据单抗本身的技术特性和近年来的发展情况，我们认为未来单抗技术发展将呈现以下几方面趋势：单抗全人化：由于高人源化比例抗体在药效和副作用方面的优势，在过去20 年中人源和全人单抗比例持续上升（08 年底销售占比分别为31%和11%），而鼠源和嵌合单抗比例则不断下降（08 年底占比分别为10%和49%），随着全人化单抗筛选技术的成熟，在研的新型单抗药物越发倾向于使用全人抗体技术，我们预计未来5 年内新问世的单抗药物中全人单抗将占一半以上。抗体多样化：除了人源化比例的不断提高，单抗研发也在多样性上不断推进。一方面，单抗的药物靶位逐渐多样化，除了传统的细胞表面抗原（CD 表面抗原，负责多种细胞信号转导，截止2009 年发现390 种分子），还包括了常见的细胞因子（如肿瘤坏死因子TNF，血管内皮生长因子VEGF，白介素IL 等），部分研制中的单抗药物甚至可以识别多个抗原表位，具有更好的抗突变功能；另一方面，单抗药物的结构也不再限于完整的单抗分子，而是包括了如Fab、scFV 等抗体V区片断或其复合物，这些片断可以通过原核表达体系快速低成本表达，从而降低了药物成本。治疗联合化：虽然在单抗治疗肿瘤方面单抗具有副作用小、特异性高的特点，但由于中晚期肿瘤病灶巨大，一般单靠单抗并不能完全消除，这就需要使用单抗配合手术的治疗方案，通过手术切除肿瘤主体，再使用单抗治疗剩余病灶或防止病灶转移。除手术外，化学药物和单抗联合治疗方案也日益受到医疗工作者的重视，如实验证实FOL+FOX4 方案（Avastin+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）可以延长肿瘤患者生存期2.5 个月。综上所述，我们不难看出，作为一种高技术含量的处方药，单抗药物本身的技术水平决定了其治疗效果和市场价值。人源化比例高、副作用低的药物将更加受到医生和患者的青睐。而对于生产企业来说，企业的关键技术（包括单抗设计筛选技术、表达培养技术和纯化技术）水平决定了企业的重磅炸弹产品数量和药品生产成本，拥有核心技术竞争力的企业将在单抗行业的竞争中脱颖而出。三、走向成熟：国外单克隆抗体发展情况1、国际单抗市场的早期发展历程尽管单克隆抗体-杂交瘤关键技术诞生于1975 年，应用抗体治疗淋巴癌的试验也于1982 年获得成功，但由于药物研发艰难，FDA 审批时间长，直到1986 年用于治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体Ortholone OTK3 才宣告上市。但由于鼠源单抗副作用大，部分临床试验效果不佳等原因，单抗市场一直不见起色，直到第一个单抗问世10 年后的1996 年，全球单抗市场仍不足10 亿美元。情况在1997 年FDA 批准Genentech 的嵌合抗体Rituxan（国内商品名为美罗华）上市后得到了极大的改善。作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体，Rituxan 成为了单抗领域的首个明星药物。未来与它一起跻身10 亿美元销售俱乐部的还有次年上市的嵌合单抗Remicade 以及人源单抗Herceptin、Synagis。与此同时，整个单抗行业也得到了迅速扩张，销售额从1999 年的12 亿美元到2011 年的671 亿美元。2、国际市场单抗产品现状（1）肿瘤和自体免疫疾病单抗齐头并进截至2013 年，经美国FDA 批准上市的单抗药物一共有34 种，进入临床试验阶段的单抗则接近350 种，治疗范围涵盖肿瘤、自体免疫疾病、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以肿瘤和自体免疫疾病药物市场最大，种类最多，我们估算2010年这两类产品的销售额分别占到单抗销售总量的30-40%，市场规模均达到或超过200 亿美元。（2）明星药物占据市场主流目前，单抗药物已经成为了生物药中不可忽视一大类，而由于目前批准上市的单抗仅有34 种，这就使得单抗药物成为了重磅炸弹集中营，占据十大生物药中的六席。20 种年销售额超过10 亿美元的重磅炸弹级生物药中，单克隆抗体占8 种。其中Avastin、Herceptin、Rituxan、Humira 和Remicade五大单抗销售额占到了单抗总销量接近80%，Datamonitor 预计五大单抗在2013 年的年销售量都将维持50 亿美元以上，仍将占据单抗市场的60%。而除此之外，人源化抗体类融合蛋白Enbrel2012 年销售金额接近80 亿美元，Synagis，Xolair 等八种单抗（被称为emerging eight）2013 年前的销量也会突破5 亿美金，成为重磅炸弹和准重磅炸弹，这14 种明星药物占单抗总销售额的比例将超过80%，可以预计，未来5-10 年内相关公司仍将凭借这些药物获得持续的高额回报。（3）Big pharma 全面控盘通过单抗行业产品和公司发展的历史我们可以发现，在单抗行业快速发展的早期，Big Pharma（大型综合医药企业）无论在技术储备还是研发人员上均不存在垄断性优势，质地优良的中小型企业能够通过单个或几个拳头产品迅速成长，并在之后多年保持其优势。例如在2000 年前批准上市的10 种单抗中，仅有3 种属于大型药企（GSK，Roche，Novartis 各一种）。但随着单抗产业规模日益扩大，特别是重磅炸弹的不断涌现，Big pharma 越发意识单抗领域的巨大潜在市场价值，于是它们开始凭借资金优势收购那些研发能力强、拥有明星药物的中小企业，借此获得行业领导地位，而这种趋势在2002年后更加明显。值得注意的是这些收购都是在被收购方股价已经较高的情况下溢价完成的，在此过程中，相关单抗生产企业股东获得了丰厚的投资回报。随着2009 年3 月罗氏以468 亿美元的高价收购Genentech 剩余44%股权，标志着市场上几乎所有重磅炸弹药物所有权完成了向大型药企的转移，国际单抗市场将形成罗氏一枝独秀，强生、阿斯利康、辉瑞等大型药企紧追不舍新格局。而随着Big pharma 时代的正式来临，单抗行业也逐渐从快速增长期步入了产业成熟期。3、单克隆抗体进入产业成熟期一般来说，当一类药品的生产研发主力从技术主导的小型公司转向大型药企时，往往也意味着这一行业将从不断创新的高速增长进入稳定增长的成熟发展期，如果我们从研发和行业增速两个方面来考察单抗产业会发现：单克隆抗体已近逐步进入产业成熟期。（1）研发：后续产品仍不少，投资重点在转移正如上文所述，作为高技术含量的药物类型，单抗市场的增长很大程度上有赖于新产品的推出和新技术的开发。目前全球进入临床试验阶段的单抗药物约350 个，其中有七种处于新上市获准上市状态。根据候选药物的临床试验进展和平均通过率估算，未来5 年中仍可能有超过20 个单抗药物上市，这些后续产品将为单抗市场的继续扩张提供一定支持。但如果我们观察代表新产品开发的另一个指标专利数量，则会发现：历史上来看，单抗相关专利数量（按照优先权取得的年份计）高企的时期也正对应了单抗市场的迅速扩张，而从2003 年开始，与单抗相关的专利申请数量便开始下降。一般来说，企业申请药品专利的时间会早于临床实验，专利数量的下滑反映了研发活动强度的降低和未来进入临床实验药物数量的减少。与此同时，国际医药研发领域投资的重点也逐渐从单克隆抗体转向下一代免疫和基因治疗技术（如治疗性疫苗、细胞疗法、基因疗法等）。我们认为，从总体上来看，随着治疗多种高发肿瘤和自体免疫疾病的特效单抗陆续问世，未被开发的潜在单抗治疗领域已经比较有限，国际上单抗研发投入的最高潮已渐行渐远。（2）行业增速：绝对增长仍在，增速回归正常单抗市场在Rituxan 上市后开始进入快速增长期，2008 年对比1999 年增长23 倍，年平均增长率高达42%，但增长最快的阶段发生在2004 年以前，2004 年后单抗市场增速逐渐回落，直至20%左右，根据Business Insight 预测，未来5 年中全球单抗市场的平均年增长率预计为9.3%，明显低于过去10 年的平均增速，但仍然快于另两类主流生物药：疫苗（8.1%）和治疗性蛋白质（4.4%）。与此同时，随着单抗研发生产上技术工艺的不断成熟，资本市场对于单抗生产企业的认知也从高风险、高回报、看中未来预期的创业型企业转变为依靠明星药物、能够带来稳定回报的主流制药企业。仅以单抗行业龙头企业Genentech2001-2008年年报数据来看（2009 年后Genentech 作为罗氏全资子公司不再发布年报），随着公司销售收入的稳步提升，公司的市盈率也从2000 年时的2000 倍逐步下降到40倍区间。通过分析我们可以发现，从1997 年Rituxan 上市开始，全球单抗市场经历了为期10 年的爆发式增长，以五大单抗为代表的明星药物在肿瘤、自体免疫疾病等领域获得的巨大的成功。近年来，伴随着市场的不断扩容，Big pharma 通过收购中小型单抗生产企业获得了行业内的支配地位，而与此同时整个行业也逐步进入成熟期。未来单抗产业在原创研发和市场扩张上的增长速度将逐步放缓，但行业整体增长速度仍然快于其他类型生物药。4、单抗成熟之后的走向第一代生物药的经验如果全球单抗产业真如我们分析的那样正逐步走向成熟的话，那么成熟之后的单抗行业将走向何方呢？我们认为，要回答这个问题最好的参照物就是第一代生物药的发展道路。所谓第一代生物药主要指的是在上世纪80 到90 年代陆续上市的细胞因子、治疗性蛋白，早期的如人工胰岛素、生长因子、细胞集落刺激因子（G-CSF）、干扰素（IFN）等，后期问世的有促红细胞生长素（EPO）、重组凝血因子VIII 等。近年来，此类药物市场逐渐呈现以下几个特点：稳定低速增长，产品创新不足：目前第一代生物药的全球市场终端年销售额约600亿美元，部分单一产品销售额仍然超过10 亿美元年，但市场增长平稳，整体增速小于5%。在研产品数量远远不及单抗和治疗性疫苗等领域，且主要为官能基团修饰、给药途径改变、表达体系改变等非核心技术变化。等效生物药大量涌现：尽管从在美国仍生物仿制药这一概念还有待完善（美国现有法律规定新上市化学仿制药申请按照简略新药申请流程ANDA 进行，而几乎所有的新上市生物制品均需申请生物制品许可证BLA，申请周期和新药相同），但随着诸多重磅炸弹级第一代生物药专利过期，如Teva、Sandoz、Dr. Reddy 等国际仿制药巨头已经纷纷涉足这一行业，生产出自己的等效生物制品全面仿制时代已经来临。技术向发展中国家转移：在仿制药大量产生的同时，第一代生物药的相关技术也在向发展中国家转移，几个数拥有完整医药工业体系的发展中国家已经先后掌握了胰岛素、生长因子等药物的工业化生产技术。目前不仅仿制药大国印度的主流生产商在积极生产第一代生物药，国内也有多家上市公司在大规模生产（如通化东宝、长春高新）或研发（双鹭药业、上海莱士）相关产品。而由于医疗体系发展水平上的差距，相关产品在这些发展中国家仍然处在高速增长期。从第一代生物药的发展历程我们可以预计：随着国际单抗市场逐渐进入成熟期，单抗的销售额将呈现稳定增长的态势，研发投入和重磅炸弹级新药会继续减少，现有药物将陆续面临仿制药和等效生物制品的冲击，同时成熟的单抗产品及其研发生产技术可能像当年化学药和第一代生物药一样正在逐步向包括中国在内的发展中国家转移，而单抗产品也将在发展中国家重复其爆发式增长。这样的大背景将很可能带来单抗行业的中国机会。因此对国内市场投资者而言，把握我国未来单抗市场的发展特点、判断相关企业研发生产能力的强弱就成为了一个重要的投资命题。四、Me too憧憬：国内单抗市场的发展1、中国是单抗市场的新大陆（1）静态市场规模有限相对于国际市场动辄数百亿美元的规模，国内单抗市场仍好像哥伦布初到时的新大陆，无论在产品种类还是销售规模上都远不及发达国家。截止2013 年，国家食品药品监督管理局共批准20 个抗体药物上市（12 个进口产品，8 个自主或合作研发），主要涉及抗肿瘤、抗排异、自体免疫疾病等领域，此外还有部分药物处于临床阶段。在进口产品中，上市较早的美罗华（Rituxan）和赫赛汀（Herceptin）样本医院销售额在3 亿元以上，国产单抗药物中，除益赛普（2012 年样本医院销售额达到1.8 亿元）、泰欣生（2012 年样本医院销售额为1.5 亿元）等产品外，大多单抗仍处在导入期，总体来说还远未形成国际单抗市场上重磅炸弹遍地开花的局面。造成国内目前单抗市场狭小的原因是多方面的，主要可以归结为以下几点：用药习惯：目前单抗药物均为近年来新上市的处方药，目前一般只有经济发达地区的三级医院和肿瘤医院购进单抗药物，大多数医生和病患对单抗药物的机理、特点、使用规律仍不熟悉，在使用上需要一个接受的过程。价格昂贵：虽然随着部分国产单抗药物的上市，病患有了更加廉价的选择，但总体说来，单抗药物每个疗程的治疗费用仍在几万到十几万元之间，经济欠发达地区居民和城市中低收入人群仍然缺乏负担能力。医保缺位：在发达国家，常用单抗药物一般包括在强制医保或商业医保范围内，但由于经济发展水平的局限，早期我国进入医保体系的单抗少之又少这在相当程度上限制了单抗的广泛使用，但这一状况随着最近2 年一批单抗产品陆续进入地方医保得到了一定程度的改善。2、我国单抗市场未来增长潜力巨大尽管短期来看国内单抗市场的总量有限，但从增长速度，增长可持续性和潜在市场规模上看国内单抗市场都存在巨大的投资价值。（1）爆发式增长初见端倪2007 年前全国单抗药物的总销量不过数千万元，但2009 年就出现了多个销售额超亿元的品种，加上进口药物，市场总规模估计已达到或超过15 亿元。以上市时间较早的美罗华和赫赛汀为例，两者2003 年在22 家样本医院的销售额仅为1770万元和270 万元，而2012 年销售额已上升至5.35 亿和3.87 亿元，2003-2012 年复合增速高达46%和74%，远高于同期医药行业整体23%的复合增速率；而从销售地域来看也有从中心城市（北京、上海、广州、深圳）向其他城市扩散的趋势。以益赛普和泰欣生的代表的国产药物虽然上市较晚，但增长迅猛，都已成为亿元级产品。中信国健、百泰生物的多个后续单抗药物也进入了临床试验后期或在申请药证。与此同时，除罗氏外的其他外资大型药企也在不断加紧市场渗透，抢占国内高端单抗市场，产业界人士估算2012 年单抗的市场总规模有望达到30 亿元。可以说中国的单抗市场已经处在爆发式增长的早期。（2）高速增长具可持续性根据我们从产业政策、人口结构、支付能力、支付愿意、用药习惯等多方面的考量，我们认为：目前国内单抗行业出现的快速增长势头在未来若干年中仍将持续。产业政策：从2006 年以来，国家在生物制药方面密集出台了一系列政策，支持生物药自主创新研发，多个单抗相关的课题获得国家重点资助。人口结构：据卫生部统计显示，近年来我国肿瘤发病率呈逐渐上升趋势，而作为典型的老年型疾病，肿瘤和类风湿患者人数将随着人口老龄化的加剧而越来越多，这将会进一步拓展以这两类疾病为适用症的单抗市场规模。支付能力及意愿：随着居民收入水平的不断提高，特别是高收入人群的扩大，加上未来医保药物范围的进一步拓展，病患对于单抗药物的支付能力和意愿都将大大增强，而随着医生和患者对单抗疗效认识的逐步深入，目前的用药结构也将得到改善，单抗药物处方所占比例将有进一步上升的空间。（3）国内单抗市场规模预测假设条件：l 年真实收入高于12 万人民币的个人（根据06 年私营企业调查估算值为1000万人）及其近亲属（共3 人）会考虑使用单抗类药物，预测2011 年该类别人群总数为4000 万，之后5 年内年均增长10%。l 综合相关学术研究结论，设定2011 年肿瘤存量病患为500 万人，年均增长3%，中重度类风湿存量病患为300 万人，发病率不变。发病率与收入状况无关。l 70%肿瘤存在相应单抗药物（根据2009 年卫生部数据和已上市肿瘤适用症，目前已上市单抗药物可治疗的肿瘤病死率占总体肿瘤病死率的82.3%，考虑到部分药物需要基因配型，我们适当调低这一比例至70%）。l 单抗药物年均治疗费用10 万元（参考目前市场上单个疗程的平均价格）。l 在有支付能力的患者中，初期有支付意愿的患者比例为15%，之后逐步提高。l 暂不考虑医保范围扩大等因素带来的增量。根据上述假设，我们预测2011 年我国单抗的有效市场需求约为30亿元，到2015年国内单抗市场需求将达到150 亿元左右，年符合增长率接近50%。需要说明的是，上述假设条件的设定都是较为保守的，如果考虑到国内病患人数的增长、新药上市和适用症拓展、医保范围的扩大和居民支付能力的增强等因素，国内单抗的远期市场规模可望达到每年300-500亿元，从而成为医疗市场上不可忽视的一类品种。3、Me-too策略是国内单抗企业的首选（1）我国单抗原创研发实力有限国外第一代商业化单抗药物的研发始于上世纪80 年代，第一批重磅炸弹级药物的研制也早在90 年代初便全面展开，而我国的一线单抗企业药物研发则几乎全部始于2000 年以后，较国外晚15 年。因此国内企业无论在科研积累、研发投入、科技人员和团队管理方式上与Genentech 类型的国际一线单抗企业都存在的不小的差距。因此我们认为，Genentech 式的研发型企业具有一定的不可复制性，由于我国企业在单抗产品研发中起步晚、投入少，使得国内企业在原创性产品（特别是全人源化产品）研发方面与国外存在着巨大差距，在可预见的未来，国内企业通过原研单抗赶上并超越国外竞争对手的可能性微乎其微。（2）Me-too策略更可行面对单抗市场巨大的增长潜力和原研能力的巨大差距，Me-too策略便成了国内单抗生产企业在本土拓展切实可行的策略。何谓Me-tooMe-too药是利用已知药物的作用机制和构效关系,规避现有药品的专利权,通过结构改造或结构修饰等方式,获得疗等效的专利新药。作为在既有化合物基础上改进得到的专利药，Me-too药很好的平衡了创新药和仿制药的特点，因而具有较高的研发性价比，受到不少厂商的欢迎。据统计，FDA 在1986 - 2009 年间批准的1902 个专利药,只有614 个是新分子实体,其余大部分是旧药修饰获得的 Me- too药。多重条件助力Me-too之路虽然国内单抗企业的原研能力尚有待提高，但我们通过分析可以发现，我国单抗产业的整体环境非常有利于Me-too药的研发和扩张。具体来看：l 虽然大多数单抗药物本身仍然在专利保护期内，但绝大多数的单抗药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期。所以国内企业可以针对同一靶标的不同表位研发出疗效相同但不侵犯他人专利的单抗药物。l 单抗本身分子量巨大，结构复杂，而真正重要的核心结构位点相对较少。相比国外，我国的化合物结构专利可主张权利范围较小，企业在药物设计时可以通过修改抗体结构而保留主要的治疗性位点规避专利，同时也可以通过选择不同的表达体系和表达条件规避工艺专利。事实上，通过类似方法，国内已经有一批企业为自己的Me-too单抗申请了发明专利和药证（下文详述）。l 由于专利保护具有地域性，国外企业如果未能在国内申请专利则其产品在国内将不具有独占性。出于多种原因（早期主要是因为国内单抗市场狭小，后期则有工艺细节保密的考量），一些国外企业并没有为其单抗申请中国专利，这就为国内企业生产相关单抗（即使化合物结构一致或极其相似）并在国内销售提供了条件。l 相对于上游原研能力的巨大差距，国内单抗企业在Me-too药研发和生产方面与国外的差距较小。部分企业已经掌握了从抗体人源化技术、抗体筛选技术到抗体表达、纯化的全套单抗中下游技术，一线企业的主发酵罐已经达到千L 级水平，表达量已经达到10g/L 水平。这使得等效单抗药物一旦研制成功就能够马上投入生产，快速获得回报。Me-too先行者将占据市场主动在Me-too药和仿制药市场上有一个规律：即产品的相对