抗帕金森病药课件.ppt
抗帕金森病药,2023/3/10,2,中枢退行性疾病,一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病帕金森病(Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病亨廷顿病肌萎缩侧索硬化症,2023/3/10,3,帕金森病(PD),典型症状静止震颤肌肉强直运动迟缓共济失调严重者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,帕金森综合征原发性动脉硬化性脑炎后遗症化学药物中毒,2023/3/10,4,病因学说,多巴胺缺失学说氧化应激（氧自由基）学说,2023/3/10,5,多巴胺缺失学说,中枢拟多巴胺药,中枢抗胆碱药,DA，肌张力增强,2023/3/10,6,抗PD药,拟DA类药DA的前体药：左旋多巴左旋多巴的增效药氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴MAO-B抑制药：司来吉兰COMT抑制药：硝替卡朋DA受体激动药：溴隐亭促DA释放药：金刚烷胺抗胆碱药,2023/3/10,7,氧化应激（氧自由基）学说,2023/3/10,8,氧化应激（氧自由基）学说,1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1 methyl 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine)MPTP,N-甲基-4-苯吡啶(N-methyl-4 phenylpyridinium,MPP+),MAO-B,抑制黑质细胞内线粒体复合物I,抑制氧化磷酸化,DA神经元细胞死亡，纹状体DA缺乏,2023/3/10,9,抗氧化治疗,MAO-B抑制剂和VitE等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程在病情许可的前提下，尽量延缓使用L-dopa的时间MAO-B抑制剂、抗氧化剂（VitE）与L-dopa合用以减少L-dopa的用量,2023/3/10,10,拟多巴胺药DA的前体药,左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程口服后经小肠芳香族氨基酸转运体迅速吸收。吸收程度受多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。仅1%的L-dopa透过血脑屏障进入中枢，被L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）转化成DA，发挥疗效。绝大多数L-dopa被肠黏膜等外周AADC脱羧为DA，不能透过血脑屏障，并引起不良反应,2023/3/10,11,药理作用与临床应用,治疗帕金森病 起效慢(23周)，作用持久疗效与黑质纹状体病损程度相关改善肌肉僵直及运动困难疗效较好；对肌肉震颤疗效差抗精神病药引起的帕金森综合征无效治疗肝昏迷伪递质说：苯乙胺和酪胺苯乙醇胺和羟苯乙胺L-dopaDANA恢复NA活动苏醒,2023/3/10,12,不良反应早期反应,胃肠道反应原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2-R处理和预防：AADC抑制药卡比多巴，D2-R阻断药多潘立酮心血管反应体位性低血压 DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制NA释放 DA作用于动脉壁DA-R，舒张血管心律失常：DA作用于心脏-R,2023/3/10,13,不良反应长期反应,非自主异常运动运动过多症口舌唇部不自主运动原因：DA-R过度兴奋治疗：DA-R阻断药左旋千金藤啶碱,症状波动（“开-关现象”）原因：PD的发展导致DA的储存能力下降防治：L-dopaAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，调整给药方法等,精神障碍原因：DA作用于皮质下边缘系统治疗：氯氮平,2023/3/10,14,药物相互作用,拟多巴胺药L-dopa增效药,2023/3/10,16,氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂,卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）不易通过血脑屏障，外周多巴脱羧酶抑制剂单独应用无效信尼麦（心宁美）L-dopa：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）或4：1复方苄丝肼（美多巴）L-dopa：苄丝肼=41（100mg25mg）,2023/3/10,17,MAO-B抑制药,2023/3/10,18,司来吉兰（Selegiline）,低剂量选择性抑制MAO-B，减少纹状体中DA降解增强L-dopa疗效，减少其用量和外周副反应，消除“开-关反应”作为神经保护剂，优先抑制黑质-纹状体的O2-和OH的形成，延迟神经元变性 MAO-B DA O2-+OH代谢产物为苯丙胺和甲基苯丙胺，可致焦虑、失眠、幻觉等精神症状,2023/3/10,19,COMT抑制药,硝替卡朋，托卡朋，恩他卡朋适用于伴症状波动者,2023/3/10,20,拟多巴胺药DA-R激动药,溴隐亭（Bromocriptine）小剂量激动结节-漏斗通路的D2受体，抑制催乳素和生长激素释放，用于回乳和肢端肥大症大剂量激动黑质-纹状体通路的DA受体，辅助L-dopa控制PD的不自主运动和过度开关现象不良反应较多：消化系统、心血管系统，运动功能障碍，精神系统症状利修来得，培高利特，罗匹尼罗，普拉克索，阿扑吗啡,2023/3/10,21,拟多巴胺药促DA释放药,金刚烷胺（amantadine）显效快，持续时间短促进纹状体未变性的DA能神经合成并释放DA抑制神经末梢对DA的摄取直接激动DA受体较弱的抗胆碱作用,2023/3/10,22,中枢抗胆碱药,苯海索（trihexyphenidyl）早期轻症疗效好，晚期重症疗效差；抗震颤和僵直效果好，对动作迟缓无效临床评价对PD疗效不明显，不良反应较多，可能加重痴呆症状适应证早期轻症、不能耐受L-dopa或禁用L-dopa者、抗精神病药引起帕金森综合征,2023/3/10,23,the end,
