左西孟旦在心力衰竭中应用课件.ppt

正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用,山东大学齐鲁医院张 薇,主要内容,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 病例分享,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014,心衰诊断和检查 慢性心衰治疗 急性心衰治疗 心衰综合治疗和随访管理,急性心衰的流行病学,急性心衰处理流程,正性肌力药物的推荐,适应症和作用机制适用于低心排血流综合症，如伴有症状性低血压（85mmHg）或心搏量降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应,左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据),2008年ESC急性心衰指南建议,西溪湿地,主要内容,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 病例分享,左西孟旦（悦文）,国外商品名：Simdax,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用机制,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42（2）:98,收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白（Tnc：与钙离子结合；TnI：抑制肌动-肌球蛋白；TnT：起链接作用),正常心肌收缩和舒张的分子基础,肌球蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,横桥,肌钙蛋白,肌球蛋白,肌动蛋白,肌钙蛋白,正常心肌兴奋-收缩偶联,洋地黄,受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂,Ca2+内流增加的结局,Ca2+内流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,磷酸二酯酶抑制剂米力农：OPTIME-CHF）试验,恶化慢性心衰患者静脉应用米力农前瞻性研究试验949例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力农试验与安慰剂 比较结果：米力农组新发生房颤，持续低血压，全因死亡率并无 获益。米力农大于48小时的应用缺乏有效性和安全性证据，冠心病患者有可能增加中期死亡率米力农禁忌证为急性心肌梗死、主动脉瓣狭窄和肥厚型梗阻 型心肌病。常见不良反应：低血压和室性心律失常,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦属型钙增敏剂，直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力,当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时,此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓“选择性收缩期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收 缩力的同时不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此，左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常 不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活,左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+浓度依赖性,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用机制,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志，2014，42（2）:98,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP),血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+内流减少同时又通过Na+-Ca2+交换机制促进细胞内Ca2+外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+增加最终使细胞内Ca2+浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道,细胞膜上的 KATP,左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用,研究方法,10例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射 定量冠脉造影 基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动图,Michaels AD,et al.Circulation,.2005,111:1504-1509,超声心动图指标改变,左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%,Michaels AD,et al.Circulation,.2005,111:1504-1509,冠脉血流增加45%,冠脉阻力减低36%,冠脉内径增加10%-11%,对冠脉的影响,心肌氧摄取减低9%,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 KATP(sarcolemmal KATP channel,sKATP)线粒体膜上的KATP(mitochondrial KATP,mitoKATP),心肌缺血预处理样的保护作用抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用,左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损伤。左西孟旦可通过开放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生,姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义,心脑血管病防治，2009年10月9卷5期,左西孟旦的作用,European Heart Journal(2006)27,19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,不影响细胞内Ca2+浓度不影响心脏舒张功能不激活交感神经系统不增加心肌耗氧量,开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力，增加冠脉血流量开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌,Ca2+浓度依赖性结合TnC 增强心肌收缩,激活ATP敏感性K+通道 扩张血管、保护心肌,三潭映月,主要内容,中国心力衰竭诊断和治疗指南2014 左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 病例分享,PORTLAND,左西孟旦的临床研究,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择,2002年,2002年,2005,2004,2007,2004年,2004年,LveoRep,2013,急性心衰治疗的目标,改善症状稳定血液动力学状况,提高生活质量提高生存率,赢得治疗时机让医生做出更充分的准备和综合性治疗方案,LIDO 研究设计,研究人群 随机、双盲、平行组对照研究。203例严重低排心衰患者（LVEF0.35，心指数15mmHg）随机分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（n=100）用药方法 左西孟旦：24g/kg，10min静推，0.1g/kg/min 24小 时，多巴酚丁胺：5-10g/kg/min持续静点研究终点一级终点：24小时血流动力学改善，主要指标为心排量30%，肺楔压降低25%,Lancet 2002;360:196202,28%,15%,血流动力学达标率达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),Lancet 2002;360:196202,左西孟旦组24h血流动力学达标率显著高于多巴酚丁胺组,P=0022,血流动力学达标率：CO增加30%和PCWP降低 25%,LIDO 研究结果,Lancet 2002;360:196202,用药6个月后左西孟旦组死亡率显著低于多巴酚丁胺组,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组(n=103),多巴酚丁胺组(n=100),降低31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P=0.029,LIDO 研究结果,LIDO研究：安全性良好,Lancet 2002;360:196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,2008,2010,左西孟旦改善心衰患者血流动力学,左西孟旦缩短心衰患者住院天数,左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率,左西孟旦改善远期预后？,2012,45项研究，5480例患者,入组人群,左西孟旦,对照,左西孟旦组死亡率下降20%,外科:左西孟旦组死亡率下降48%（5.8%vs12.9%),内科:左西孟旦组死亡率下降33%（20%vs25.6%),17项研究729例患者,2011,左西孟旦 vs 对照：组显著减低择期和急症搭桥死亡率,左西孟旦 vs 多巴胺、磷酸二酯酶抑制剂、安慰剂,心指数,vs 多巴胺,vs 安慰剂,vs 磷酸二酯酶抑制剂,左西孟旦 vs 对照对肌钙蛋白的影响,左西孟旦 vs 对照对术后新发房颤的影响,左西孟旦 vs 对照对ICU观察时间的影响,围术期左西孟旦：器官保护的新途径,增加心输出量、每搏输出量，和射血分数；改善患者症状和神经内分泌（降低BNP 等）；降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日不增加死亡率，有可能改善患者的预后对于围手术期左室功能不全患者应用左西孟旦能够改善心功能、改善血流动力学、减少儿茶酚胺类药物使用量、机械性循环支持需要、减少病危护理时间，改善患者的预后,左西孟旦用于急性心衰小结,主要内容：病例分享,病例分享,现病史,林XX，女，80岁，因“活动后胸闷、憋喘4天，加重伴心前区疼痛1天”，于2011年11月3日来我院门诊就诊患者4天前活动后出现胸闷、憋喘，休息后可缓解，未特殊处理。1天前自觉症状加重，步行100米即出现憋喘，伴心前区疼痛，向左肩部和背部放射，休息10min后可缓解，为进一步治疗，来我院门诊就诊，做ECG示IIIAVB，V3-6导联ST段下移0.3-0.5mV，门诊以“急性冠脉综合征”收入院,既往史/查体,既往有早搏史40年，未系统治疗；有高血压史30年余，服用波依定、代文治疗，血压控制欠佳，最高达200/110mmHg；糖尿病史8年，服用迪化唐锭，血糖控制7mM左右，无吸烟和饮酒史，无冠心病家族史，父母死于肺结核查体：BP169/77mmHg，颈静脉无充盈，双肺呼吸音粗，右肺底可闻及少许湿性啰音，心率58次/分，律不整，心尖可闻及3/6收缩期吹风样杂音，双下肢无浮肿,心电图显示:IIIAVB，V3-6导联ST段下移0.1-0.4mV,实验室检查（2011.11.3-11.4）,CK-MB 5.30 ng/mLCTNI 4.47 ng/mL,初步诊断,急性冠脉综合征 非ST段抬高型心肌梗死（前壁）III房室传导阻滞 心功能II级（Killip分级）高血压（3级 极高危）2型糖尿病,治疗经过,异乐定 50mg qd可定 5mg qn心宝 2粒 bid代文 80mg qd波依定 5mg qd 4pm迪化唐锭 250mg bid拜阿司匹林100mg qd13天(2011.11.15)克赛 0.4ml q12h6天 波立维 75mg qd7天(2011.11.15)静脉点滴环磷腺苷葡胺、佛迪、丹红等药物,治疗经过（2011-11-17）,治疗经过（2011-11-17）,治疗经过（2011-11-18）,治疗经过（2011-11-18）,CTNI 50.60 ng/mL,NT-BNP 25003 ng/mL,床旁超声（2011-11-18）,UCG示：LA=45mm，LV=48mm，RA=4640mm，IVS=15mm，PW=12mm，室间隔近心尖1/2，前壁近心尖部1/3，下壁近心尖部1/5无运动，MR(轻-中度)，TR(轻度)，肺动脉高压(轻度)，LVEF=0.27双侧颈动脉粥样硬化斑块形成,治疗经过（2011-11-28）,2011-11-24,2011-11-4,治疗体会,ACS 非ST段抬高心肌梗死入院13天病情稳定后为行心脏起搏器安装术停用了抗血小板药物停药第三天早上5点出现急性左心衰、再次心肌梗死发生急性左心衰的当天我们静脉使用了左西孟坦，当天下午病人心衰症状明显好转，第四天心衰症状就完全消失患者存活至今,左西孟旦-不简单的正性肌力药,Int J Cardiol.2011 Jul 23.Epub ahead of print,通过Ca2+增敏作用增加心肌收缩力不增加胞内Ca2+浓度不易诱发恶性心律失常,可开放平滑肌细胞上KATP通道：扩张冠脉增加冠脉血流扩张周围血管，降低外周阻力扩张肺动脉降低肺动脉压力,可开放心肌细胞和线粒体上KATP通道，具有明显的心肌保护作用,悦文临床应用小结,急性失代偿心力衰竭 心脏手术围术期 右心功能不全和肺动脉高压 心肌顿抑 改善急性失代偿心力衰竭患者肾功能,左西孟旦不良反应和禁忌症,常见不良反应 头痛、低血压、低血钾、心动过速主要禁忌 显著影响心室充盈或/和射血功能的严重阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室速病史的患者,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦的药代动力学 左西孟旦与低血压 急性心梗后多长时间可以使用？,左西孟旦药代动力学特点,清除半衰期为1小时，但在体内经乙酰化后形成活性代谢产物OR-1896、OR-1855，与左西孟旦作用相似，活性代谢产物的半衰期大约是80 h，因为有这种活性代谢产物，停止左西孟旦给药若干天后仍能保持良好的血流动力学效应 建议的治疗时间为24小时，血液动力学效果可维持数天至一周,左西孟旦药代动力学特点,左西孟旦通过肝肾两条通路代谢。肾功能损伤可能会导致活性代谢物浓度增加，肝功能损伤可能导致活性代谢物暴露时间延长，从而引起更明显、更持久的血流动力学效应国内说明书：严重肾功能损伤（肌酐酸清除率30ml/min）患者和严重肝功能损伤患者禁止使用本品。注：肝功能损伤说明书没有给出限制数据，可以借鉴临床常用严重肝功能损伤标准如转氨酶大于标准 3 倍,左西孟旦-临床使用推荐,推荐剂量 当收缩压100mmHg时可给予负荷量6-12ug/kg，大于10分钟静脉推注。以后维持量为0.05-0.2ug/kg/min，根据血压调节剂量。收缩压100mmHg者无需负荷量，直接用维持剂量，以防止发生低血压,悦文使用举例,以70kg体重为例 负荷剂量：10g/kg 维持剂量：0.1g/kg/min 24小时用量：7010+0.1706024=10780g（10.78mg）,规格：5ml:12.5mg/支，需用5%的葡萄糖水配置。患者一周期1支左右,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦与心律失常 左西孟旦与低血压 急性心梗后多长时间可以使用？,间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰专家共识,来自15个国家的30位专家，在复习和讨论了现有资料的基础上，对左西孟旦间断重复应用的患者、剂量和监测方法进行了推荐,2014,监 测,For safety purposes,the monitoring of blood pressure,heart rate,body weight,serum sodium and potassium levels,and serum creatinine levels is recommended when i.v.levosimendan is administered.为了安全起见，静脉用左西孟旦时应监测血压、心率、体重、血清钠和钾离子水平及血肌酐水平,监 测,In general,a systolic blood pressure of 85mmHg to 100mmHg does not rule out treatment with repetitive use of levosimendan,although there should be close monitoring according to the patient profile.The volemic status of the patient must be carefully evaluated when i.v.levosimendan is administered and,in the case of hypovolemia,fluid substitution during infusion might be needed.In the case of more severe hypotension the dose of levosimendan might need to be temporarily reduced and/or a vasopressor added(e.g.noradrenaline).An intense diuresis as a result of levosimendan treatment might be seen in some patients.The elimination or reduction of the regular diuretic on the day of treatment should thus be considered,and additional fluid given as needed.,一般来讲，在严密监测血压状态下，血压在100-85mmHg可以使用左西孟旦静脉用左西孟旦应严格监测患者容量状态，低血压时，给药期间适当补液可能是需要的，在严重低血压时，需要暂时减低药物剂量，和/或应用升压药（如去甲肾上腺素）部分患者应用左西孟旦后会产生强烈的利尿作用，给药当天应补液。如果正在用呋塞米类利尿剂，用左西孟旦的当天可停用一次或减量，有助于避免血压突然下降和伴随的肾脏并发症推荐第一次使用左西孟旦应在医院内并监测血压和心率,PORTLAND 研究,研究简介 左西孟旦在美国上市后研究研究规模 共入选15中心129例患者终点设计一级终点：24小时和5天的临床有效性和安全性二级终点：NYHA；尿排出量以及血肌酐,J Cardiac Fail 2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：一级终点,J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131,绝大多数患者使用左西孟旦后有明显改善,PORTLAND研究：二级终点,J Cardiac Fail 2004；10(suppl.4):131,3,8,P 0.001,P 0.001,3,1,2,7,基线 24小时 5天,NYHA分级,左西孟旦降低患者NYHA，显著改善症状,PORTLAND研究：二级终点,基线 24小时 5天,尿排出量（L/24h）,P 0.001,P=0.001,1.48,2.51,1.95,左西孟旦增加患者尿排出量，减少循环容量，降低心脏负荷,J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：二级终点,15.51514.514,基线 24小时 5天,血肌酐水平（mg/L）,15,4,P=0.001,P=0.009,14.4,14.1,左西孟旦显著降低患者血肌酐水平，保护肾脏功能,J Cardicac Fail 2004；10(suppl.4):131,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,其它药物,与多巴酚丁胺联用,Am J Cardiol.2004,94:1329-1332.,联用多巴酚丁胺疗效优于多巴酚丁胺单药治疗,右心室压力,肺动脉揳压,P=0.001,P=0.010,P=0.002,Am J Cardiol.2004,94:1329-1332.,与多巴酚丁胺联用,与受体阻滞剂联用,n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺,P=0.01,n=69 n=33 n=67 n=28 左西孟旦 多巴酚丁胺,左西孟旦,左西孟旦+阻滞剂,安慰剂,安慰剂+阻滞剂,Lancet 2002;360:196202,Guarracino F,et al.Br.J.Anaesth.(2010)104(3):388-389,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦的药代动力学 左西孟旦与低血压 急性心梗后多长时间可以使用？,新型钙增敏剂左西孟旦治疗急性心肌梗死左心衰患者的疗效和安全性研究,RUSSLAN研究,研究内容评价左西孟旦治疗急性心肌梗死伴有左室功能不全患者的安全性和疗效，多中心随机、双盲、安慰剂对照研究研究分组540例患者随机分为左西孟旦组402例（4种不同剂量左西孟旦0.1-0.4g/kg/min），安慰组102例 研究终点一级终点：低血压或心肌缺血事件二级终点：心衰恶化死亡风险，全因死亡（14天死亡和回顾性分析180天死亡）,Eur Heart J,2002;23:14221432,急性心肌梗死5日内,研究结果-左西孟旦降低24小时死亡和心衰恶化联合终点,研究结果-左西孟旦降低14天死亡率,安全性终点,所有治疗组心肌缺血和/或低血压的发生率相似（P=0.319）仅在最高剂量左西孟旦组肌缺血和/或低血压的发生频率增加,目的：评价左西孟旦治疗STEMI PCI术后合并心衰者的有效性和安全性是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，61例ST抬高急性心肌梗死患者，急症PCI术后48小时之内发生急性左心衰（包括心源性休克），随机分为左西孟旦组（25小时内）和安慰剂组，一级终点为基线和用药5天后超声测量的室壁运动指数（室壁运动指数越高，意味着梗塞范围越广泛）结果：左西孟旦组1.940.20 to 1.660.31 vs安慰剂组1.990.22 to 1.830.26，P0.03，用药期间左西孟旦组低血压发生率明显高于安慰剂组（67%vs 36%，P=0.029），但用药结束时2血压和升压药的使用无差别。6周后NT-proBNP水平、房颤和室性心律失常和心梗面积2组无显著差异，6个月是临床新发事件2组无显著差异，左西孟旦组1例死亡，安慰剂组4例死亡结论：在急性STEMI PCI术后合并心衰患者，左西孟旦改善心肌收缩力，耐受性良好，无任何新增加的心率失常事件,2010,左西孟旦与对照组比较降低心肌梗死发生率,左西孟旦应用中的一些问题,左西孟旦与心律失常 左西孟旦与低血压 肝肾功能减低是否可以使用？急性心梗后多长时间可以使用？,悦文在说明书中所列出的不良反应和出现频率,结合了SURVIVE临床研究,REVIVE 项目,以及LIDO/RUSSLAN/300105/3001024临床研究，悦文在说明书中所列出的不良反应和出现频率如下：,2009年欧洲说明书,由于其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与Ca2+浓度,所以有可能发生严重心律失常，但左西孟旦并不增加心肌细胞内的Ca2+浓度，理论上不应该出现严重心律失常目前为止也没有证据表明左西孟旦能够增加室性快速性心律失常的发生，但是临床应用时发现，给予心肌病患者3倍推荐剂量(0.6 gkg-1 min-1)的左西孟旦时，室性心律失常的发生率增加，提示大剂量应用左西孟旦会增加它的不良反应因此,临床用药需注意它的用量，静脉持续大剂量输注左西孟旦可能使QT间期略延长，有效不应期缩短，兴奋性增加，传导加快。因此有可能增加心律失常的发生。但是临床研究表明，在使用推荐剂量时并不增加心律失常的发生率,左西孟旦电生理作用,Papp Z,et al.International Journal of Cardiology.2012,152:82-87,临床试验中左西孟旦的副作用荟萃分析,左西孟旦在重症患者中应用的安全性评估,RUSSLAN研究,LIDO研究,值得注意的是，弹丸式给药的方式可起到与磷酸二酯酶抑制相同的作用。只有在左西孟旦的浓度0.3mol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.030.3mol/L)内并不出现此作用,Papp Z,et al.International Journal of Cardiology.2012,152:82-87,大剂量左西孟旦副作用可能与磷酸二酯酶抑制剂机制类似,磷酸二酯酶抑制剂,患者如果心律失常病史，使用悦文后发生心律失常的几率比没有心律失常病史的要高患者如果伴有右心衰、心肌缺血、肺动脉栓塞、精神紧张、焦虑、水电解质或代谢失衡、严重感染等可能更容易发生室早和房颤等心律失常处理办法可以分析诱因相对应的消除诱因。可以对应使用抗心律失常的药物避免办法：提前检查血钾等，心衰患者血钾一定要提高到4.0mmol/L以上再使用悦文,处理方法,