基因导向的个体化用药研究前沿课件.pptx

基因导向的个体化用药研究前沿,南京军区南京总医院 药理科,漂亮是要有胚子的！,为什么人家这么美？！,应答,无应答,无应答,病人 A,病人 B,病人 C,药物效应因人而异,线粒体基因,A1555G12S RNA,氨基糖甙类抗生素能引起听力障碍邰丽华来自湖北宜昌，两岁时因高烧注射链霉素失去了听力,SNP检测,母系成员（女性的后代）应该终生绝对禁止使用氨基糖甙类抗生素,听力障碍相关,Problem from one-size-fits-all,药物的副作用在美国每年导致220万人严重不良反应;另有10万以上人员死亡；德国每年死于各种药物副作用的人数高达2.5万人，另外还有50万人因药物副作用必须到医院治疗；每年英国大约15名入院病人中就有1人是因为药物副作用;中国每年因药物严重不良反应致死的人数约19.2万人，比传染病致死的人数高出数倍。,副作用：患者代谢酶、转运体、靶点系统异常；过量给药；不合适给药等。,wt：widetypem：mutant,Why a same dose causes different drug concentration in blood for different person?,Why a same drug Concentration causes Different efficacy for different person？,药物效应和副作用差异的两个基本问题,如何才能降低毒副反应、提高疗效呢？,2023/3/8,7,服药前,服药后,预测药物不良反应、疗效,基因差异检测,血药浓度检测,理想的给药模式：剂量预测、不良反应预测、疗效评价,基因导向的合理用药,Pharmacogenetics（1959）药物遗传学，遗传药理学A subject that studies genetic background influencing the therapeutic response.Pharmacogenomics（1997）药物基因组学The technology that analyses how genetic makeup affects an individuals response to drugs.the study of how a persons genetic make-up determines response to drugs.,2023/3/8,8,Results of Tests for a Trend in the Association between Myopathy(taking 80 mg of simvastatin)and Each SNP Measured in the Genomewide Association Study,Samples:85 participants with myopathy and 90 matched controls.SNPs:316,184 of the 318,237 SNPs(99.4%)on the Sentrix HumanHap300-Duo BeadChip(Illumina),SLCO1B1 rs4149056,A Genome-Wide Association Study（GWAS）for warfarin,PLos Genetics.2009;115:3130-3138,CYP4F2,VKORC1,CYP2C9,科学家早就发现药物副作用与人的遗传相关,1956年：Carson发现伯氨喹啉诱发性贫血由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的遗传性缺陷引起。1957年：Kalow证实个体对肌松药琥珀胆碱的反应差异主要是血清胆碱酯酶的亲和力差异。1960年：Evans发现服用“异烟肼”的副作用与代谢酶的活性相关。,基因的构造,启动子,外显子,内含子,什么时间在哪儿多少量,什么蛋白质（由外显子翻译）,一个基因,控制蛋白质的翻译,人体内含有约3万个基因,基因表达的过程,DNA ACG CGA TAG,mRNA ACG CGA UAG,protein Thr Arg Stop,DNA ACG CAA TAG,mRNA ACG CAA UAG,protein Thr Glu Stop,苏氨酸,精氨酸,谷氨酸,SNP,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物效应和毒性差异,基因组,基因多态性,基因,血液,标志物,药物的安全性和有效性,遗传药理学的主要研究内容,药物代谢酶活性高低对药物代谢的影响改变药物在体内的滞留时间通过检测基因型调整剂量广谱性代谢酶类细胞色素P450N-乙酰转移酶（NAT2)葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)特异性代谢酶类巯基嘌呤-S-甲基转移酶（TMPT）,药物代谢酶的遗传多态性,I相药物代谢酶氧化代谢酶乙醛脱氢酶II相药物代谢酶代谢转移酶,Hours after 40 mg omeprazole,Mean95%confidence limits of omeprazole(mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,X,X,X,AUC:,1.1 0.6,0.6 0.3,mg.h/L,5.32.2,药物代谢酶CYP2C19的多态性与奥美拉唑的血药浓度,Omeprazole的代谢与CYPC9相关,服用OMZ后胃液pH的改变因人而异（CYP2C19）,安慰剂,奥美拉唑20mg,慢代谢（pH7）,快代谢（pH2）,From：Clin Pharmacol Ther,1999;65:552,伊立替康的代谢与基因型的关系天然喜树碱的衍生物第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的药物,伊立替康(前药，无活性),Carboxylesterase,SN-38(活性),UGT1A1(肝脏内),SN-38G,胆汁,UGT1A1 活性,SN-38 浓度,6/6 7/7,6/6 7/7,快代谢：野生型(TA)6TAA,慢代谢：突变型(TA)7TAA,野生型,野生型,突变型,突变型,UGT1A1中TA重复序列的个数不同产生基因多态性,根据基因型调整给药剂量或换药,4级粒细胞减少症发生率(%),6/6 6/7 7/7,50%,12.5%,0%,50,0,10%,ALL,伊立替康的个体化用药方法,突变纯合子,突变杂合子,野生纯合子,总的毒性发生率,显著减少剂量,适当减少剂量,常规剂量,肝功能障碍发生率,INT J TUBERC LUNG DIS 4(3):256261,异烟肼+利福平联合用药治疗肺结核出现的肝毒性,慢代谢型 100%,中代谢型,快代谢型 3.3%,异烟肼代谢途径,水解,异烟肼,水解,利福平诱导水解酶,用于儿童急性淋巴细胞白血病治疗的巯嘌呤(6-MP)可引起严重的造血系统毒性（继发性白血病和放射性肿瘤）,接受脑部放射治疗小儿患者继发性放射性恶性脑肿瘤的累计发生率,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,10,20,30,40,50,突变型 TPMT,野生型 TPMT,Time after radiotherapy(years),Cumulative Incidence(%),突变型TPMT(硫嘌呤甲基转移酶）毒副作用发生率高,6-MP,甲基硫嘌呤（无活性）,TPMT,6-TIMP,6-MMP,6-TGNs,HGPRT,IMPD/GMPS,骨髓毒性,普通肝毒性,6-硫尿酸,XO,TPMT,影响DNA的复制及RNA的表达而发挥抗肿瘤作用,25,250,500,0,m/m wt/m wt/wt,mg/m2/wk,6-MP给药量,0,2,4,6,8,10,percentage(%),5,15,25,m/m,m/wt,wt/wt,293bp,207bp,86bp,-,+,+,-,wt/wt,wt/m,分子诊断,TPMT活性,分子结构,调节剂量降低副作用,TPMT多型,1,2,3,G238C,G460A,（*2,3低活性型）,为减少TGN造成的毒性，应根据病人的TPMT的基因型选择剂量,酒精代谢与硝酸甘油-ALDH2基因型检测,指导硝酸甘油用药,如果病人携带有ALDH2（Glu504Lys）突变，ALDH2的硝酸酯酶活性会降低10倍以上，使硝酸甘油无法产生一氧化氮，难以发挥药效。,食道癌发生风险是正常人的13倍，口腔癌的发生风险是正常人的12倍！,发生心肌梗死的风险是正常人的3倍！,肝癌发病风险是正常人的3倍，若同时为乙肝病毒携带者，其肝癌发病风险将升高到52倍！,乙醛进入肾脏引起严重损害，易导致小便频浊、阳痿、睾丸坠痛和大便干燥等疾病。,发生II型糖尿病的风险是正常人的6倍！,Please accept a gene check if you like alcohol！,药物转运蛋白的遗传多态性,很多药物进入机体后必须与转运蛋白结合，才能被运输到其作用的靶位点而发挥作用根据对底物转运方向摄入转运体：内外源物质摄入细胞内，OATP，OAT，OCT外排系统：MDR，MRP，BSEP根据转运体结构ATP结合盒转运体：ABC溶质转运蛋白家族药物转运蛋白的活性高低直接影响某些药物的作用,Estimated Cumulative Risk of Myopathy Associated with Taking 80 mg of Simvastatin Daily,According to SLCO1B1 rs4149056 Genotype,2023/3/8,26,N Engl J Med 359;8 August 21,2008,CC genotype,CT genotype,TT genotype,累计副作用发生率,服用辛伐他汀80mg时间，年,LCO1B1是有机阴离子转运体OATP,氯吡格雷的药理学特征,氯吡格雷为药物前体，本身无活性，在小肠的吸收受到ABCB1基因编码的质子泵P糖蛋白调控。经小肠吸收的氯吡格雷药物前体经血液运送至肝脏。进入肝脏的氯吡格雷药物前体经历两种代谢途径：85的药物前体通过酯酶(CES1)代谢为无活性物质，这些无活性代谢物经尿液和粪便排出。少数通过肝脏微粒体内CYP亚家族生成活性产物。,85%,15%,Pharmacogenet Genomics,2010,20(7):463-5,肠细胞,肝细胞,氯吡格雷的代谢途径,无活性代谢物,活性代谢物,不可逆拮抗ADP受体,抑制纤维蛋白原受体参与血小板聚集,经血液运送至肝脏,氯吡格雷,酯酶(CES1),肝脏微粒体内CYP亚家族,ABCB1基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系,ABCB1 3435CT,From：Lancet.2010;376:1312-9.,Estimated Rates of Death from Any Cause,Nonfatal Myocardial Infarction,or Stroke,According to Characteristics of Variant-Allele Polymorphisms,Outcomes according to the type of ABCB1 C3435T alleles,Outcomes according to the number of CYP2C19 loss-of-function alleles,野生型CC,2 variants,1 variants,N Engl J Med 2009;360:363-375,里程碑式研究：提高氯吡格雷维持剂量是否能改善携带CYP2C19突变型等位基因患者的治疗效果？,JAMA.2011 Nov 23;306(20):2221-8.,美国FDA对氯吡格雷用药的黑框警告(最高级别),使用氯吡格雷前需要检测病人CYP2C19基因多态性，主要检测CYP2C19*2和*3位点。CYP2C19*2与*3基因型人群为慢代谢人群，氯吡格雷前体药物转化速率慢，应增加用药剂量，从300 mg/d可以增加到600 mg/d。在使用氯吡格雷时要避免使用CYP2C19抑制性药物，如奥美拉唑。,中国人使用氯吡格雷尤其需要做基因检测,14%中国人携带2个CYP2C19风险等位基因,远高于白人(2%)和黑人(4%)，25.6%的中国人为CYP2C19*2。ABCB1（3435CT）风险等位基因频率在中国人中高达50%。携带CYP2C19*2等位基因的病人其心肌梗塞的风险会增加三倍。对Clopidegrel有抗性的病人，可以采用提高剂量或者改变药物的不同解决方案。,美食药局(FDA)：波立维对华裔无效率达14%,2013年03月15日 新快报讯 美国司法部正就重磅药物波立维展开调查，赛诺菲和施贵宝早在2003年就已经知晓该问题，为了销量不下降，这两家公司故意隐瞒不报。在2010年，该药就已被查出问题，FDA对此在其标签上增加了黑框。白种人约2%，黑种人约4%，中国人约14%。,实例：基因检测本可以避免死亡,药物靶受体的遗传多态性,影响个体间药物效应差异的方式：（1）受体与药物的亲和力（2）受体本身的稳定性和受体的调节能力（3）受体与信号传导系统的偶合或与靶基 因的结合能力的改变,华法林药物代谢及药物作用机制,S-华法林,代谢酶,7-Hydroxywarfain,羧化酶,还原型Vit K,氧化型Vit K,Vitamin K cycle,VKOR,谷氨酸(凝血因子),羧基谷氨酸(凝血因子),CO2,O2,凝血作用,Ca2+,代谢途径,block,饮食对华法林药理作用的影响,S-华法林,代谢酶,7-Hydroxywarfain,大量Vitamin K,代谢途径,block,饮食,DT-硫辛酰胺脱氢酶,美国FDA对华法林用药的建议,http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108967.htm,在使用华法林治疗前，需要对病人CYP2C9及VKORC1基因型进行测定，并根据基因型确定给药剂量。FDA批准的药品说明书中基因型与用药剂量的关系,药物基因组学的研究难点,如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？,2023/3/8,40,华法林的药理学特征,华法林的抗凝治疗指数范围狭窄,临床疗效和不良反应个体差异很大,剂量很难掌握。剂量不足就会导致血栓,剂量稍大则会引起出血。不同患者使用抗凝血药物华法林的剂量可以相差50-60倍。,华法林个体化给药方案,考虑年龄、身高与基因多态性英国学者通过对297例长期服用华法林并且INR在2-3之间的病人的用药剂量与基因多态性、年龄和身高进行关联分析，得到以下用药方案：,Blood,2005,106(7):2329-2333.,剂量计算公式(英国-297例),D=2.85-0.0137(Age)D=2.01-0.252(CYP*2)-0.454(CYP*3)D=2.41-0.297(VKORC1)D=2.12+0.0237(Height)Dose=0.628-0.0135(Age)-0.240(CYP*2)-0.370(CYP*3)-0.241(VKOR)+0.0162(Height),16.7,R2,17.5,15.0,16.0,54.2,Age=year;CYP=0,1,2;VKOR=1,2,3;Height=cm,华法林个体化给药方案,考虑年龄、体重、性别与基因多态性加拿大学者通过对65例长期服用华法林的白种人的用药剂量与基因多态性、年龄、体重和性别进行关联分析，得到另一种用药方案：,Clin Chem,2007,53(7):1199-1205.,剂量计算公式(加拿大-65例),ln(D)=2.870-0.020(Age)ln(D)=1.276+0.415(Sex)ln(D)=0.298+0.006(Weight)ln(D)=1.349-0.426(V-AA)+0.426(V-GG)ln(D)=1.659-0.248(2C9*2)-0.625(2C9*3)ln(D)=1.35-0.008(Age)+0.116(Sex)+0.004(Weight)0.376(VKOR-AA)+0.271(VKOR-GG)-0.307(2C9*2)-0.318(2C9*3),0.18,R2,0.13,0.28,0.27,0.61,0.22,Age=year;Sex=0,1;CYP=0,1,2;VKOR=1,0;Height=磅,华法林个体化给药方案,考虑年龄、体重、身高、联合用药情况与基因多态性日本学者对200例服用华法林的患者的用药剂量与基因多态性、年龄、体重、身高和是否服用抗心律失常药物进行关联分析。,Week-Dose1/2=4.940-(0.215 age in decades)+(0.001 height in cm)+(0.012 weight in kg)-(0.862 VKOR A/G)-(1.677 VKOR G/G)-(0.714 CYP2C9*1/*3)-(0.475 amiodarone)R2:0.28 IWPC算法对亚洲人群的R2:0.33-0.34,剂量计算公式(日本-200例),Circ J，2010，74(5):977-982.,华法林个体化给药方案,考虑年龄、体重与基因多态性中国学者针对178 例华法林维持剂量稳定且INR 控制在目标范围内（1.53.0）的中国人群患者，结合CYP2C9 及VKORC1 的基因型、年龄、体重等因素，模拟了多重回归模型:,Eur J Clin Pharmacol，(2007)63:11351141,剂量计算公式(中国-178例),D=3.0822-0.0196 ageD=0.7245+0.0221weightD=2.055-0.458CYP2C9*3D=6.25-3.039(VKORC1-x1)-4.489(VKORC1-x2)D=6.22-0.011(Age)+0.017(Weight)-0.775(CYP*3)-3.397(VKORC1-x1)-4.803(VKORC1-x2),0.08,R2,0.06,0.02,0.49,0.63,华法林个体化给药方案,考虑年龄、身高与基因多态性中国学者对中国汉族人群（190例）的年龄、体重、CYP2C9和VKORC1的基因多态性与华法林剂量的关系，建立了剂量调整的模型。Dose=2.791-0.0127年龄+0.0239 体重+0.878CYP2C91.792 VKORC1R2=55%,中国药学杂志，2010，45(21):1628-1633.,国际华法林药物遗传学协会进行全球多中心联合研究,华法林个体化给药方案,考虑年龄、体重、身高、人种、联合用药情况与基因多态性对5052例（实验组4043例，验证组1009例,其中亚洲人群1529例）INR值介于2-3的患者的临床因素及遗传多态性进行统计分析，分别建立用药方案，结果表明考虑遗传多态性确定的剂量更接近于实际维持剂量。,NEW ENGL J MED,2009,360(8):753-764.,Comparisons of Warfarin Doses Predicted According to the Clinical Algorithm and the Pharmacogenetic Algorithm using different race,不同人种,亚洲人,非洲人,白人,野生型,突变型,Legend for use of algorithms:Age in decades=1 for 10-19,2 for 20-29,etc VKORC1 G/A=1 if heterozygous for rs9923231,otherwise zero VKORC1 A/A=1 if homozygous for A at rs9923231,otherwise zero VKORC1 genotype unknown=1 if rs9923231 genotype missing or unknown,otherwise zero CYP2C9*1/*2=1 if CYP2C9 genotype is*1/*2,otherwise zero CYP2C9*1/*3=1 if CYP2C9 genotype is*1/*3,otherwise zero CYP2C9*2/*2=1 if homozygous for CYP2C9*2 allele,otherwise zero CYP2C9*2/*3=1 if CYP2C9 genotype is*2/*3,otherwise zero CYP2C9*3/*3=1 if homozygous for CYP2C9*3 allele,otherwise zero CYP2C9 genotype unknown=1 if CYP2C9 genotype unknown,otherwise zero Asian Race=1 if self-reported race is Asian,otherwise zero Black/African American=1 if self-reported race is Black or African American,otherwise zero Missing or Mixed race=1 if self-reported race is unspecified or mixed,otherwise zero Enzyme inducer status=1 if patient taking carbamazepine,phenytoin,rifampin,or rifampicin,otherwise zero Amiodarone status=1 if patient taking amiodarone,otherwise zero,剂量计算公式=临床+遗传,剂量计算公式=临床,药物基因组学的研究难点,如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？,2023/3/8,55,Examples：allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions(SCARs),曹XX,吴XX,HLA-B*5801,HLA-B*5801,The SCARs could be avoided if they accepted a genptyping test！,Human leukocyte antigen(HLA)-B,HLA-B*58:01,associates strongly with allopurinol-induced SCAR,From:Hershfield M S,et al.Clinical pharmacology and therapeutics.2012.,Han-Chinese in Taiwan：Case of SCAR：100 HLA-B5801,T细胞受体识别结合在HLA-B分子的药物-肽复合物导致免疫反应（推测）,Working model for specific human leukocyte antigen(HLA)-B molecule interacting with a drug compound.HLA-B molecules present endogenous or processed exogenous antigens to T cells,thereby eliciting an adaptive immune response.The T-cell receptor of the effector T cell recognizes the drugpeptide complex bound by the specific HLA-B molecule on the antigen-presenting cell,resulting in the release of immune mediators.,药物性皮肤损害与HLA-B相关性,HLA-B*1502预防卡马西平诱导的SJS-TEN（史蒂文斯-约翰逊综合征）HLA-B5801预防别嘌呤醇用药导致的药疹发生HLA-B5701预防阿巴卡韦用药导致的超敏反应,药物基因组学的研究难点,如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？,2023/3/8,60,采用常规三联疗法治愈和未治愈病人中克拉霉素敏感和抵抗幽门螺杆菌菌株的分布频率,治愈,未治愈,CAM敏感率,93.8%45.7%,药物代谢酶与HP基因型对幽门螺杆菌清除率的影响（常规三联疗法）,CAM-敏感HP清除率,CAM-抵抗HP清除率,标准化疗法与个体化疗法的对比,标准化疗法,LPZ 30mg x 2,CAM 400mg x 2AMPC 750mg x 2,个体化疗法,CAM-敏感,CAM-抵抗,EM,IM,PM,LPZ 30mg x 3,LPZ 15mg x 3,LPZ 15mg x 2,EM,IM,PM,LPZ 30mg x 4,LPZ 15mg x 4,LPZ 15mg x 2,CAM 200mg x 3AMPC 500mg x 3,AMPC 500mg x 4,CYP2C19基因型,有效率70.0%,有效率96.0%（无需改用新型抗生素、减少抗生素使用）,兰索啦唑,克拉霉素,药物基因组学的研究难点,如何预测治疗指数窄的药物最佳剂量？如何基于遗传基因多态性预测药物的超敏反应？如何将基因多态性与病原体的基因突变相结合进行个体化治疗？如何将环境因素与遗传背景相结合实现个体化给药？,2023/3/8,64,饮用橙汁对塞利洛尔PK的影响,2023/3/8,65,塞利洛尔是有机阴离子转运体（OATP2）的底物。橙汁影响了药物的转运。,200 mL橙汁,200 mL水,晒太阳会影响药效（冬天他莫昔芬的浓度低20%，夏天高8%）,2023/3/8,66,遗传药理学的拓展,根据病理组织特征选择合适的靶向药物根据基因表达量选择最佳治疗方案根据病原体耐药序列选择药物,2023/3/8,67,K-ras基因变异对西妥昔单抗治疗效果的影响,采用西妥昔单抗治疗转移性结肠直肠癌K-ras基因与疗效的关系为：治疗有效者中野生型占85.7%,Cancer cell,失控,无效,有效,个体化用药方案：K-ras基因检测（12、13密码子7个常见突变）野生型采用西妥昔单抗治疗,节约患者经费：西妥昔治疗周期16周需要：29.48万元（4400元/瓶）K-ras突变型患者可以平均节约：30万元。,EGFR突变型的非小细胞癌患者采用吉非替尼（TKI）疗效好,突变型,突变型,野生型,野生型,个体化用药方案：EGFR基因检测（19外显子：Glu746-Ala750；21外显子：Leu858Arg）存在突变等位基因采用TKI治疗,节约患者经费：每月费用：16500元（550元/片）野生型纯合子患者可以节约：1.65-9.9万元（1-6个月）,The Oncologist,Vol.13,No.12,1276-1284,December 2008,遗传药理学的拓展,根据病理组织特征选择合适的靶向药物根据基因表达量选择最佳治疗方案根据病原体耐药序列选择药物,2023/3/8,70,MammaPrintTM,Models,OncotypeDXTM,Assay,Microarray,RT-PCR,Number of genes,70,16,根据组织中一组基因的表达情况预测乳腺癌的治疗效果,遗传药理学的拓展,根据病理组织特征选择合适的靶向药物根据基因表达量选择最佳治疗方案根据病原体耐药序列选择药物,2023/3/8,72,预存耐药检测，实现治疗个体化,LAM、ADV、ETV预存耐药率分别为7.81%、7.81%、1.56%,预存耐药 慢性乙型肝炎患者在核苷(酸)类似物治疗前即存在耐药位点突变，即预存耐药变异。,临床肝胆病杂志，2012，28（11）：841-844,预存耐药检测显著提高CHB患者 HBV DNA 转阴率、HBeAg/抗HBe转换率,临床肝胆病杂志，2012，28（11）：841-844,48周HBeAg/抗-HBe转换率,P 0.05,48周HBV DNA 转阴率,P 0.05,预存耐药检测，显著提高临床疗效,个体化用药的临床意义,提高疗效，减少不良反应提高新药开发效率、降低新药开发成本提高药物的靶向性，降低药费提高现有药物的使用效率，“老药新用”,2023/3/8,75,From illness to wellness(预防)From treating disease to maintaining health(由治病到保健康),How Pharmaco-Diagnostics can Streamline Clinical Development and Increase Value,10-12 years,5-7 years,Broad patient population,Traditional clinical trials,Responders only,Pharmacogenomics-based trials,Cost of Development$1,000 Million 2,000 600ValueGoodBetter,Source:Pharma 2010:The Threshold of Innovation.,Trial Design to Establish Clinical Utility:An Ideal Situation,A definitive clinical study for a drug used in conjunction with a predictive biomarker allows for assessment of a drugs safety and efficacy and for verification of the clinical utility of the biomarker in guiding the drugs use including appropriate patient selection,and consequently enables labeling,个体化用药的临床意义,提高疗效，减少不良反应提高新药开发效率、降低新药开发成本提高药物的靶向性，降低药费提高现有药物的使用效率，“老药新用”,2023/3/8,78,From illness to wellness(预防)From treating disease to maintaining health(由治病到保健康),病理组织特征检测可以靶向给药节约患者药费,2023/3/8,79,西妥昔节约患者经费：西妥昔治疗周期16周需要：29.48万元（4400元/瓶）K-ras突变型患者可以平均节约：30万元。,吉非替尼节约患者经费：每月费用：16500元（550元/片）野生型纯合子患者可以节约：1.65-9.9万元（1-6个月）,个体化用药的临床意义,提高疗效，减少不良反应提高新药开发效率、降低新药开发成本提高药物的靶向性，降低药费提高现有药物的使用效率，“老药新用”,2023/3/8,80,From illness to wellness(预防)From treating disease to maintaining health(由治病到保健康),10亿美金，10年时间,一个新药的代价,一个肿瘤新药的进步是多少呢？,第三代化疗药的中位生存大约为8-11个月；新的靶向药的中位生存是12+个月,为什么药物只有部分的有效率？,人们花了很多很多的资金，花了很漫长的时间去寻找新的化合物以发现新药，可效果换个思路如果我们在“靶点”，“遗传背景”方面做一些探索，完全可能极大的提高疗效，让病人极大获益如果我们能找到合适的人群，完全能够让这些“老药”达到满意的疗效,From“Evedence-based Medicine”to“Tailored Medicine”,总 结,2023/3/8,85,合理用药的概念,定义：指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂；制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济地防治疾病的措施。要素：人、病、药,“基因导向”个体化药物治疗的内涵,了解患者遗传背景：根据人群的“遗传背景”，筛选合适的人群，给予适当的药物和剂量，避免不良反应，让病人少受痛苦。因人而异！确定靶点特征：根据药物作用的确切“靶点”，研发“制导”药物，筛选具备“靶点”的患者，提高疗效，让病人早日康复。因病而异！跟踪病原体变异：根据细菌和病毒的“序列差异”，确定有无耐药基因，给予最恰当的药物，以最快的速度杀死病原体。因药而异！,问题？,美国开发的新药能否不做临床直接在中国销售？药物代谢酶的活性差异与药物半衰期相关吗？,2023/3/8,88,展 望,2023/3/8,89,发病易感遗传缺陷,早期查出,预测可能的发病过程,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,健康状态,无症状疾病状态,慢性疾病/接受治疗状态,根据病人选择最佳治疗方案,有症状疾病状态,个体化医学,20世纪医疗保健关注重点,21世纪医疗保健关注重点,个体化健康,DNA检测技术的里程碑,1953：DNA结构解析（1962年诺贝尔奖）1975-1977：DNA测序技术（1980年诺贝尔奖）1985：PCR扩增技术（1993年诺贝尔奖）1993：毛细管电泳高通量测序技术（？年诺贝尔奖）2005：新一代大规模测序技术（？年诺贝尔奖）,塞莱拉1997-2001,多国合作小组1990-2001,历时12年耗资30亿美元的人类基因组计划,测序技术的进步加快了人类基因组计划,测序通量由一次测定1个样本变成一次96个样本每天可测50-100万个碱基！,ABI PRISMR 3700 DNA 测序仪（1998年）,无名英雄(Science,291(16),2001),Hideki Kambara and Satoshi Takahashi:Nature 361 565-566(1993),The End,Its far more important to know what person the disease has than what disease the person has.Hippocrates of Cos(c.460 BC c.377 BC),2023/3/8,94,希波克拉底,