高苯丙氨酸血症2021完整版课件.ppt
高苯丙氨酸血症,高苯丙氨酸血症,定 义,将血浆苯丙氨酸浓度高于120u mol/L2mg/dl统称为HPA。,HPA分类,苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷PAH的辅酶四氢生物喋呤BH4 缺乏,PAH缺乏者可分为3型,大于或等于1200umol/L20mg/dl者为经典型苯丙酮尿症简称PKU360-1200umol/L6-20mg/L为中等型HPA小于360umol/L6mg/dl为轻型HPA。,经典型苯丙酮尿症,病因,染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(Phe)代谢障碍所致,尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物而得名。本病常引起中枢神经系统的损伤。,发病率,日本发病率较低为1/73,000我国PKU发病率为1/11307美国1/10,059北爱尔兰为1/4,404德国1/6,971,苯丙氨酸,酪氨酸,多巴,苯乙酸,苯丙酮酸,苯乳酸,对羟苯丙酮酸,尿黑酸,CO2+H2O,多巴醌,多巴胺,黑色素,去甲肾上腺素,肾上腺素,PAH,苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经递质前质左旋多巴和5羟色氨酸生成受阻，从而影响了脑内神经递质多巴胺、5羟色胺的合成，患者出现严重的神经系统损害的病症和体征，故后果比经典型PKU更严重，预后更差。经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(Phe)代谢障碍所致,尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物而得名。大于或等于1200umol/L20mg/dl者为经典型苯丙酮尿症简称PKU时间：生后3-7天至少哺乳6-7次2、4-二硝基苯肼试验每生一胎25%可能为PKU患儿中等型高苯丙氨酸血症：Phe浓度360-1200umol/L6-20mg/dL,临床表现与经典型PKU相似。发色变黄，皮肤白，鼠尿味未经治疗的患儿3-4月出现精神、运动发育缓慢2、4-二硝基苯肼试验BH4D早期，除了血Phe增高外，无任何临床表现检测方法：Guthrie法或荧光法应在妊娠前半年开场严格控制血Phe浓度在300360mol/L56mg/dl以下，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育国际上尚无定论，但都认为至少要坚持到青春期发育成熟。北爱尔兰为1/4,404四氢生物蝶呤BH4是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。BH4D早期，除了血Phe增高外，无任何临床表现中等型高苯丙氨酸血症：Phe浓度360-1200umol/L6-20mg/dL,临床表现与经典型PKU相似。,遗传特点,常染色体隐性遗传性疾病，特点有:患儿为纯合子 父母为基因携带者 每生一胎25%可能为PKU患儿 男女发病时机均等 近亲结婚子女发病率高,分子生物学,PAH相关基因位于第12号染色体长臂。目前世界范围内已报告了超过440种基因突变，我国发现有40余种。,临床表现,新生儿期表现无异常未经治疗的患儿3-4月出现精神、运动发育缓慢发色变黄，皮肤白，鼠尿味进展性智力损害,新生儿筛查,采血部位：足跟部末梢血时间：生后3-7天至少哺乳6-7次检测方法：Guthrie法或荧光法,实验室检查,血氨基酸测定：采用氨基酸分析仪、高效液相色谱仪、荧光法测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，可应用于筛查阳性患儿确实诊。尿喋呤谱分析：鉴别 PKU和BH4缺乏症的主要方法尿三氯化铁；2、4-二硝基苯肼试验,影像学检查,MRI检查为好。主要为脑白质改变，包括髓鞘生成障碍 和脱髓鞘改变。病症严重程度和MRI异常程度无一定相关性。,诊 断,新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法准确测定。新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查血氨基酸测定，尿喋呤谱分析可确定诊断。,鉴别诊断,中等型高苯丙氨酸血症：Phe浓度360-1200umol/L6-20mg/dL,临床表现与经典型PKU相似。采用与经典型PKU一样的治疗方案，此型预后较好。轻型高苯丙氨酸血症:Phe浓度在120-360umol/L26mg/dl之间，此型HPA通常不需要治疗，但需密切随访，监测血Phe的浓度。四氢生物喋呤BH4 缺乏引起的高苯丙氨酸血症,治 疗,低苯丙氨酸饮食疗法 使苯丙氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要量并且不引起脑的损害,治疗奶粉,上海华夏2号日本森永奶粉由近似人乳蛋白的氨基酸组成，去除Phe或低Phe氨基酸混合粉作为主要氮源，添加了必要的碳水化合物、脂肪、维生素和微量元素而制成的粉末状物质，加水冲调后类似奶液，故人们习惯将它们称为“奶粉。,治疗方案的改进,何时需行饮食治疗？治疗时的监测热能摄入蛋白质氮源的摄入:婴儿期不得少于 2g/(kgd)，幼儿期不得少于1.51.8g/(kgd)，学龄期以后也不得少于1.01.2g/(kgd),治疗方案的改进,注意监测Phe浓度，防止Phe长期低于120umol/L2mg/dlPhe缺乏综合征：表现为发育停顿、食欲不振、呕吐、腹泻、皮疹、脱发、低蛋白血症、贫血、低血糖和骨质疏松症等，严重者还会导致死亡,治疗中应注意的几个问题,关于母乳 喂养注意各种天然蛋白摄入，全方位营养的维持治疗奶粉其渗透压较体液为高，强调两次奶之间喂水治疗奶粉可参加桔汁、橙汁、苹果汁等果汁中饮用饮食疗法需在医师和营养师的指导下进展,低Phe饮食疗法要持续到多少岁？,国际上尚无定论，但都认为至少要坚持到青春期发育成熟。日本学者主张尽可能延长治疗时间，至少成年以前均有必要进展严格的饮食控制，是否要终生治疗仍有争议。,酶治疗和基因治疗,酶替代疗法：是一种理想的治疗方法，但由于平安性、稳定性、排异反响等方面的限制，尚未能找到具有治疗价值的制剂。基因治疗：修正缺陷的基因，是治疗PKU的根本途径。但是，PKU的基因治疗尚处在动物实验阶段，离临床应用还有相当的距离。,预 后,治疗越早，预后越好 出生后1个月内承受治疗者多数可以不出现智力损害,母亲苯丙酮尿症对胎儿的影响,母亲体内升高的Phe对胎儿脑发育有影响 应在妊娠前半年开场严格控制血Phe浓度在300360mol/L56mg/dl以下，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育,四氢生物蝶呤缺乏症,概 念,由于PAH辅酶四氢生物蝶呤缺乏，致早期采用低Phe饮食治疗仍出现进展性神经系统损害。故称四氢生物蝶呤缺乏症。至今已发现有4种酶：PTPS缺乏型，占58%；DHPR缺乏型，占35%；GTPCH缺乏型，占3%；PCD缺乏型，占4%。,临床表现,BH4D早期，除了血Phe增高外，无任何临床表现患儿经治疗后，血Phe虽很快下降至正常或接近正常，但仍出现进展性的神经系统损害病症。往往在生后3个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢肌张力增高,发病机制,四氢生物蝶呤BH4是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。BH4缺乏阻碍了苯丙氨酸的代谢，导致血Phe浓度增高，出现类似与经典型PKU的代谢异常由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经递质前质左旋多巴和5羟色氨酸生成受阻，从而影响了脑内神经递质多巴胺、5羟色胺的合成，患者出现严重的神经系统损害的病症和体征，故后果比经典型PKU更严重，预后更差。,实验室检查,尿液蝶呤分析：是筛查BH4D的有效方法 BH4负荷试验：BH4缺乏者，当给予BH4后，因苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血Phe明显下降；经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化特异酶的测定,治 疗,一经诊断为BH4缺乏症，应立即给予BH4和神经递质前质L-DOPA，5-羟色氨酸(5-HTP)联合治疗无BH4药物，饮食治疗和L-DOPA，5-HTP联合治疗,预 后,生后3个月内开场用BH4联合神经递质前质L-DOPA，5-羟色氨酸(5-HTP)联合治疗，且治疗期间血Phe浓度控制在正常水平者，智能发育良好,
