非酒精性脂肪性肝病的诊治段红伟2021完整版课件.ppt
非酒精性脂肪性肝病的诊治段红伟,优选非酒精性脂肪性肝病的诊治段红伟,非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease NAFLD）是与胰岛素抵抗（insulin resistance IR）密切相关的一种应激性肝损伤，是目前全球第一大的慢性肝脏疾病非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病高发密切相关疾病谱包括单纯性脂肪肝和由其演变的脂肪性肝炎和肝硬化胰岛素抵抗（IR）作为首次损伤打击，贯穿肝损伤始终，并与2型糖尿病相互影响IR是疾病慢性过程形成，及加速疾病进展的关键因素之一,非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohe-patitis NASH）是可逆的由单纯性脂肪肝进展至肝硬化的必要途径，大约10%15%NAFLD转变为 NASH，其中IR为疾病进展的关键机制NAFLD病人肝癌发病率高于正常人明确参与NAFLD的胰岛素抵抗的关键机制，有效逆转疾病进展，是治疗NAFLD的首要尽管减重效应难以在临床实践中得到重复，但目前改善生活方式减轻体重，仍为其治疗基础,发病机制,非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝病,NAFLD与IR,非酒精性脂肪性肝病,大量热量摄入，脂肪组织内脂质积聚，胰岛素抵抗状态下发生与其相关的高胰岛素血症，使白色脂肪组织分解不能有效抑制，血中游离脂肪酸（FFA）增加，抑制肝细胞对脂肪酸的氧化，肝脏脂肪沉积肝脏FFA的输入与氧化失衡，升高的FFA通过：过氧化物酶体增殖物活化受体、细胞色素P450、肿瘤坏死因子及瘦素等，介导肝细胞损伤，反之又使FFA升高FFA可损伤肝细胞质、线粒体及溶酶体膜，增加肿瘤坏死因子等毒性，导致生物膜损伤，线粒体通透性增加，引起线粒体结构和功能异常，氧化应激甚至胰腺细胞、肝细胞凋亡，加重肝细胞变性坏死，炎性细胞浸润，加重IR和NASH,非酒精性脂肪性肝病,胰岛素抵抗可加快内脏脂肪组织的脂解速率，结果进入肝脏门静脉的游离脂肪酸（FFA）增多，加重肝脏损害和IRIR就是组织细胞对胰岛素的敏感性和反应性降低，使机体糖代谢紊乱，表现为病人血糖及胰岛素升高,非酒精性脂肪性肝病,肠道菌群与IR,非酒精性脂肪性肝病,肠道为人体最大的贮菌库和内毒素池，称为“特殊器官”；菌群大部聚于结肠，对宿主起着免疫保护、营养吸收、生物屏障及防癌抑癌作用研究发现，高脂饮食可诱导大鼠肠道菌群的过度生长，并伴细菌移位；肠粘膜通透性增加，致肠源性内毒素血症，诸炎症因子产生等，结果是菌群对机体的有益作用翻转,非酒精性脂肪性肝病,NASH伴肠道菌群紊乱，小肠细菌过度生长使肠粘膜通透性增加，使细菌产物尤其是革兰氏阴性杆菌产生的脂多糖（LPS），经肠粘膜通过门静脉系统进入血液循环，并经过各种酶促反应及诸多炎性因子（TNF-作用更重要）参与，抑制胰岛素底物磷酸化，损伤胰岛素信号传导，导致及加重IR，参与NASH进程；NASH病人肝功能受损，更加重肠粘膜通透性，形成恶性循环研究证实，改变肠道菌群的种类与丰度，对影响NAFLD的进展具有重要作用，为新的治疗思路,非酒精性脂肪性肝病,临床证实，益生菌（微生物制剂）可通过调节肠道菌群，降低菌群失调发生率，改善肠道屏障功能，减少内毒素，影响胆固醇、维生素、氨基酸代谢，促进上皮细胞黏蛋白及潘氏细胞 SlgA 的分泌等途径，预防并改善NAFLD的症状临床对照研究显示，服用益生菌6个月，体重、血糖、脂肪肝（炎症）、IR等指标明显改善，炎性因子 TNF-和干扰素-下降，肠道分泌的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、多肽YY升高，糖代谢紊乱缓解，减轻了NAFLD对肝脏的损害,非酒精性脂肪性肝病,肠道细胞与肠促胰素,非酒精性脂肪性肝病,20世纪60年代，McIntyre和Elrick等发现，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种效应被称作“肠促胰素效应”；该效应所产生的胰岛素占进餐后所产胰岛素足量的50%在NASH的肠道微生态中，肠道内分泌细胞所产生的肠促胰素，对IR发挥重要作用肠促胰素主要由胰高血糖素样肽-1（glucagon like pep-tide1 GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽组成，GLP-1 在2型糖尿病发生发展中起重要作用GLP-1是肠-胰岛素轴中重要的肠促胰素，主要来源于肠道L细胞，其受体（GLP-1R）广泛存在于肝、胰、脑、心脏、肠、脂肪等组织,非酒精性脂肪性肝病,GLP-1与GLP-1R结合产生以下生理效应进食后刺激胰岛素分泌与释放，抑制胰高血糖素分泌；促进肝糖原合成促进胰腺细胞的增值，并抑制其凋亡抑制胃排空，通过信号传递间接影响中枢神经系统产生饱食感NASH较正常者GLP-1分泌下降（示其受损）,在肝脏与其受体结合，发挥类似胰岛素样作用，即促进肝糖原合成，抑制肝糖原输出，增加外周组织的葡萄糖利用,非酒精性脂肪性肝病,肠道菌群与GLP-1或GLP-1R,非酒精性脂肪性肝病,GLP-1由肠道L细胞分泌，改变L细胞的数量与功能可以影响GLP-1的分泌肠道菌群与 L细胞主要存在于远端肠段；肠道有益菌影响肠道上皮细胞的分泌与凋亡，并可能影响GLP-1的分泌相对于人体基因组，肠道元基因组具有高度可塑性；肠道菌群的可塑性可使其成为 NAFLD 治疗的新靶点,非酒精性脂肪性肝病,饮食中添加益生元可使远端肠道中双歧杆菌含量增加，增加膳食纤维的发酵，促进结肠 L细胞分化，增加GLP-1分泌通过调节肠道菌群，调节肠道微生态平衡，减少毒素血症和系统性低炎症反应状态，调整GLP-1分泌，有助于NAFLD尤其是NASH的防治脂肪细胞中存在的GLP-1结合位点，可刺激脂肪组织中的脂肪酸合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物中TG吸收，增加脂肪组织中TG降解,非酒精性脂肪性肝病,肥胖与脂肪肝,非酒精性脂肪性肝病,正常肝脏所含脂肪仅占体重的4%7%，其中1/2为甘油三酯（TG），余为磷脂酰胆碱和胆固醇肝脏为脂肪酸合成TG的场所，合成后的TG与载脂蛋白结合为脂蛋白（极低密度脂蛋白为主），释放入血肥胖者脂肪酸吸收多，合成多，继而释放入血的极低密度脂蛋白增多，结果导致大量TG堆积于肝内，形成脂肪肝,非酒精性脂肪性肝病,近20年来，世界范围内脂肪肝尤其是NAFLD的发病率不断上升，在我国更是快速升高目前，我国成人NAFLD的患病率为15%33%，且呈低龄化，其中更具危害的 NASH 和肝硬化分别占10%20%和2%3%肥胖者中，NAFLD、NASH患病率分别为60%90%和26%49%；2 型糖尿病和高脂血症病人中NAFLD患病率分别为49%87%和 27%92%；NAFLD已成为我国第一大肝病,非酒精性脂肪性肝病,治 疗,非酒精性脂肪性肝病,研究显示，NAFLD与肥胖、2型糖尿病关系密切NAFLD的基础治疗包括控制饮食合理运动减轻体重（5%10%）其次方为药物治疗,非酒精性脂肪性肝病,胰高血糖素样肽的临床应用,非酒精性脂肪性肝病,GLP-1作为一种肠源性激素，是在营养物质，特别是碳水化合物的刺激下方能释放入血，其促进胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性有对2型糖尿病（血糖控制不佳）病人输注GLP-1后显示，胰岛素和C肽水平显著升高，胰高血糖素下降，口服血糖4小时后恢复正常，继续输注，胰岛素水平不再升高，血糖水平亦不再下降由于GLP-1半衰期很短（仅2分钟），限制了应用,非酒精性脂肪性肝病,GLP-1之于NAFLD除促进胰岛素分泌外，还可能激活MAPK（一组进化保守的丝/苏氨酸蛋白激酶）途径，促进脂肪酸氧化和逆转肝细胞脂肪变性；还可能与迟延胃排空和增强自嗜作用有关目前，胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1R）已进入临床应用艾塞那肽、利拉鲁肽GLP-1R可减轻体重、改善 IR 和糖代谢、减少肝脏脂肪积聚、增加组织中TG的降解、显著减弱肝脏过氧化应激-炎症损伤、改善肝功能及其纤维化，缓解NAFLD向NASH和肝硬化转变,非酒精性脂肪性肝病,2016年5月，美国 FDA 正式批准奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化的治疗奥贝胆酸为半合成鹅去氧胆酸，是法尼醇 X 受体（farnesoid X receptor FXR）的强效激动剂FXR一种细胞核激素受体，广泛分布于多种组织器官，尤其在小肠、肝脏等器官中高度表达；胆酸是FXR的内源性配体，大量胆固醇转化为胆汁酸后，激活FXR，负反馈调节胆汁酸合成限速酶胆固醇7羟化酶活性，抑制胆汁酸进一步合成,1.我需要牵着你的手，才能告诉你什么是永远。28、环境不会改变，解决之道在于改变自己。5.这或许是人的自然倾向，这样的话，结婚时为了年老后的保险。表面上是相爱，其实是衰老之后的一种保险。13.太阳也不是神，光和热的聚合体罢了。越接近太阳的人只会点燃自己。3.人能力有大小，水平有高低，但在心灵的质地上，人无贵贱之分，关键是要活出自己的本色。3.空想会想出很多绝妙的主意，但却办不成任何事情。15.过错是暂时的遗憾，而错过则是永远的遗憾!8.一个人除非自己有信心，否则带给别人信心。13.拿望远镜看别人，拿放大镜看自己。5.你最大的风险是缺少我们对你的信任。2.不是境况造就人，而是人造就境况。15.如果你准备结婚的话，告诉你一句非常重要的哲学名言你一定要忍耐包容对方的缺点，世界上没有绝对幸福圆满的婚姻，幸福只是来自于无限的容忍与互相尊重。13.因为爱心，流浪的人们才能重返家园;因为爱心，疲惫的灵魂才能活力如初。渴望爱心，如同星光渴望彼此辉映;渴望爱心，如同世纪之歌渴望永远被唱下去。7.当一个小小的心念变成成为行为时，便能成了习惯;从而形成性格，而性格就决定你一生的成败。11.千万不要相信他们，因为这些话是不对的，因为我们没有完!而且，我们必须记住，我们永远不会有完的时候!不论是大火、龙卷风、交通事故、瘟疫，还是任何可能发生的其他灾变，只要我们相信自己，只要我们敢于接受挑战，我们的心就会得到冶炼，我们的前路就不会永远黑暗。5.人生太短暂了，事情是这样的多，能不兼程而进吗?6.再长的路，一步步也能走完，再短的路，不迈开双脚也无法到达。4.时间总是来见证爱情，却也总是经不住时间的诱惑。,
