糖尿病（肾内科讲课）.ppt
从2型糖尿病的自然病程 分析其治疗策略,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S.Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,2型糖尿病的细胞功能,Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,降糖类药物,磺酰脲类药物双胍类药物a-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类药物)促胰岛素分泌剂(格列奈类药物)胰岛素联合用药,磺酰脲类药物,注意所有磺酰脲类药物都能引起低血糖对老年人和肾功能不全者建议用短效磺酰脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮更适合,1、非肥胖糖尿病患者的一线治疗药物糖尿 病患者的联合用药2、降糖幅度HbA1c 1.5-2%,非磺脲类促胰岛素分泌剂,降糖机制：类似磺酰脲类药物，如瑞格列奈(诺和龙)特点：促进胰岛素第一时相的分泌临床应用：可与双胍类、噻唑烷二酮类药物及糖苷酶抑制剂等联合使用,电压依赖的Ca2+通道开放,Ca2+,磺脲类降糖药诱导的分泌,磺脲类降糖药直接阻断KATP通道,-40 mV,胰岛素释放,胰腺 b细胞,磺脲类药物受体存在的部位SUR有SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的不同再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。SUR1、SUR2决定KATP对SU、ATP的敏感性。,SUR1/Kir 6.2胰岛细胞,SUR2A/Kir 6.2心脏,SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌,From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,KATP 通道的生理作用,From Gross GJ,Fryer RM.Circ Res.1999;84:973-979.Murry CE,Jennings RB,Reimer KA.Circulation.1986;74:1124-1136.ORourke B.Circ Res.2000;87:845-855.,IP 是一种强力的内源性机制，心脏保护自身 免于致死性的缺血。当发生轻度心肌缺血，心脏KATP 通道自动开 放时，出现IP 抑制心脏 KATP 通道开放的药物对缺血的心肌 可能有害，因为 KATP 通道开放是产生IP反应 的基础,Brady et al.J Am Coll Cardiol 1998;31(5):950.,缺血预适应现象(IP),缺血预适应现象,心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞,同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）,磺脲类药物与缺血预适应,1.缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放2.磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的 KATP,对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别3.总的说来，磺脲类药物应用50年，降糖效果和安全性已得到充分肯定,磺脲类药物与缺血预适应,1.新诊断的2型糖尿病患者:UKPDS结果,磺脲类药物未增加心血管事件发生率,而且血糖得到良好控制可降低心血管事件发生率2.糖尿病患者伴缺血性心脏病者:应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种3.糖尿病患者伴如急性心肌梗死后急性期/血管成形术者:宜用胰岛素治疗，而不用磺脲类，尤其是格列本脲(优降糖),双胍类药物,1:肥胖或超重糖尿病患者的一线药物 糖尿病患者的联合用药2:降糖幅度 HbA1c 1.5-2%,肾功能不全败血性休克或大手术过程中禁用血肌酐水平升高，应停药饭中或饭后服用以避免胃肠道不适,注意事项:,高血糖,肝,肌肉,二甲双胍 作用部位,二甲双胍,葡萄糖生成增加,葡萄糖摄取降低,减少内脏对葡萄糖的更新,促进脂肪分解和游离脂肪酸的氧化,循证 二甲双胍(格华止)减少肝脏葡萄糖异生,010203050,基础 HGP的减少（）,2023年3月7日星期二5时53分45秒,Cardiovascular,17,二甲双胍(格华止)在细胞水平的作用机制,胰岛素,葡萄糖,葡萄糖转运子转位和激活,葡萄糖的代谢与储存,酶对代谢途径的影响,二甲双胍:2型糖尿病的临床疗效,二甲双胍剂量-效应研究,二甲双胍每日剂量(11周),*,*,*,*,*,*,二甲双胍(格华止)在超重和肥胖的2型糖尿病患者中预防心梗发作和冠心病死亡方面的作用,心梗发作,0,5,10,15,20,发生率/1000 病人年,冠心病死亡,0,2,4,6,8,10,传统治疗,胰岛素,或,磺脲类药物,二甲双胍(格华止),p=0.02,50%,传统治疗,二甲双胍(格华止),发生率/1000 病人年,HbA1c 与 危险性减少,UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-412,流行病学分析(n=5102),HbA1c 每减少1%，以下危险性减少:糖尿病相关死亡 心肌梗死 中风 微血管病变,21%14%12%37,HbA1C 与二甲双胍(格华止)减少危险性的作用,治疗10年，HbA1C 减少0.6%,临床终点心血管死亡心肌梗死中风,预期 1(流行病学)13%8%7%,实际2(试验)42%39%41%,升高x 4x 5x 6,1 UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-122 UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-65,二甲双胍(格华止)对危险性的影响,二甲双胍控制或降低体重,与基线相比体重平均改变程度(Ib),格列苯脲(n=24),格华止(n=24),星 期,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为 1700 1800 mg/天),Calmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al.Diabetes Metab 1994;21(4):394-400,86420-2-4-6-8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,=10 Ib,双胍类降糖药,以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗肥胖患者效果显著,噻唑烷二酮类药物,促进胰岛素介导的葡萄糖利用,改善胰岛素抵抗,降低血糖 HbA1c 1-1.5%种类:匹格列酮 罗格列酮注意事项:无胰岛素存在时,不具备降糖作用（不增加胰岛素 生成）与双胍类药物或胰岛素合用可进一步改善血糖控 制有致肝功能异常的报道，应严密观察，一旦发 现立即停药 注意水肿的副作用,胰岛素增敏剂,脂肪组织的胰岛素抵抗通过促进FFA释放导致肝脏和肌肉IR,高血糖,葡萄糖输出增加,体积较大的胰岛素抵抗性脂肪细胞可减弱对脂肪分解的抑制作用,血浆FFA升高,葡萄糖摄取减少,TZD激活脂肪组织的PPARg，通过减少血浆FFA降低肝脏和肌肉 IR,血糖正常,减少葡萄糖输出,体积较小的胰岛素敏感 的脂肪细胞减慢脂肪分解速度,降低血浆 FFA,增加葡萄糖摄取,PPARg,TZD,Insulin resistant adipocytes secrete multiple signalling molecules linked with inflammation&the metabolic syndrome,格列酮类：罗格列酮、匹格列酮,通过激活核转录因子PPAR调控多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛素、C肽、胰岛素原降血糖作用可维持 23 年，不减弱HOMA 细胞功能 23 年内不下降，反有上升明显降血游离脂酸作用对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用多项结局性随机对照试验已启动适用于IGT，T2D早期，及较后期作联合治疗,a-糖苷酶抑制剂,种类:阿卡波糖(拜唐苹)米格列醇 伏格列波糖(倍欣),注意事项:进食服药，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应,a-糖苷酶抑制剂,肥胖或非肥胖糖尿病患者均适用降低餐后血糖作用比空腹血糖更强可与饮食、运动及其他降糖药物联合使用作用不会随用药时间推移而降低无严重的不良反应,阿卡波糖降低IGT人群的心血管风险,91%p=0.0226,心肌梗塞,34%p=0.0059,高血压,49%p=0.0326,任一心血管事件,Chiasson JL et al.JAMA.2003 Jul 23;290(4):486-94.,2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺酰脲类(SU)、胰岛素(Ins)、二甲双胍类(MET)第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平,UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38%9年 16-21%结论：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,胰岛素促分泌剂联合双胍、胰岛素增敏剂,直接针对胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两者缺陷血糖、HbA1c皆下降显著注意体重的影响避免血浆胰岛素水平过高药物联合的效果和安全性都得到了临床长期验证,两种胰岛素增敏剂合用双胍类+噻唑烷二酮类,1.双胍类主要抑制肝糖异生及肝糖输出2.噻唑烷二酮类主要增加脂肪、肌肉组织的胰岛素敏感性3.二种胰岛素增敏剂联合应用可改善糖代谢，降低FFA，脂代谢及保护细胞功能4.体重增加不明显,糖苷酶抑制剂联合其他 口服药或胰岛素,可与任何其他降糖药联合应用奏效联合用药方式：例如阿卡波糖磺脲阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖罗格列酮、匹格列酮 阿卡波糖胰岛素可降低体重,口服降糖药合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50%(P0.001),睡前胰岛素治疗,时间,Cusi K,Cunningham G,Comstock J,D.Care 18,843,1995,4003002001000,8 am,10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较,随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别：B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲双胍 B Ins+格列苯脲+二甲双胍 B Ins+早上Ins用药：二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg2种口服药的安慰剂B NPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量:1单位/1 mmol/L空腹血糖调节剂量:FPG 8 mmol(144 mg)3次，+4单位FPG 6 mmol(108 mg)3次，+2单位,4种方案比较(Yki-Jarvinen,Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%)-1.8-2.5-2.1-1.9体重(kg)3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终 剂量/晚*243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,早餐,午餐,晚餐,血胰岛素 U/ml),胰岛素替代治疗应符合-理想的基础和餐时胰岛素分泌模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰腺Starlings曲线和2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S,et al.Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),2型糖尿病患者的治疗程序（肥胖患者）,肥胖的诊断标准,肥胖是胰岛素抵抗的一个主要原因，约90的中心型肥胖患者会发生胰岛素抵抗,亚洲正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI2325kg/m2肥胖：BMI25或腰围90cm(男性)80cm(女性),其他地区*正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI2530kg/m2肥胖：BMI30或腰围102cm(男性)88cm(女性),*National Heart,Lung and Blood Institute(NHLB)of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults,1998,治疗程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加双胍类、格列酮类或糖苷酶抑制剂,合用或加用磺脲类、苯丙氨酸衍生物,加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,非肥胖2型糖尿病患者的治疗程序,饮食运动体重控制,加磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂或苯丙氨酸衍生物,(磺脲类/苯丙氨酸衍生物)(双胍类/糖苷酶抑制剂/加用格列酮类),加用或改用胰岛素,失败,失败,失败,对于有代谢综合征的患者应该尽早使用双胍类/格列酮类,*在饮食和运动控制仍旧无法改善血糖时，必须尽早进行药物治疗,治疗程序,2型糖尿病控制目标,良好 一般 不良血浆葡萄糖mmol/L 空腹：4.4-6.1 7.0 7.0 非空腹：4.4-8.0 10.0 10.0糖化血红蛋白 7.5 血压 mmHg 130/80-140/90 1.1 1.1-0.9 4.0 这些数据来自欧洲，体重指数和血脂应在各自国家人群的正常值范围内,2型糖尿病治疗的进展,血糖目标控制进一步改进个体化达标.老年人的特殊性HbA1c 6.5%,7.5%联合用药的必要性多重危险因素控制的意义强调2型糖尿病是冠心病的等危征,
