新药研发立项和药品注册有关问题.ppt

新药研发立项和药品注册有关问题,涂家生中国药科大学2012.10.27南京,第一节 新药注册的法规及管理,历史法规程序,药品注册管理发展概况,美国：有100多年的历史中国：1985年、1998年、2007年三个节点国际：20世纪90年代以来，药品注册管理发展较快。新药审评标准化、规范化进展迅速，建立了“人用药品注册技术要求国际协调会”（ICH）。由于ICH参加国的制药工业产值占世界的80%，新药研究和开发经费占世界的90%，并且集中了国际上大批有经验的审评和研发新药的专家，ICH制定的指导原则已被越来越多的国家和企业采用。,我国药品注册管理发展概况,1、2002年10月制定了药品注册管理办法（试行），并于2002年10月1日起施行。药品注册管理办法（试行）施行后，新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法和进口药品管理办法同时废止。2、2004年7月1日，我国正式施行行政许可法后，药品注册管理办法（试行）已不完全与之相适应，国家食品药品监督管理局于2005年对药品注册管理办法进行了修订，2007年再次修订，现行药品注册管理办法于2007年10月1日起施行。新修订的药品注册管理办法提高审评审批标准，鼓励创新、限制低水平重复，严格药品的安全性要求，强化全程管理，明确药品审评审批标准，健全药品注册的退出机制，更能适应对药品注册工作实现规范化、科学化、法治化、国际化管理的要求。,药品注册分类,（一）中药、天然药物注册分类 2007年10月1日起施行的药品注册管理办法沿袭了2005年的分类法方法，但在具体内容上有所变化。注册分类的主要内容如下：1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂 2新发现的药材及其制剂 3新的中药材代用品 4药材新的药用部位及其制剂 5未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂 6未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂，包括：（1）中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病症结合的中药复方制剂等。（2）天然药物复方制剂，天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。（3）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂，中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。,（一）中药、天然药物注册分类,7改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂 这类制剂是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。8改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 9仿制药 是指我国已批准上市销售的中药或天然药物。上述注册分类16的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。,（二）化学药品注册分类,1未在国内外上市销售的药品2改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂 6已有国家药品标准的原料药或者制剂,（三）生物制品注册分类,1治疗用生物制品注册分类2预防用生物制品注册分类,药品批准文号与药品注册证号管理,（一）药品注册申请基本类型 药品注册申请主要有新药申请、已有国家标准药品仿制药的申请、进口药品申请、药品补充申请补充申请和再注册申请四类。同时还涉及到进口药品分包装的注册、药品的再注册以及非处方药（OTC）的注册申请等。,（一）药品注册申请基本类型,1新药申请：新药申请指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改变给药途径的、增加新适应症的药品的注册按照新药申请的程序申报。（新！）对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采取新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请，应当有具备生产条件的企业提出，靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。（特！）2.仿制药申请（同！）:仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。生物制品按照新药申请的程序申报。4、补充申请6.药品的再注册:药品再注册是指对药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或进口该药品的注册申请。7.非处方药（OTC）的申请:申请注册的药品可同时申请为非处方药。,（二）药品批准文号管理,1新药申请中药品批准文号管理新药通过审批后，有国务院药品监督管理部门发给新药证书，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。改变剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请获得批准后发给药品批准文号，不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。2仿制药申请中药品批准文号的管理仿制药通过审批后，由国务院药品监督管理部门发给药品批准文号。3.其它：补充申请：国务院药品监督管理部门对药品补充申请进行的审查，发给药品补充申请批件。再注册：换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由国家食品药品监督管理局予以注销；增发药品批准证明文件的，原批准证明文件继续有效。,4具有下列情形之一的，由国家食品药品监督管理局注销药品批准文号，并予以公布：（1）批准证明文件的有效期未满，申请人自行提出注销药品批准文号的；（2）按照药品注册管理办法第一百二十六条的规定不予再注册的；（3）药品生产许可证被依法吊销或者缴销的；（4）按照药品管理法第四十二条和药品管理法实施条例第四十一条的规定，对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，撤销批准证明文件的；（5）依法作出撤销药品批准证明文件的行政处罚决定的；（6）其他依法应当撤销或者撤回药品批准证明文件的情形。5实施批准文号管理的中药材、中药饮片以及进口中药材的注册管理规定，由国务院药品监督管理部门另行制定。6对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。国务院药品监督管理部门按照药品注册管理办法予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号或进口药品注册证或医药产品注册证。7单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或医药产品注册证，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或医药产品注册证的，必须经国务院药品监督管理部门批准。,新药注册基本程序,（一）新药临床研究审批程序 1申请人完成临床前研究后，填写药品注册申请表，向所在地省级药品监督管理部门如实报送有关资料。2省级药品监督管理部门在接到申请人的申请后，所进行的工作包括：（1）对申报资料进行形式审查。（2）组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查。申请注册的药品属于生物制品的，需抽取3个生产批号的检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知（3）在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门，并通知申请人。3国务院药品监督管理部门收到申报资料后，所进行的工作包括：（1）对省级报送的新药临床研究申请资料，进行审查、受理，发给受理通知书。（2）由审评中心组织药学、医学和其他学科技术人员，对新药进行技术审评，必要时可以要求申请人补充资料、提供药物实样。以药物临床试验批件的形式，决定是否批准该药品进行临床研究。,（二）新药生产审批程序,1申请人完成药物临床试验后，填写药品注册申请表，向所在地省级药品监督部门报送申请生产的申报材料同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料，及有关标准物质的研究资料。2省级药品监督管理部门在接到申请人的申请后，所进行的工作包括：（1）对申报资料进行形式审查。（2）组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查；除生物制品外的其他药品需抽取3批样品，向药品检验所发出标准复核的通知（3）在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料报送国务院药品监督管理部门，并通知申请人。,（二）新药生产审批程序,3国务院药品监督管理部门收到申报资料后，所进行的工作包括：（1）进行全面审评，必要时可以要求申请人补充资料。（2）符合规定的，发给新药证书；申请人已持有药品生产许可证并具备该药品相应生产条件的同时发给药品批准文号。（3）在批准新药申请的同时，发布该药品的注册标准和说明书。（4）改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。,我国对下列申请可以实行特殊审批：1未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；2未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；3用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；4治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；5省级药品监督管理部门在受理上述所列药品的注册申请后，应当就该申请是否符合特殊审批的条件进行审查并提出意见；国务院药品监督管理部门收到省级药品监督管理局报送的资料和意见后，确定是否对该申请实行特殊审批。,（三）实行特殊审批的新药,新药监测期,1新药监测期时间：新药的监测期根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。2新药监测期内，其他同品种新药申请的有关规定：在监测期内国务院药品监督管理部门不得批准其他企业生产、改变剂型和进口。3新药监测期内，其他同品种新药申请有关规定（1）新药进入监测期时，国务院药品监督管理部门已经批准其他申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，国务院药品监督管理部门可以批准生产或者进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。（2）新药进入监测期时，国务院药品监督管理部门对已经受理但尚未批准进行药物临床研究的其他同品种申请，应当退回申请人；该新药监测期满后，申请人可以提出仿制药的注册申请。（3）药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的申请，并重新对该新药进行监测。4对监测期内的新药质量与不良反应考察：对监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省级药品监督管理部门报告。有关药品生产、流通、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重或者非预期的不良反应，必须及时向省级药品监督管理部门报告。省级药品监督管理部门接到报告后，应当立即组织调查，并报告国务院药品监督管理部门。,新药注册申请中涉及药品知识产权的规定,1申请者的资料：应对所申请的药物、处方、工艺等，提供在中国的专利及其权属状态说明，并提交对他人专利不构成侵权的声明。药品监督管理部门应当在行政机关网站予以公示。发生纠纷时按照有关专利的法律法规解决。2已获中国专利的药品：其他申请者在专利满2年内可提出申请；国家食品药品监督管理局在专利期满后可批准生产或进口。3药品申报中未披露或其他实验数据的保护:对获得生产或者销售含有新型化学成分药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，国家药监局自批准该许可起6年内，对其他未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露的试验数据的申请不予批准。,三、新药技术转让,（一）新药技术转让相关规定主要内容：1新药技术的转让方是指新药证书的持有者；转让方已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当同时提出注销其药品批准文号的申请。2新药进入监测期以后，不再受理该新药技术转让的申请。3新药技术转让时，应当一次性转让给一个药品生产企业。受让的药品生产企业由于特殊原因不能生产的，新药证书持有者可以持该受让方放弃生产该药品的合同或者有关证明文件，将新药技术再转让一次。4接受新药技术转让的药品生产企业必须持有药品生产许可证和药品GMP证书；新药技术转让涉及的新药应当与受让方药品生产许可证和药品GMP证书中载明的生产范围和认证范围一致。5新药证书持有者转让新药生产技术时，应当与受让方签定转让合同，将技术资料全部一次性转让给受让方，并指导受让方试制出质量合格的连续3个生产批号的样品。,新药技术转让主要程序,1省级药品监督管理部门受理新药技术转让申请后，所进行的工作包括：（1）对受让方的试制现场、生产设备、样品生产与检验记录进行核查，并进行抽样，同时通知药品检验所进行检验。接到注册检验通知的药品检验所，应当在规定的时限内完成检验，出据药品注册检验报告，报送通知其检验的省级药品监督管理部门。（2）对收到的药品注册检验报告和有关资料进行审查并提出审查意见，报送国务院药品监督管理部门，同时将审查意见通知申请人。,2国务院药品监督管理部门所进行的工作包括：（1）对新药技术转让的补充申请进行全面审评，认为需要进行临床试验的，发给药物临床试验批件。（2）国务院药品监督管理部门对认为符合规定的新药技术转让补充申请发给药品补充申请批件和药品批准文号，同时注销转让方已取得的药品批准文号。,药品补充申请管理,药品补充申请是指新药申请、仿制药的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。,第二节 新药研发立项,遵循新药要“新”、新剂型要“特”、仿制药要“同”的要求立项根本是临床需求,新药要“新”,全新：新靶点、新途径Me-too:主要是避免专利侵权Me-better:目前是大多数,新剂型要“特”,1、疗效提高2、副作用降低3、稳定性提高4、依从性提高,以缓释制剂为例说明立项,可以延长专利更有效第二代制剂,p 27,口服缓控释制剂的类型 片剂 1、骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。2、膜控片：肠溶片、微孔膜片。3、渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。4、胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。5、多层片：速释+缓释或复方成分。,p 28,胶囊剂 主要指多颗粒制剂 液体制剂 缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂,p 29,缓控释制剂的特点,1.对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,提高病人服药的依从性;2.使血药浓度平稳,避免峰谷现象,有利于降低药物的毒副作用;3.可减少用药的总剂量,可用最小剂量达到最大药效。,p 30,典型缓释制剂的药时曲线,非缓释制剂,时间(小时),血药浓度,缓释制剂,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,毒性作用阈值,治疗作用阈值,p 31,平稳的血药浓度,Multiple dose12volunteers5 daysSR 600mg bid;IR 400mg tid,Ethypharm internal file,p 32,Venlafaxine XR：平稳的血药浓度-疗效提高副作用减少,Adapted from:Thoy SM,Dilea C,Martin PT et al,Bioavailability of of once-daily ven-lafaxine extended releasecompared with the immediate-release formulation in healthy.Adult volunteers Carr Tber Res 58;492-503,1997.,33,缓释制剂减少药物不良反应,*:P0.05Khojasteh et al.1987,*,23个健康志愿者 随机、双盲、交叉、单剂量生物等效性试验 服用缓释或速释吗啡,34,用药次数对依从性的影响,Eisen et al.1990,105 patients3 different dosage regimensCompliance monitored by electronic pill containersCompliance assessed over an average of 5 months per patient,p 35,缓控释制剂的不利因素,普通制剂-a.化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。b.敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。c.肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。d.沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。e.敏感细菌引起的皮肤软组织感染。,缓释制剂-急性中耳炎,1.临床适应症较其普通制剂窄,作用较局限;如:阿奇霉素,p 36,2.临床使用中,对剂量调节的灵活性降低,如遇到特殊情况(如出现较大副反应),往往不能立刻停止治疗;3.缓控释制剂的设计往往基于健康人群的平均动力学参数,当疾病状态,药物体内动力学特性改变时,不能灵活调节给药方案;4.制备缓控释制剂的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,p 37,把握选题立项的合理性,根据临床治疗的需要 药物的理化性质 药物的生物学性质,p 38,什么药物不适合制成缓控释制剂?,（1）从治疗学方面:毒性极大药物;治疗窗很窄;血药浓度与药效无相关性的药物;有些药物在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷现象。如某些浓度依赖型抗生素,其抗菌浓度依赖于峰浓度，制成缓控释剂型，则容易产生耐药性。,p 39,（2）从药物理化性质和生物学性质方面溶解度差剂量很大（普通制剂剂量1g）半衰期很短或很长吸收无规则或吸收差体内吸收受限,p 40,药物选择的突破 一些传统观点认为不适于制备成缓控释制剂的药物，如抗生素类、成瘾性药物和半衰期很短或很长的药物，也被制成缓释或控释制剂。1.半衰期限制的打破：t1/2短布洛芬、茶碱、曲尼司特、水杨酸钠；t1/2长卡马西平、非洛地平等均有产品上市 2.首过效应较强：普萘洛尔、拉贝洛尔、普罗帕酮、维拉帕米、美托洛尔等。提高此类药物生物利用度的有效方法主要是增加给药剂量或用速释部分饱和肝代谢酶,p 41,3.抗生素缓释制剂：硫酸庆大霉素、阿奇霉素、氯霉素、多西环素、盐酸环丙沙星、头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片4.成瘾性药物：吗啡、可待因、那可丁等,p 42,实例1:抗感染药物缓释制剂 时间依赖型抗生素 与 浓度依赖型抗生素,p 43,（1）时间依赖型抗生素,时间依赖型抗生素（-内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素、磺胺类），血清游离药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的45倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期。此类抗生素半衰期较短，适合制备成缓释制剂。,p 44,实例 头孢氨苄缓释胶囊,处方:每粒胶囊中含:普通颗粒3/10,肠溶颗粒7/10:,p 45,本品每粒胶囊含主药250mg,由1100个圆柱形颗粒组成;制备方法:挤出法,是一种容易制造,容易操作的工艺,生产量大。药物经用流化床对颗粒包衣,可确保包衣质量均匀、完整。本品服用总剂量同普通胶囊,只是将原来分四次服用的药物变成二次服用。,p 46,（2）浓度依赖型抗生素,浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）发挥药效学作用主要与血清药物浓度相关。此类抗生素缓释制剂的开发应慎重，应达到以下指标：（1）AUC0-24h/MIC 125；（2）Cmax/MIC 10；（3）MIC值过大则难以达到上述要求；（4）峰浓度尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。,p 47,实例 环丙沙星缓释片（Cipro XR)开发商：德国拜耳公司 2002年12月13日 美FDA批准环丙沙星缓释片（500mg规格）上市;2003年8月27日 又批准该公司环丙沙星缓释片（1000mg规格）上市。,48,氟喹诺酮类缓控释制剂立题 合理性的建议,p 49,关注 PK/PD模型的研究:对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为:AUC/MIC 和 Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生变化，特别是Cmax/MIC值会降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。,p 50,耐药性 缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，不能达到临床治疗所需要的冲击浓度和/或杀菌浓度，而是长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。在开发一种抗生素的缓释制剂之前，建议检索相关文献或进行相应的临床研究确认普通剂型临床应用中的耐药情况。若该普通制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂。,p 51,适应症 缓释制剂与普通制剂的药代动力学行为明显不同，局部组织器官的药物浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官的药物浓度必须达到治疗所需要的药物浓度。不能简单地将普通制剂的适应症全部转变为缓释制剂的适应症，而应根据自身的药代动力学和药效学研究结果来分析。一般缓释制剂的适应症较窄,作用比较局限。,p 52,制剂技术 所选用的制备技术应充分考虑临床治疗的需要求,处方组成、吸收部位等应有试验基础。如拜耳公司研制的盐酸环丙沙星缓释片的处方设计与经典的缓释制剂不同,其组成为35%的速释部分和65%的缓释部分，并采用了双层片制备技术。,第三节 药品研发的新要求,有关物质：要求明显提高，杂质的报告限（0.1%）、鉴定限（0.15%）和定量限（0.2%），对于基因毒性物质0.1%也需要定量如为仿制国外上市品种：必须研究原研品的有关物质，特别是效期内的变化,有关物质的发现,1、从原料、合成中带入：副反应，应追溯至少3步2、放置中产生：如降解，应通过强破坏发现3、可合成或者分离得到,溶出度/释放度要求,固体制剂或其它可能存在溶出或释放的制剂，应研究多种介质的释放或溶出，如为仿制国外上市品，应与原研对照可以查阅US FDA的指南、橙皮书一般为水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5、和6.8的介质要关注装置：水流动力学和漏槽条件,某缓释片(仿制国外上市药)的QbD实例,以Z缓释片参比制剂（RLD）为对象，采用QbD研究了仿制品。（1）根据药物的特点、参比制剂的说明书和治疗学需求设定了仿制品的目标质量指标（quality target product profile(QTPP)）.重点关注药品的关键质量参数(CQAs)，包括物理参数如大小和掰分性、含量、含量均匀度和释放度。Z为BCS I 类药物，已经批准其普通制剂。RLD为含速释微丸、缓释微丸的缓释胶囊，Kollicoat RS 30D为包衣材料，含两种不同规格的MCC为防止速释微丸和缓释微丸聚集，胶囊中含硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠。,摘要,（2）通过研究RLD的释放度，确认其释放具有非pH依赖的特点，按照RLD的释放度方法筛选了一种释放度符合要求的缓释制剂处方1（F-1）,初步的药动学研究证明F-1与RLD不等效。（3）通过研究F-1和RLD不同条件下的释放度和逆卷积法得到的体内释放度的相关性，建立了一种具有IVIVC A的释放度检查条件(USP apparatus 3 at 10 dpm in 250 mL of pH 6.8 phosphate buffer)。,摘要,（4）进一步优化了F-2、F-3，并建立了处方、工艺的风险评价法。（5）证明F-2符合生物等效的要求。,流程,RLD分析,API的特性研究,API-辅料相容性研究,IR微丸和空白微丸压片的释放度（1kg）,粘合剂优化和固体稳定性（1kg）,上药工艺及其优化（4kg）,未包衣微丸和空白丸心压片和释放（1kg）,缓释包衣工艺及优化（4kg）,缓释包衣液及优化（1kg）,NIR测定混合均匀方法（1kg）,F1处方筛选和优化（4kg和10kg）,F1中试（4kg）,F1和RLD BE研究和释放度方法优化,上药工艺耐用性研究（40kg）,缓释包衣工艺耐用性研究（40kg）,包衣微丸老化论证,混合工艺开发（40kg）,压片工艺开发（40kg）,BE研究,工艺验证（40kg）,放大生产（180kg）,（一）处方前工作1、RLD分析,含主药10mg（分IR和ER），2009年批准，适应症为抗焦虑。RLD为基于2005年批准的IR（3mg）基础上开发的。一天一次，每次5-20mg,RLD有用于掰分的压痕。说明书警示不得和酒精类饮料同服。药动学：Z在体内代谢为活性代谢物，半衰期约5小时。口服RLD后2小时内的体内过程和IR 3 mg可比。,RLD的药时曲线,体外释放曲线：浆法、50rpm,体外释放度研究表明,1、双相释放（IR 30%、ER70%）2、非pH依赖3、完整的片剂和掰分片的释放度特性一致4、为此选择2法、50rpm、pH6.8磷酸盐缓冲液900ml释放，目标释放度为30分钟内释放不大于30%、之后缓释,RLD物理化学性质,RLD的外观、图像,RLD组成,2、仿制品的QTPP,QTPP是为确保药品的安全、有效性而制定的药品质量的总称，例如适应症、给药方案等。CQA是为保证QTPP而建立的药品的物理、化学、生物学或微生物学性质的范围。,仿制品的QTPP,仿制品QTPP,仿制品的质量特性和关键质量特性,仿制品的质量特性和关键质量特性,3、具有IVIVR的释放度方法的建立,F1与RLD不等效,2法、50rpm：F-1和RLD一致、pH和体积非依赖,2法、50rpm、pH6.8磷酸盐溶液900ml：转速变化,25rpm出现明显堆积，RSD大。说明2发不适合,1法：pH6.8磷酸盐缓冲液900ml。低转速出现堆积、RSD大。100rpm无区分,USP3法:往复筒法，区分力理想,建立IVIVR：3法 5dpm,3法 10dpm:相关性理想,开发的F-1、F-2、F-3、RLD在设定的释放条件下的结果,采用IVIVR卷积法模拟F-2的体内,三处方的实际结果,（二）处方研究1、API,物理特性:白色结晶，粒度d10:3-8mm;d50:20-25mm;d90:32-38mm无结晶多晶型熔点：246-251水溶性：,API物理特性,引湿性：无密度：松密度0.22、振实密度0.41和真密度0.68g/cc粒径：d10-5 m;d50-20 m;d90-35 m,API化学特性,pKa:7.0溶液稳定性：各种条件下稳定,API生物学特性,logP0.5BCS I,API的分析评估及其理由,溶解度和晶型对释放度的影响大，因而是高风险因素，必须认真考虑,2、药用辅料,IR微丸：,研究了上述辅料于API的相互作用（1:1在40oC/RH75%一个月及1:1所有混合，但每次剔除一种），未见配伍禁忌。,ER微丸,处方开发要点,1、确定影响药品性能的API、辅料的质量特性及其水平；2、确认高风险的API特性和辅料特性及其水平；3、试验设计（DOE）;4、数据处理：（DX8.0）找出对药品性能有显著影响的物料特性；5、建立控制策略：确定关键物料特性的范围,仿制品处方的设计目标,1、缓释片具双相释放；2、必须是崩解型缓释片，即有微丸压片制备；3、不能通过片剂包衣得到缓释，参照RLD；4、多颗粒释药系统，崩解后为微丸，食物影响小；5、酒精对释放的影响应小，类似于RLD,辅料选择依据：,RLD和Z普通片处方,拟采用的制备工艺,处方成分的初步风险评价,1、IR微丸的处方研究,溶出度筛选：制备的速释微丸与空白丸心压片后作溶出（2法、50rpm,磷酸盐缓冲溶液900ml）,2、缓释微丸处方筛选,丸心上药组分分析评估：,丸心选择,包衣后粒径约450m（小于1mm的微丸受食物影响小）；故丸心粒径250-350m MCC、蔗糖、碳酸钙、淀粉丸心中，碳酸钙丸心比重大，不适宜；糖丸心易聚集；MCC微丸适宜（溶解性、硬度、平滑度等）,MCC丸心的质量要求,粒径：250-350m 的不少于85%；LOD:不超过7.0%；松密度：0.805%圆整度：0.900.05脆碎率：0.1%膨胀指数：不大于2mL/g,粘合剂用量的选择,上药后微丸+空白微丸压片的溶出度,15分大于85%，说明上药不影响溶出包衣前微丸处方：,微丸包衣：组分风险评估,包衣材料,可选择的聚合物：乙基纤维素(Aquacoat ECD),优特奇(RS 30D,RL 30D,NE 30D)and 聚醋酸乙烯酯(Kollicoat SR 30 D).聚合物应评价：膜强度，可耐受压片，拉伸长度（Kollicoat SR理想）；FMT；,膜的拉伸,FMT,至少10oCKallicoat SR约18C需要增塑剂,增塑剂,可选择：PEG、油脂（蓖麻油、油酸）、酯（三醋酯、枸橼酸三丁酯）三醋酯可是KallicoatSR的FMT降至10C,抗粘着剂,滑石粉质量中应无石棉,包衣工艺,包衣处方优化DOE:24-1、3中心对照点设计：因素水平和效应指标,设计表及结果,T50,结果,T20T80T50的优化结果：包衣增重25%、TEC5%、滑石粉15%,微丸包衣中试和压片,压片对释放度的影响酒精的影响其它处方如MCC、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁的影响,释放度：选择RD25,MMC规格选择,MMC的作用：降低微丸聚集。要求：松密度和包衣微丸相近；粒径小，以便填充空隙。两种MMC，1：PH200（松密度0.32 g/cm3,d50:180 m）:2：PH101(松密度0.28 g/cm3,d50:50 m),微晶纤维素规格对释放度的影响：无，故选择65:35,崩解剂及其用量选择,SSG A型 用量2-5%，发现3-5%时释放度与RLD一致，较理想。选择4%。,润滑剂及其用量,硬脂酸镁：不影响药物的性质，用量0.2-1.2%研究了四种水平（0.2,0.4，0.8,1.2%）,润滑剂及其用量,工艺筛选、优化（略）,同样对各环节进行风险评估DOE优化,第四节 结语,1、新药研发是一个国家的实力体现，也关系到企业生存2、新药的立项根本是有临床价值3、新药研究应以证明其临床价值、标准质量为前提,谢谢！,