西妥昔单抗用于胃癌治疗.ppt
西妥昔单抗用于胃癌治疗的临床研究简介,中山大学肿瘤中心骆卉妍,胃癌的地理分布,胃癌诊治现状,手术：是胃癌最确切的治愈手段手术率83.9%，切除率50.9%，根治性切除率23.6%放疗：可提高局部控制单纯放疗多用于姑息性治疗、止血、缓解疼痛等辅助放化疗能提高高危II-IIIB期患者的生存率化疗：可以延长生存，改善生活质量生物靶向治疗：新的希望,西妥昔单抗在胃癌治疗中的一些研究,国内研究 EXTRA研究,西妥昔单抗联合顺铂/卡培他滨一线治疗进展期胃癌的II期临床研究 A phase II study of cetuximab(Erbitux)with cisplatin and capecitabine(Xeloda)as 1st line treatment in the advanced gastric cancer 中国的7家医院参与研究：北京大学肿瘤医院、解放军307医院、医科院肿瘤医院青岛大学附属医院、浙江大学附属第一医院黑龙江省肿瘤医院、上海长征医院,EXTRA研究的部分结果Zhang X,Shen L et al.Control/Tracking Number:09-AB-10721-ASCOGI,2007.4-2008.554例患者入组（47例患者评估了缓解率）治疗方案：西妥昔单抗：初始剂量400mg/m2，随后250mg/m2卡培他滨：1000mg/m2 Bid，第1-14天，q3W顺铂：80mg/m2静脉输注，第1天，q3W依据RECIST标准和CTC v3.0标准来评估缓解率和毒性,缓解率,CR 1（2.1%）PR 24（51.1%）SD 15（31.9%）PD 7（14.9%）,ORR：53.2%mTTP：5.3个月；DCR：85.1%，OS：11.5个月,CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；ORR：客观缓解率；mTTP：中位至疾病进展时间；DCR：肿瘤控制率；OS：总生存,毒性 2-4级（N=52，发生于5%的患者）,西妥昔单抗用于AGC的新契机,预测标记物的单因素分析：皮疹皮肤反应和皮疹对缓解率的影响（N=47）,a：评估12例EGFR表达阴性/1+组患者的缓解情况b：评估29例EGFR 表达2+/3+组患者的缓解情况,EGFR表达与皮疹和缓解率的相关性（n=44）,皮疹与OS的相关性（N=49）,TGF-与OS的相关性（N=44）,TGF-：转化生长因子,EGFA61G多态性与OS的相关性（N=44）,预测标记物的单因素分析,K-ras检测：54例患者均为K-ras野生型通过CISH评估EGFR基因扩增：仅4例患者，但是这些患者都是有反应的患者,GISH：显色原位杂交,疗效预测标记物的单因素分析,西妥昔单抗预测标记物的多因素分析,西妥昔单抗联合XP方案一线治疗AGC患者的疗效和耐受性良好皮疹的严重程度与疗效显著相关EGF A61G多态性与疗效相关EGFR基因扩增数与TGF可能有助于预测疗效，尤其是同时检测到一些生物标记物，例如：TGF与EGF多态性,结 论,既往未接受过化疗的转移性胃或食道连接处腺癌患者（n=52）,西妥昔单抗：首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2FUFOX：奥沙利铂 50mg/m2,静脉滴注；FA 200mg/m2,静脉滴注；5-Fu 2000mg/m2,持续静脉滴注24小时；第1、8、15、22天，,F.Lordick,et al.2007.ASCO.Abstract No.4526,西妥昔单抗联合FUFOX用于晚期胃癌一线治疗的多中心 II 期研究 AIO上消化道研究组,主要终点：RR（RECIST）,研究结果,F.Lordick,et al.2007.ASCO.Abstract No.4526,亚组分析：EGFR不能预测疗效,F.Lordick,et al.2007.ASCO.Abstract No.4526,Luber et al.BMC Cancer 2011,11:509,亚组分析：pEGFR表达与TTP相关,基因突变的分析,Luber et al.BMC Cancer 2011,11:509,KRAS是理想的预测指标么？,鉴于EGFR/HER2信号转导通路均涉及KRAS，但后者在胃癌中的突变率不足10%，KRAS突变状态可能不是指导抗EGFR/HER2治疗的理想标志物。,疗效预测：西妥昔单抗与KRAS/BRAF?,意大利对44例肿瘤标本进行KRAS和BRAF突变检测，分析它们对西妥昔单抗一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值西妥昔单抗+FOLFIRI（FOLCETUX研究）：13例 西妥昔单抗+DDP+多西他赛（DOCEYUX研究）：31例KRAS和BRAF突变率分别为11.4%（5/44）、2.3%（1/44），且两者突变相互排斥 KRAS和BRAF突变与ORR、OS无相关性 晚期胃癌中KRAS和BRAF突变率低于结直肠癌CRYSTAL研究中KRAS突变率：35.6%结论：KRAS和BRAF突变不能预测西妥昔单抗的疗效,西妥昔单抗疗效预测的趋势：多个分子标志物的联合分析,究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？11例免疫组化表达EGFR且血清EGF和 TGF-低水平的患者RR达100%，其余27例患者的RR为37.0%（P0.001)8例基线时表达EGFR且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有7例患者的血清配体水平升高结论：表达EGFR且血清配体低水平的患者从西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗中获益最大,Han SW,et al.Br J Cancer.2009;100(2):298-304.,EFFI研究：西妥昔单抗联合改良FOLFIRI方案治疗一线化疗失败的晚期胃癌患者的II期研究,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,2期,研究终止,如果5例或5例以上患者的TTP4个月,如果少于4例患者的TTP4个月,EFFI研究：研究方案,入组：15例患者治疗：西妥昔单抗 400/250mg/m2，第1天/周伊立替康 180mg/m2，第1、15天，每4周重复一次5-FU 400mg/m2静脉滴注，2400mg/m2持续静脉滴注46小时，第1、15天，每4周重复一次亚叶酸 200mg/m2，第1、15天，每4周重复一次,主要研究终点：疾病进展时间4个月（每8周CT/MRI评估疾病是否进展）,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,1期,EFFI研究：研究方案,入组：另增加31例患者治疗：西妥昔单抗 400/250mg/m2，第1天/周伊立替康 180mg/m2，第1、15天，每4周重复一次5-FU 400mg/m2静脉滴注，2400mg/m2持续静脉滴注46小时，第1、15天，每4周重复一次亚叶酸 200mg/m2，第1、15天，每4周重复一次,主要研究终点：疾病进展时间4个月（每8周CT/MRI评估疾病是否进展）,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,2期,EFFI研究：患者的基线特征（2008.5-2009.11入组）,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,EFFI研究结果：疗效,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,百分比,EFFI研究结果：TTP,中位TTP：4.9个月（95%CI：3.9-5.9个月）,时间,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,百分比,EFFI研究结果：OS,中位OS：8.1个月（95%CI：7.2-9.0个月）,生存率,时间,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,EFFI研究结果：安全性,无与治疗相关死亡主要3-4级毒性,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,EFFI研究：结论,该II期研究评估了西妥昔单抗联合改良FOLFIRI方案二线治疗晚期胃癌患者的疗效与安全性中位TTP为4.9个月，达到之前标准西妥昔单抗联合改良FOLFIRI方案在晚期胃癌患者中的耐受性良好，中性粒细胞减少是主要毒性将会更进一步地对该新治疗方案详细评估，尤其是预测标记物,J.Li,et al.ASCO 2010 General Poster Session,Abs#4107,EMR 200048-052研究,西妥昔单抗与希罗达和顺铂联用治疗晚期胃癌,研究概况,开放性、随机、对照、多中心、III期研究作为晚期胃腺癌（包括胃食管连接部GEJ腺癌）患者的一线疗法分为2组：西妥昔单抗（爱必妥）联合卡培他滨（希罗达，X）和顺铂（P）vs XP单一用药870例随机受试者27个国家（4大洲）的192家研究中心竞争入选,研究中心的全球分布情况,欧洲 17/115奥地利6比利时4保加利亚4捷克共和国4法国 7德国 30希腊 4匈牙利 6以色列5意大利10荷兰 1波兰 5葡萄牙3罗马尼亚5俄罗斯6西班牙11英国 4,亚洲/太平洋地区 7/57澳大利亚 8 中国 10 香港 2 日本15新加坡 1韩国 10台湾 11,南美洲 3/20阿根廷 7巴西7智利6,研究时间点：全球,首个研究中心启动：2008年6月10日首例受试者入选：2008年6月30日末例受试者入选：2009年12月31日首次PFS分析的临床截止日期为第631件事件（影像学确认的PD或死亡）发生时：估计为2010年7月第2次生存分析的临床截止日期为第631件事件（死亡）发生时：估计为2011年5月,研究时间点：国家,已经启动的研究中心：澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、保加利亚、智利、捷克、法国、德国、希腊、香港、匈牙利、意大利、朝鲜、荷兰、波兰、葡萄牙、罗马尼亚、俄国、新加坡、西班牙、台湾 09年3月：阿根廷、以色列 09年4月：日本 09年6月：英国 09年7月：中国,PAREXEL CRAs,研究的各参与方,研究中心,影像学PAREXEL Perceptive,IWRS/PortalPAREXEL Perceptive,虚拟实验室CLS/COVANCE,数据管理PAREXEL,医学PAREXEL/Merck Serono,BARCPK/生物标志物,讨论,西妥昔单抗联合化疗用于胃癌一线以及二线治疗均显示较好安全性和有效性大型期研究EXPAND的结果值得期待热点：分子标志物指导下的个体化治疗与不同分子靶向治疗药物配伍的化疗方案,
