血液病真菌感染诊治策略.ppt.ppt

血液病真菌感染诊治策略,内容提要,血液病真菌感染的病原学和流行病学现状血液病真菌感染的诊断及治疗策略常见抗真菌药物抗真菌治疗指南,侵袭性真菌感染的病原学,主要致病菌为：念珠菌曲霉菌隐球菌组织胞浆菌,院内真菌感染发病率呈逐年上升趋势,Martin GS et al.N Engl J Med 2003;348:1546-54.,一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果,全球白色念珠菌的临床分离率持续居高不下,1997-2000,2001,2002,年,2003,2004,临床分离菌株数占酵母菌的百分比(%),67.9%,2005,63.0%,58.5%,59.5%,60.0%,63.2%,Paller MA et al.J Clin Microb.2007;45(6):1735-1745.,全球ARTEMIS Disk1997-2005年研究结果,1997至2005年，全球134个研究机构对205329株酵母菌菌株进行的监测；同时应用CLSI扩散法进行药物敏感性试验。,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,白色念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,占临床分离酵母菌的比例(%),46.7%,60.1%,54.2%,62.0%,59.4%,2001,2002,2003,年,2004,2005,我国白色念珠菌的临床分离率持续居高不下,朱德妹，张婴元，汪复执笔，中国感染与化疗杂志。2007;7(1):14-18。,2001年-2005年期间，中国3大城市5所医院的念珠菌监测结果,2001年至2005年期间，我国5所医院对8000株酵母菌菌株的监测结果。并按CLSI/NCCLS推荐的纸片扩散法进行氟康唑和伏立康唑的药敏试验。,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,白色念珠菌,光滑念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,美国（1998-2000）血液分离的念珠菌的类别,Hajjeh et al.(2004)J.Clin.Microbiol.42(4):1519-1527,其它,1.12%,葡萄牙念珠菌,1.02%,克柔念珠菌,2.04%,热带念珠菌,12.23%,近平滑念珠菌,13.25%,平滑念珠菌,24.46%,白色念珠菌,45.87%,.,近年IFI变迁的特点,念珠菌血症 白色念珠菌为主呈下降趋势 非白念：近平滑、光滑和热带念珠菌，克柔 念珠菌上升，占总数41%。隐球菌、曲菌的比例上升。死亡率增加.不同科室病人发生感染的真菌不同,在同一体内可能发生两种或两种以上的真菌感染.对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株有增加的趋势。,我国念珠菌种类的变化,菌种 85-92%96-2002%白念珠菌 80-90 43-75热带念珠菌 10-13 10-15近平滑念珠菌 1-6 14-21克柔念珠菌 1 5-27葡萄牙念珠菌 1 2-5新型隐球菌 1 1-5,曲霉感染发病率呈逐年上升趋势,出院诊断为曲霉病患者比例(例/百万),(年),7.Warnock DW et al.Jpn.J.Med.Mycol.2007;48:1-12.,一项回顾性研究，分析1976年至2002年间美国1875家医院出院诊断为曲霉病的患者比例。,血液科是侵袭性真菌感染的多发科室之一,(n=29),(n=22),(n=14),(n=4),(n=3),李娅娟等。中华医院感染学杂志。2007;17(8):1028-1030。,一项对自2004年1月至2005年12月期间住院的72例真菌感染患者进行的回顾性研究，目的在于探讨院内侵袭性真菌感染现状。,40.3%,19.4%,5.6%,4.2%,30.6%,ICU,血液科,呼吸科,神经外科,普外科,血液病引起感染的危险因素,中性粒细胞减少：程度、时间淋巴细胞减少及功能紊乱：细胞和体液免疫减低表面屏障破损：皮肤粘膜损伤、内置静脉导管等器官功能紊乱：心、肝、肾等治疗因素影响：化疗、糖皮质激素及其他免疫抑制剂、长期抗生素等等。,血液病患者感染的特点,血液病病人免疫功能低下，容易发生严重感染，而且死亡率高。感染局部症状不明显，不易及时诊断，病原体寻找阳性率不高。感染性发热与肿瘤性发热有时不易区别，临床表现不典型。混合感染机会多，注意二重感染问题。常有多系统功能紊乱，感染后易出现多器官功能衰竭。,造血干细胞移植患者常见致病真菌,白色念珠菌及热带念珠菌是移植患者发生念珠菌感染最常见的致病真菌2黄曲霉及烟曲霉是移植患者发生曲霉感染最常见的致病真菌2造血干细胞移植患者移植后侵袭性真菌感染的发生呈双峰分布1移植后30天内为第一个高发期，主要致病真菌为念珠菌移植后60-90天为第二个高发期，主要致病真菌为曲霉,1、许兰平等，中华内科杂志。2007;46(6):486-489。2、秦启贤主编。临床真菌学。,造血干细胞移植患者合并侵袭性真菌感染的死亡率较高,死亡率(%),L.Pagano et al.Clin Infect Dis.2007;45:1161-1170.,一项对121例造血干细胞移植后并发侵袭性真菌感染患者进行的研究，结果显示：造血干细胞移植患者合并发生念珠菌或曲霉感染的死亡率均较高,一项对3228例造血干细胞移植患者进行的为期5年的研究，其中121例患者发生侵袭性真菌感染。目的在于分析造血干细胞移植患者并发侵袭性真菌感染的死亡率。,血液科患者合并侵袭性真菌感染的预后很差，其病死率可高达65%-70%,秦启贤主编。临床真菌学。,IFI诊 断,临床,微生物学,病史,影像学,侵袭性真菌感染的诊断,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,定义 宿主因素,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,临床表现,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,1,临床表现,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,2,真菌学依据,肺泡灌洗液、痰液和血中检出抗体,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,确诊(Proven)侵袭性真菌感染,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,组织,疑诊(Probable)侵袭性真菌感染,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,可能(Possible)侵袭性真菌感染,Ascioglu et al 2002Clin Infect Dis 34 7-14,IFI的不典型临床表现,各种抗菌治疗无效的发热或再次发热。病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热。鹅口疮,食道炎,阴道炎(危重病人)。非典型的肺部侵润。原因不明的肝功能障碍。不明原因的精神或神志障碍。眼内炎干咳发热、皮疹和肌肉触痛。,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,曲霉菌病肺部CT表现的演变,Caillot et al.J Clin Oncol 2001;19:253-9,为什么IFI死亡率如此高?,缺乏对真菌的有效诊断方法尽管存在感染的组织学证据，但是仍然高达50以上的真菌培养是阴性的临床医生缺乏真菌感染的认识，遇到发热病人多往细菌感染上考虑等待确诊治疗，丧失了宝贵的抢救时间,减少IFI死亡率，诊断很关键！,深部真菌病目前存在的问题,发病率上升、诊断困难、治疗困难念珠菌属中非白念株增多，耐药程度增加少见的真菌(足根霉菌属、镰刀菌属等)感染增多现有的抗真菌药品种少，疗效不满意，毒性大预后差病死率高,提高诊治水平是关键！,1、预防性治疗(所有高危患者）,2、经验性治疗,3、早期积极治疗,4、确诊治疗,(中性粒细胞减少症患者、骨髓移植、肝脏移植、爱滋病),(高危因素，对广谱抗生素无反应的发热患者（FUO）),特别是曲霉病，对预后非常必要,阳性真菌血培养、组织培养、组织病理确诊,抗真菌防治策略,高危患者,可能感染,可疑感染,确诊感染,临床预防和治疗深部真菌感染实用策略,预防用药,经验性治疗,先发性治疗,目标性治疗,感染病程,真菌预防的必要性,真菌感染死亡率高：如真菌血症若不治疗死亡率63%尸解真菌感染确诊率明显高于生前诊断早期给予抗真菌治疗能改善预后,IFI的预防治疗（Prophylaxis）,预防治疗的目的是将那些难以诊断、治疗代价高昂、治疗疗效很差的深部真菌感染的数量减少到最低程度；,Transplant Infectious Disease 2000:2:72-79,预防,有可能出现长期严重中性粒细胞减少的患者有潜在发生侵袭性真菌感染的危险,高危但无证据,真菌感染预防治疗的手段,降低对真菌的暴露程度(保护环境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力 预防性使用抗真菌药,经验性治疗,经验性早期治疗的合理性,（1）真菌在高危病人中发病率高。（2）真菌感染诊断（确诊）有困难。（3）定殖在预测侵袭性感染方面很重要。（4）延迟治疗可明显增加死亡率。（5）经验性 应用抗真菌药物安全性相对较高,Cha R et al.Expert Rev Anti-infect.Ther.2004;2(3);357-366.,对粒细胞减少伴不明原因发热且经合理抗细菌治疗4-7天无效的患者，应给予经验性抗真菌治疗,粒缺伴发热患者的经验性抗真菌治疗,经验治疗的指征,无间歇的发热4天以上持续高水平或不断升高的C反应蛋白组织培养阴性对广谱抗生素治疗无反应不能排除侵袭性真菌感染,高危但无证据,早期积极治疗,对于可能IFI的治疗 临床证据 晕征（影像学证据）并且真菌学证据 血浆中曲霉菌半乳甘露聚糖,高危+有一些证据,确诊治疗：根据病原菌用药,Amphotericin B,Flucytosine,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,Caspofungin,Voriconazole,LipidAmphotericin B formulations,1950,1960,1970,1980,1990,2000,抗真菌药物,抗真菌药物的化学分类,常用抗真菌药物二性霉素B,抗菌谱广，对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d,常用抗真菌药物第1代三唑类,安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好对隐球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑是一个理想的选择,氟 康 唑,常用抗真菌药物第1代三唑类,抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉等均有效有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%，空腹吸收快，有负性肌力作用口服液和注射液的适应症口咽部及食道念珠菌病粒细胞减少发热患者的经验治疗IFD的预防性治疗。,伊曲康唑,伏立康唑（Voriconazole）具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于 侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌）新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染,常用抗真菌药物第2代三唑类,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。目前已进入临床研究的有3种科赛斯（卡泊芬净）：2001年上市米卡芬净（Micafungin）：2005年3月上市阿尼芬净（Anidulafungin）：FDA审批中,新型抗真菌药物棘白霉素,卡泊芬净-作用机制,卡泊芬净特异性抑制(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性 真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解人类细胞中无(1-3)-D-葡聚糖合成，故无细胞毒性,新的抗真菌药物卡泊芬净,广谱抗真菌活性,Data on file,MSD;Bartizal K,Gill CJ,Abruzzo GK et al Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2326-2332.,白色念珠菌,光滑念珠菌,白色念珠菌属,近平滑念珠菌,热带念珠菌,克柔念珠菌,高里念珠菌,解脂念珠菌,杜氏念珠菌,乳酒念珠菌,葡萄牙念珠菌,皱褶念珠菌,黄曲霉菌,烟曲霉菌,土曲霉菌,黑曲霉菌,构巢曲霉菌,非白色念珠菌属,曲霉属,超广谱体外抗真菌活性,假热带念珠菌,但不包括隐球菌,FDA批准的卡泊芬净适应证：中性粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗念珠菌血症的治疗。食道和口腔念珠菌病。其它抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病患者的治疗,卡泊芬净适应证,优势毒性小半衰期长：每日给药药物相互作用少可用于肝、肾功能不全患者缺点只能静脉给药尿路和中枢神经系统药物浓度低对隐球菌无效用法成人：70mg/d iv qd1天50mg/d iv qd儿童：50mg/m2 iv qd,新的抗真菌药物卡泊芬净,内容提要,血液病真菌感染的流行病学现状血液病真菌感染的诊断及诊治策略常见抗真菌药物的比较抗真菌治疗指南,2007 ECIL(欧洲白血病感染会议)指南,评论：两性霉素B存在安全性问题；泊沙康唑国内尚未上市,The Medical Letter指南推荐氟康唑是治疗念珠菌病的一线用药,iv:静脉滴注；po:口服给药；bid:每日两次；qid:每日四次。*仅用于治疗非中性粒细胞减少患者。白色念珠菌对氟康唑高度敏感，克柔念珠菌对氟康唑耐药；光滑念珠菌对氟康唑呈剂量依赖型，葡萄牙念珠菌可能对两性霉素B耐药。,Abramowicz M.et al.The Medical Letter.2005;30(3):7-14.,2009版IDSA念珠菌病指南,本资料仅供内部参考,评论：两性霉素B存在安全性问题；卡泊芬净预防治疗经济性较差；泊沙康唑国内尚未上市,NCCN2008癌症相关感染防治指南,确保足够的抗厌氧菌活性考虑抗HSV治疗考虑系统性抗真菌治疗,口腔/粘膜,坏死性溃疡,评价,培养和Gram染色病毒-HSV真菌怀疑霉菌时行病变活检,鹅口疮,抗真菌治疗氟康唑一线治疗如果氟康唑耐药，选伏力康唑、泊沙康唑或棘白菌素,疱疹病变,病毒培养或PCR或其它诊断，直接荧光抗体检测HSV和VZV,抗HSV治疗（1级）,食管,胸骨后烧心吞咽困难/吞咽痛,培养可疑口腔病变HSV真菌如果对治疗无反应，一旦ANC恢复，做内窥镜检,初期治疗以临床表现为指导（如鹅口疮或口周HSV）抗真菌治疗氟康唑一线治疗如果对氟康唑耐药，选伏力康唑、泊沙康唑或棘白菌素阿昔洛韦如果高度怀疑CMV入侵，考虑更昔洛韦或磷甲酸钠,鼻窦柔软眶周蜂窝织炎鼻咽部溃疡单眼流泪,高分辩率鼻窦CT/眼眶MRIENT/眼科评价培养和染色/活检,如有眶周蜂窝织炎，加万古霉素经CT/MRI发现有可疑病变，加脂质体两性霉素B以覆盖可能的曲霉菌和毛霉菌菌咨询感染性疾病专科,初期经验治疗方案补充B，K，L,鼻窦/鼻咽,B剂量、抗菌谱和特殊注意事项见抗细菌药（FEV-A）。K剂量、抗菌谱和特殊注意事项见抗真菌药（FEV-B）。L抗病毒谱和特殊注意事项见抗病毒药（FEV-C）。,见随访（FEV-8）,评价P，Q,初期经验治疗方案补充B，K，L,血和痰培养鼻冲洗快速检测呼吸道病毒（流行季节）尿军团菌抗原检测考虑支气管肺泡灌洗（BAL），特别是对初期治疗无反应或有弥漫性浸润表现,阿奇霉素或氟喹诺酮以覆盖非典型性细菌原菌考虑加用：奥塞米韦（流感爆发期间）万古霉素或利奈唑胺（如怀疑MRSA）G-CSF或GM-CSFR,阿奇霉素或氟喹诺酮以覆盖非典型性细菌原菌考虑加用：有抗霉菌活性的抗真菌剂TMP-SMX（如果病因为耶氏肺孢子虫）万古霉素或利奈唑胺（如怀疑MRSA）G-CSF或GM-CSFR,肺浸润,见随访（FEV-8）,风险分类,低危,血和痰培养鼻冲洗快速检测呼吸道病毒（流行季节）尿军团菌抗原检测霉菌感染高危病人，血清半乳甘露聚糖或-葡聚糖检测考虑支气管肺泡灌洗（BAL），特别是对初期治疗无反应或有弥漫性浸润表现毒胸部CT以更好判断浸润,中危或高危,谢谢！,