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新药研发基本知识,药智网CEO 李天泉,药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力,内容提要,第五章国内企业研发战略,第四章 国内新药研究情况,第三章,第二章 新药开发程序,国内外新药研发概况,药品识别:国药准字Hxxxxxxx:化学药 国药准字Zxxxxxxx:中药 国药准字Bxxxxxxx:原来的保健药品转变为药品 国药准字Sxxxxxxx:生物药,一、药品基本知识,药品定义:用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法、用量和注意事项的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗血液制品和诊断药品等。,保健食品的定义:指声称具有特定保健功能或者以补充维生素、矿物质为目的的食品。即适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。保健食品不能用于宣传或治疗疾病 国食健字(xxxx)第xxxx号,或卫食健字(xxxx)第xxxx号哈药六厂的新盖中盖:卫食健字（2002）第0163号 三精制药的葡萄糖酸锌口服液:卫食健字（2002）第0538号 保健食品标志,一、药品基本知识,假药的识别：批准文号；国药准字：是不是三无产品区分保健食品与消毒剂虚假广告：那些毫不吝啬地用华美词句吹捧能包治百病、有百利而无一害广告语，不知打动了多少人的心！,一、药品基本知识,假药较多:多是用于治疗临床上目前还很难治愈的慢性疾病，用来治疗长期困扰人们生活的“失眠”、“便秘”等症状，所谓提高机体免疫力的“高效保健品”。,国家食品药品监督管理局网站,消毒剂（sinfeCtw）：能杀灭外环境中感染性的或有害的微生物的化学因子称为消毒剂 消毒剂批准文号;卫消准字XXXXX 针对产品,一、药品基本知识,企业生产许可证:卫消证字XXXXXX 企业生产消毒产品的生产资格,不是针对产品,而是针对企业的,一、药品基本知识,灵方皮舒克渝卫消证字（2006）第464号 生产企业：重庆灵方生物公司 规格：10g/支成份：PCMX（对氯二甲酚）地肤子，蛇床子,9,普通原料药,仿创药,专利药,非专利药,药品产业的价值链,*资料来源：,在已有药物基础上做一定创新,二、新药研发程序,美国的新药定义:是指一种“新的化合物”出现，并且“该药的治疗成分从未通过任何成员国或地区的法律认可”。,二、新药研发程序,真正意义上的新药，是指拥有全球专利或在全世界都没有上市过的新化学实体(NCE)新药.新化学实体(NCE):指以前没有用于人体治疗并注定可用作处方药的产品，它不包括现存化合物的新型盐类、前药、代谢物和酯类，也不包括组合产品,二、新药研发程序,我国共开发40多个一类新药 我国自主研发、获得国际承认的创新药物仅两个，上世纪50年代合成的二巯基丁二酸钠、上世纪60年代开发的青蒿素。,花费10亿元美金,新药研发特点:费用大，投入高，时间长,250个,二、新药研发程序,新药研发六步骤:1、新化合物实体的发现2、临床前研究3、研究新药申请（IND，即申请临床试验）4、临床试验+临床前研究（继续）补充5、新药申请（NDA）6、上市及监测,二、新药研发程序,药物的来源,一、随机筛选与意外发现获得化合物：1.管用的笨办法,逐个试验 2.运气,二、由天然产物中获得模型化合物：例:青蒿素及其衍生物,药物的来源,三、生命基础过程，药物代谢中研究中 发现化合物。例：胰岛素,药物的来源,四、由受体结构或模式推测化合物,新药研发程序,体外筛选：体外细胞培养和酶系统离体动物组织试验,药理毒理动物试验,动物药理试验观察在动物模型上的效果,动物模型有脂肪肝的小白鼠(例:酒精,饮食)有高血压的小白鼠(例:听源性高血压)有糖尿病的小白鼠(药理学生),我是高血压老鼠，听说吃辣椒能降血压，我来试试.,动物药理试验（有没有效?）,药理毒理动物试验,听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！,急性毒性和长期毒性试验,药理毒理动物试验,你们两个小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6个月吧.,我不下地狱，谁下地狱,长期毒性试验,药理毒理动物试验,反应停事件,Thalidomide(沙利度胺），海豹肢畸形1957-1962,12000婴儿,德、英、加、日等,药理毒理动物试验,三致试验：致畸:怀孕的头三个月内用药应特别谨慎致癌致突变,药理毒理动物试验,制剂的研究,在进行临床试验前须制成制剂药物剂型选择?,苏州大学附属儿童医院 输液大厅,致畸图片,制剂的研究,根据药物作用部位选择首选：直接用药部位：软膏剂栓剂，等外用制剂，再次：全身用药,药物剂型选择：,制剂的研究,药物剂型选择：首选：口服固体制剂，片剂，胶囊，再次：肌肉注射剂水针，粉针最后：静脉注射剂:大输液,用药误区：输液见效比口服快许多.药物越贵，效果越好抗生素越高级越好新剂型(如分散片)比原剂型（普通片）好 例：复方丹参滴丸,制剂的研究,附录,新药临床试验,动物试验有效 居于动物实验并不能证实在人身上的效果，因此药物的实验应当在人体身上进行，而不是在狮子或马身上进行阿拉伯医生Avicenna(980-1037)2.祖传密方，（献方者）3.自己亲身体会4.权威专家说了有效5.有许多人用过了，都有效,怎么才能说明一个药物的有效性?,附录,新药临床试验,最早对照试验:为评价人参的效果，需寻两人，令其中一人服食人参并奔跑，另一人未服人参也令其奔跑。未服人参者很快就气喘吁吁。-1061年的本草图经,怎么才能说明一个药物的有效性?,附录,新药临床试验,放血疗法-历史悠久。早在公元前 4 世纪左右，放血疗法已在希腊的医疗实践中占有极其重要的地位。到中世纪，放血疗法更加风行一 时，放血简直被视为万能 疗法。放血还被夸大为“可以舒畅忧怀，可以息怒平忿，还能使痴情的恋人们免却相思之苦”,附录,新药临床试验,1816年，Alexander Hamilton在其博士论文中描述了一项爱丁堡的大型对照试验评价放血疗法的效果。将患病士兵(n=336)交替分配至A,B组A组:接受放血治疗组(占1/3):放血组中35名士兵死亡B组:非放血治疗组(占2/3):而非放血组仅6名死亡-采用交替的方法产生对比组的最早记载,世界上第一个临床随机对照试验:1948年在英国医学研究会领导下开展了链霉素治疗肺结核临床试验。许多学者认为临床随机对照试验在医学上的广泛开展可与显微镜的发明相媲美。,新药临床试验,附录,临床试验的开展前的工作:临床前研究试验完成药学研究(工艺研究,质量标准)药理 毒理向国家药监局申请临床取得临床试验批件,新药临床试验,附录,临床试验的分期,平均20个候选药物中的1个最终被批准上市,新药临床试验,附录,第一期临床试验(Phase 1 clinical trial)目的:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。药物耐受性试验 药物代谢动力学研究 为制定给药方案提供依据。,新药临床试验,回答的问题:1.辣椒素:在多大范围是安全的?2 12mg/天2.辣椒素在体内的代谢过程?,附录,临床试验中可信度最强，偏倚最小的试验设计多中心.双肓,随机,对照临床试验,新药临床试验,第二期临床试验(Phase 2 clinical trial),多中心:多个医院 双 肓:避免主观因素.随 机:防止偏差对 照:参照物,附录,新药临床试验,目的:初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,第二期临床试验(Phase 2 clinical trial),要回答的问题:1.辣椒素:是否有效?2.效果与剂量的关系,最佳剂量是多少?3.是否安全,有什么副作用的?,附录,新药临床试验,实验方案辣椒素:用量:2mg/天,4mg/天,8mg/天,12mg安慰剂:淀粉制作阳性对照:已上市药品,如新伐他汀双肓、随机、对照试验试验者：为几百例,患者,第二期临床试验(Phase 2 clinical trial),回答的问题:1.辣椒素:小范围内是否有效?初步有效2.效果与剂量的关系,最佳剂量是多少?8mg 3.小范围内是否安全,有什么副作用的?比较安全,附录,新药临床试验,目的:扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行效益/风险评估治疗作用确证阶段是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。,第三期临床试验(Phase 3 clinical trial),要回答的问题:1.辣椒素是否有效?2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?,附录,新药临床试验,实验方案辣椒素:用量:8mg/天安慰剂:淀粉制作阳性对照:已上市药品,如新伐他汀双肓、随机、对照试验试验者：为几百几千例,患者,第三期临床试验(Phase 3 clinical trial),附录,辣椒素期试验结果,新药临床试验,第三期临床试验(Phase 3 clinical trial),附录,新药临床试验,第三期临床试验(Phase 3 clinical trial),回答的问题:1.辣椒素是否有效?有效2.辣椒素是否安全,有什么副作用的?安全,附录,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。病例:为2000例方法：可进行开放性试验,新药临床试验,第四期临床试验(Phase 4 clinical trial),药物研发淘汰的原因,新药研发的过程,花费10亿元美金,新药研发特点:费用大，投入高，时间长,250个,美国各行业研发支出占销售额的比例,通讯 美国工业 汽车 电子 研发型制药 平均,三、国内外新药研发概况,新药研发的临床试验数和病人数在过去几十年中显著增加新药的研发费用也从1975年的1.4亿美元增加到2000年的8亿美元新药的研发时间从20世纪60年代的8.1年延长到90年代的14.2年,近期新药研发费用大，投入高，时间长,研发费用，百万美元,資料來源：东方证券整理,4 未來中國大陸石化產品的需求,供給及盈利趨勢,三、国内外新药研发概况,全球的医药研发费用稳步增长，（10亿美元）,資料來源：IMS,东方证券整理,三、国内外新药研发概况,世界前十大制药厂的研发投入,資料來源：南方医药经济研究所,东方证券证券,三、国内外新药研发概况,中国上市新药数量,資料來源：SFDA,东方证券,新药数量,个,美国上市新药数量,資料來源：IMS,东方证券,中国和美国新药上市情况,三、国内外新药研发概况,“重磅”药品,3 政府指导的药品降价仍将持续,技术,成为一个成功药物需具备条件,品牌,渠道,成本,資料來源：南方医药经济研究所,东方证券证券,05年中国和世界的畅销药,三、国内外新药研发概况,四、国内新药研发,新药定义（中国）是指未曾在中国境内上市销售的药品。新药可以分为以下3种:中国未生产,国外也未生产的创新药物;国外已有生产但未在国内上市销售过的.对已上市产品再次创新:例：新酸根，新适应症。,57,活性物质,*资料来源：,成功药物,临床试验药,动物试验药,国际通行研发模式,中国通行研发模式,国内外研发的区别,Me-too 药物的定义,Metoo药“沿用”了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(metoo)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。,Me-too 药物的定义,在医药产业中，1975至1994 的20年间全世界新上市的 1000多个新化学实体（NCE）的76为模仿性创新，日本医药产业发展充分证明了模仿性创新作为新药研究十分成功的策略。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。,Me-too药的成功经验,日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药。例如:日本武田公司将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同；日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，水溶性药物，效果更好。这种方式既可缩短研发周期，投资较少，成功率又较高，也适合中国目前的研发状况。,国内新药研发模式:国外还在开发中,没上市的;利用中国临床试验的迅速性,打时间差(一类药)国外已上市产品,布洛伪麻那敏片对已上市产品进行结构改造太极集团的二型糖尿病新药太罗(罗格列酮钠)由马来酸罗格列酮,稍加改变而来剂型改造,四、国内新药研发,剂型改造 以前:为改剂而改典型:多潘立酮栓剂 注射用氯化钠 克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 欣弗事件:表面原因:缩短灭菌时间,影响了灭菌效果，导致多人死亡。深层次原因:为什么要缩短灭菌时间?,四、国内新药研发,剂型改造 以前:为改剂而改 现在:临床需要 采用先进工艺技术 如:二甲双胍格列吡嗪缓释片,四、国内新药研发,中药新药的开发,对中药的认识误区1.中药是天然的，没有毒副作用?-是药三分毒2.凡是国家药监局批准的药物就是安全、有效的?3.XXX中药是经数百年使用的配方，可以不做临床试验就在上市?。,地贞颗粒：十年时间研发成功,染布着色与染色锅发出声音的关系,中药新药的开发,染布着色与染色锅发出的声音的关系表面:染布的时候，需要加入一些本质铁的化合物，这才是关键所在。表面：神奇本质：简单,中药新药的开发,传统中医学家所担心：提纯的中药，不再是中药，不再具有中药的疗效。中药现代化了，中医却没了,中药新药的开发,我们应该正面注视并解答这个问题。、注重药材、明确药品药材标准、作用成份明确、作用机理清楚、效果和安全性经临床试验严格验证,五、国内企业新药研发发展战略,恒瑞医药新药战略：在仿制空间仍然很大的九十年代就开始把销售收入的5%以上投入到新品研发中，进行流水线作业，经历了三个研发历史阶段，建立了两家研发机构，搭建了两个产品平台。公司的研发中心有连云港研发中心以及上海研发中心 从上世纪九十年代到现在，恒瑞医药的研发经历了普药（基础用药）、避工艺仿制（通用名药）再到“Me-too仿创药”（创新药）三个研发历史阶段,华邦制药-丰富的产品储备将支持公司长期增长,五、国内企业新药研发发展战略,在SFDA对药品注册审评有了巨大变化的后郑筱萸时代：审批通过率低，仿制药数量减少，新药数据增加，对于研发人员比较痛苦，但对于真正有研发实力的创新型药业却意味更少的竞争产品和更好的前景。,Thank You!,
