中国医科大学药理学抗高脂血症药.ppt
Cardiovascular pharmacology药理教研室 任婕,China Medical University,调血脂药和抗动脉粥样硬化药Antiatherosclerotic Drugs,【AS与CHD发病进程】,1.调血脂药,血浆中所含的脂类,胆固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂（PL）FFA,载脂蛋白（apo）,脂蛋白系统（LPs）,血浆,乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）,apo AB、C、D、E,【脂蛋白的临床意义】,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,LDL 是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL 被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,2.血浆脂质代谢紊乱,或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常都称为血浆脂质代谢紊乱。,血浆脂蛋白的极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）,浓度正常浓度,临床高脂血症的分类,注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇,一、降低TC和LDL的药物1.他汀类 洛伐他汀2.胆汁酸结合树脂 考来烯胺3.酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺二、降低TG及VLDL的药物贝特类 吉非贝齐烟酸 阿西莫司三、降低LP（a)-脂蛋白的药物,第一节 调血脂药,（一）、HMG-CoA还原酶抑制药,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制药 是治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称他汀类（statins）,洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,已酰辅酶A,已酰已酰辅酶A,HMG-CoA 合成酶,HMG-CoA 还原酶,羟甲戊酸,胆固醇,他汀类药物,(-),1.调血脂作用及机制,抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇ch的合成；LDL受体代偿性或活性，LDL、VLDL和TG，还能够升高HDL,药理作用,2.非调血脂作用改善EC功能，提高EC对扩血管物质的反应性 抑制VSMCs的增殖和迁移，促凋亡减少A壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成AS斑块稳定和缩小。血浆C反应蛋白，减轻AS的炎症反应抑制单核细胞-巨嗜细胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性,临床应用,主要用于：杂合子家族性和非家族性a、b和型高脂蛋白血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。可与胆汁酸结合树脂合用不良发应：不良反应的发生率很低，肝功、肌病,（二）胆汁酸结合树脂,降血脂机制是阻止胆汁酸从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，消耗胆固醇，降低TC和LDL-C.应用较多的是阴离子碱性树脂。,考来烯胺(Cholestyramine，消胆胺),降低TC，LDL-C，apoB;HDL、TG和VLDL变化小。与胆汁酸呈不可逆的结合，阻滞胆汁酸在肠道的重吸收；减少脂类吸收；减少ch，LDL受体增加，降低血浆TC和LDL,【临床应用】II型高胆固醇血症，适合于a、b家族性杂合子高脂蛋白血症，对纯合子家族性高ch血症无效。一般需与其它降血脂药（如烟酸）联合使用，以增加协同作用。不良反应便秘，干扰肠腔内药物吸收 考来替泊（降胆宁）,二、降低TG及VLDL的药物贝特类 吉非贝齐烟酸 阿西莫司,是从氯贝丁酯（clofibrate）衍生出来的一类化合物，包括吉非贝齐（gemfibrazil），苯扎贝特（bezafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）等。,贝特类(fibrates),药理作用1调脂：明显降低病人血浆TG的水平，同时也降低TC，LDL-C、VLDL-C，升高HDL-C的水平。2抗凝血、抗血栓和抗炎作用抗AS,作用机理1抑制脂肪酸合成。通过抑制脂肪酸合成的限速酶即乙酰辅酶A羧化酶，减少FFA进入肝脏的量，使肝脏合成的TG、VLDL减少。2.增加血浆中脂蛋白脂肪酶（LPL）的的活性，使CM和VLDL的分解代谢加快;促进LDL清除。3.增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运,贝特类可能是核受体-过氧化物酶体增殖激活受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR-）的激动药，调节基因表达，降低 apoC 转录、增加LPL和apoA的生成。降低凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1)的产生。,临床应用原发性的高TG血症，适用治疗型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症，对降血中TG有强大作用，2型糖尿病的高脂蛋白血症,烟酸（nicotinic acid，尼克酸）1降低TG VLDL LDL。烟酸cAMP水平脂肪酶的活性，抑制了脂肪细胞的脂解作用。肝合成和释放VLDL。2升高血浆HDL。TGHDL分解。抑制TXA2，PGI2抗血小板聚集，扩血管。,烟酸类,临床应用广谱的调血脂药，对IIb和IV型高脂血症最好。注意 胃溃疡。合用 阿司匹林,他汀类,胆汁酸结合树脂,贝特类,烟酸,【动脉粥样硬化的发病机理】,脂源性学说,内皮细胞损伤学说,细胞因子学说,氧化学说,癌基因学说,2.抗氧化药3.多烯脂肪酸类4.粘多糖和多糖类,【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用】,氧自由基 可使血管内皮损伤，氧化型LDL（ox-LDL）是引起动脉粥样硬化的重要因素之一。普罗布考（probucol）抗氧化作用强，可分布到体内的各种脂蛋白，阻止它们被氧化，减少ox-LDL形成。抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。,抗氧化剂,主要用于治疗各型高胆固醇血症，可降低 纯合子型和杂合子型家族性高胆固醇血症 维生素E,多烯脂肪酸类（polyenoic fatty acid）,也称为多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs），主要分n-3及n-6两大类。,n-3型多烯脂肪酸,包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）主要来源于海洋的动植物。,1.调血脂作用 2.保护心血管作用n-6型：包括亚油酸（linoleic acid）和-亚麻油酸（-linolenic acid）等，主要存在于天然的植物油中，降脂作用较弱。,粘多糖和多糖类,肝素(heparin)除了具有抗凝血作用，还有调血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物质，保护动脉内皮、阻滞血管VSMC转移增殖等与抗AS有关的药理作用。,低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，如依诺肝素（enoxaparin），氟烯肝素（fraxiparin），替地肝素（tinzaparin）等，抗凝血作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强。天然类肝素 冠心舒,end,强心苷治疗心房纤颤的机制主要是：A 缩短心房有效不应期 B 抑制房室传导减慢室率 C 抑制窦房结 D 降低浦肯野纤维自律性 E 以上都不是,强心苷慢性中毒早期出现最常见的症状是：A 厌食，恶心，呕吐等胃肠道反应B 房室传导阻滞C 室性早搏D 心室纤颤E 阵发性室性心动过速,具有中枢降压作用的药物是：A 肼屈嗪 B 胍乙啶C 硝普钠 D 吡那地尔E 可乐定,用哌唑嗪降压不引起心率加快的原因是：A 阻断1受体而不阻断2受体B 阻断1与2受体C 阻断1与受体D 阻断2受体E 以上均不是,类抗心律失常药物为：A 钙通道阻滞药 B 钠通道阻滞药 C 肾上腺素受体阻断药D 选择地延长复极过程的药物E 以上均不是,治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物：A 奎尼丁 B 维拉帕米C 苯妥英 D 普鲁卡因胺E 利多卡因,使用奎尼丁治疗房颤常合用强心苷，因为后者能：A 拮抗奎尼丁的致血管扩张作用B 拮抗奎尼丁对心脏的抑制作用C 提高奎尼丁的血药浓度D 增强奎尼丁的抗心律失常作用E 对抗奎尼丁致心室率加快的作用,治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物：A 奎尼丁 B 维拉帕米C 苯妥英 D 普鲁卡因胺E 利多卡因,
