抗血管生成药物研发历程和临床应用.ppt

抗血管生成药物理论发展和临床应用,恶性肿瘤流行病学,据WHO和UICC的权威数据统计：,2009年全球新发生恶性肿瘤患者超过1000万；高达600-700万人死于恶性肿瘤。我国每年恶性肿瘤新发病人数约180-200万，死亡约140-150万。,传统抗细胞增殖治疗的局限性,缺乏特异性，对正常细胞产生毒性损伤，导致严重的药物不良反应 化疗杀灭肿瘤细胞多数遵循一级动力学规律 对于“休眠”状态中的肿瘤细胞作用有限,血管依赖性理论的提出,1Ferrara.Nat Rev Cancer 2002;2Folkman.NEJM 1971;3Senger,et al.Science 19834Ferrara and Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989,里程碑的发表:Judah Folkman 提出 肿瘤生长是血管生成依赖的2,1971,血管生成？,血管生成是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过出芽和生长的方式而实现。该过程由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。血管生成是实体瘤出现恶性进展所必需的。,Poon RT,Fan ST,Wong J.Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients.J ClinOncol,2001;19:1207-1225.,血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,Ferrara,Henzel.Biochem Biophys Res Commun 1989;Folkman.NEJM 1971,肿瘤血管生成非常复杂：多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara,et al.Nature;438(7070):96774,copyright 2005,BMC,PDGF-B,Other angiogenic factors such as bFGF,VEGF-A,BMC,BMC,VEGF-A,Other angiogenic factors,SDF-1,HGFTGFaEGF,PDGF-APDGF-CTGFb,Pericyte,C,Capillary bud,Endothelial cells,ATumour cells,BStromal cells,VEGF在肿瘤血管形成和生长中作用最为关键,肿瘤血管生成过程受到诸多因素的影响，其中血管生长因子直接作用于血管内皮细胞,发挥中心调控作用。VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞 的生长，是血管形成的关键因子 VEGF在许多肿瘤中过度表达 VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟,Michi Y.et al.Oral Oncol,2000;36:81-88.;Park YN et al.Arcg Pathol Lab Med,2000;124:1061-1065.;Zhang HT et al.Br J Cancer 2000;83:63-68.;Sheta EA et al.J Natl Cancer Inst,2000;92:1065-1073.;Nagy JA,Vasile E,FengD,et al.J Exp Med,2002,196(11):14972-1506.,VEGF参与肿瘤生长的整个过程,1.Folkman.In:Cancer:Principles and Practice of Oncology 2005;2.Relf,et al.Cancer Res 19973.Hanrahan,et al.J Pathol 2003;4.Fontanini,et al.Clin Cancer Res 1997,Angiogenesis,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生血管的再生,1.Yuan F et al Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:1476570.2.Willett CG et al Nat Med 2004;10:1457.3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:556570.4.Gerber HP,Ferrara N.Cancer Res 2005;65:67180.5.Borgstrm P et al Cancer Res 1996;56:40329.6.Borgstrm P et al Prostate 1998;35:110.7.Jain RK.Nat Med 2001;7:9879.8.Jain RK.Science 2005;307:5862.9.Warren RS et al J Clin Invest 1995;95:178997.,维持正常的且具功能的血管结构,有效改善药物的运输能力,抑制肿瘤生长和转移,抗VEGF的作用,在临床前模型中VEGF抑制剂治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少,1Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al.2004;64:3731-3736;permission conveyed through Copyright Clearance Center,Inc.3Inai,et al.Am J Pathol 2004;4Erber,et al.FASEB J 2004,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,（A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C）。,在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统 的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状 更加规则,13,在小鼠模型中，植入肿瘤细胞及抗VEGF治疗后血管再生情况对照组抗VEGF治疗*,*抗VEGF药物：SU11248（VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂）Reference:Osusky KL et al.Angiogenesis.2004;7:225-233.,植入前,1天后,6天后,9天后,Adapted from Osusky 2004.Reproduced with permission from Angiogenesis.,植入前,1天后,6天后,9天后,抑制VEGF可抑制新血管系统形成,抗血管生成治疗抗细胞增殖治疗,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,Willett,et al.Nat Med 2004;Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005,通过抑制VEGF及其受体抑制血管生成的多种通路,VEGF,VEGF 受体-2,正离子通道,通透性,抑制 VEGF的抗体(e.g.贝伐珠单抗),抑制VEGF受体的抗体,可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP),抑制VEGF受体的小分子(TKIs)(e.g.PTK-787),P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,迁移，通透性，DNA形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统,针对VEGF和VEGFR系统的各种制剂,Ellis,Hicklin.Nat Rev 2008,贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEGF,首个抑制VEGF的抗血管生成药物 重组、人源化、单克隆抗VEGF抗体93%的氨基酸序列源于人类IgG17%的氨基酸序列源于鼠类抗体分子量约为149000道尔顿 精确抑制VEGF,抑制血管生成,抑制肿 瘤生长贝伐珠单抗的多个临床适应证已陆续在美国或欧盟得以批准,在多种肿瘤类型中的有效性17在5个适应证中的一线和二线治疗的生存获益17仅抑制VEGF介导的通路而不作用于“非目标”通路，不会因此产生相关后果良好的安全性，可控的不良事件6持续应用贝伐珠单抗治疗至疾病进展时，可获得理想的临床效果7在跨线治疗和多种方案中都可能有效且安全8,贝伐珠单抗精确抑制VEGF的临床效果,1.Hurwitz et al.NEJM 2004;350:233542;2.Giantonio et al.J Clin Oncol 2007;153944;3.Klencke et al.J Clin oncol 2008;26(15S):Abstract 1036;4.Sandler et al.New Engl J Med.2006;355:254250;5.Escudier et al.Lancet 2007;370(9605):210311;6.Bevacizumab SmPC 2010;7.Saltz et al.J Clin Oncol 2008;26(12):20139;8.Grothey et al.J Clin Oncol.2008:532634,贝伐珠单抗:获批的5个适应证,EU,European Union;US,United States of America;GBM,glioblastoma;MRC,metastatic colorectal cancer;MNSCLC,metastatic non-small cell lung cancer;MRCC,metastatic renal cell carcinoma;MBC,metastatic breast cancer;,2004,2006,2007,MCRC1st lineUS,MNSCLC1st lineUS,MCRC1st lineEU,MNSCLC1st lineEU,MBC1st lineEU,MRCCEU,2005,Relapsed GBMUS,2008,2009,MRCCUS,MCRC2nd lineUS,MNSCLC1st lineJapan,MBC1st lineHER-2 veUS,MCRC与任何化疗方案联合 1st or 2nd lineEU,MCRC复发性或晚期Japan,2010,MCRCChina,贝伐珠单抗：mCRC中的一线和二线治疗,1.Hurwitz et al.N Engl J Med.2004;350:2335422.Giantonio et al.J Clin Oncol.2007:153944,治疗至疾病进展,中止入组,既往治疗过的MCRC(n=822),AVF2107g1,E32002,1 endpoint:OS,1 endpoint:OS,贝伐珠单抗：首个被证实在一线治疗中延长OS的生物制剂,HR,风险比,Hurwitz et al.N Engl J Med.2004;350:233542,1年生存率74%vs 63%,1.00.80.60.40.20,OS 几率,0612182430,OS(月),15.6,20.3,IFL+Bevacizumab(n=402)IFL+placebo(n=411),HR=0.66;p0.001,贝伐珠单抗-显著改善在二线的PFS and OS,PFS,OS,Giantonio et al.J Clin Oncol 2007:153944,FOLFOX4+贝伐珠单抗FOLFOX4HR=0.75;p=0.0011,40,贝伐珠单抗用于 NSCLC:获得阳性结果的两项III期临床研究,PD,PD,PD*,贝伐珠单抗,安慰剂o+CG x 6,贝伐珠单抗(15mg/kg)q3w+CG x 6(n=351),贝伐珠单抗(7.5mg/kg)q3w+CG x 6(n=345),IIIB/IV期非鳞NSCLC(N=1,043),贝伐珠单抗,CP x 6(n=444),PD*,PD,E45991研究始于2001年,AVAiL2研究始于2005年,*不允许交叉CP=卡铂/紫杉醇CG=顺铂/吉西他滨,IIIB/IV期 非鳞NSCLC(N=878),贝伐珠单抗(15mg/kg)q3w+CP x 6(n=434),贝伐珠单抗,安慰剂+CG x 6,2,2,1,1,(n=347),随机化,OS,PFS,研究终点,1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009,*分析校正了AVAIL中在确证疾病进展前接受抗肿瘤治疗的部分患者资料(7%),1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,月,0612182430,比率,贝伐珠单抗15mg/kg+CPCP,E45991,6.2 vs 4.5 月HR=0.66;p0.001,贝伐珠单抗 15mg/kg,AVAiL2,月,0612182430,安慰剂+CG,贝伐珠单抗 7.5mg/kg+CG,贝伐珠单抗 15mg/kg+CG,6.7 vs 6.1 月 HR=0.75;p=0.003,贝伐珠单抗 7.5mg/kg,6.5 vs 6.1 月HR=0.82;p=0.03,贝伐珠单抗 15mg/kg,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,中位PFS,1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 20093.Sandler,et al.ECCO 2007,HR=0.68;p0.0001,HR=0.74;p=0.0021,预设分析*在2项研究中采用了相同的审核规则 3,两项III临床研究中显著且一致的PFS获益,总生存历史性地突破12个月,Sandler,et al.NEJM 2006,E4599 所有患者人群,时间(月),比率,06121824303642,10.3,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,12.3,主要研究终点:PFS次要研究终点:ORR,OS,QoL,安全性,E2100:紫杉醇 贝伐珠单抗一线治疗mBC,Miller et al.New Engl J Med.2007;357(26):266676,E2100:贝伐珠单抗+紫杉醇PFS延长一倍,IRF,独立审查机构,审查了90%的患者资料,Gray et al.JCO 2009,5.8,11.3,月,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,主要研究终点:PFS次要研究终点:ORR,缓解时间,OS,QoL,安全性,AVADO:多西他赛贝伐珠单抗一线治疗MBC,Miles et al.J Clin Oncol.2008;26(May 20s):Abstract LBA1011,*揭盲后可能开放性应用贝伐珠单抗至疾病进展 进展后所有患者均有机会接受贝伐珠单抗和二线化疗联合使用,8.1,10.0,Months,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,AVADO:贝伐珠单抗+多西他赛可显著延长PFS,贝伐珠单抗剂量为15mg/kg,贝伐珠单抗剂量为7.5mg/kg,ITT 人群,审查在疾病进展前的非设计方案治疗;*分层的HR;p值为探索性的,Miles et al.SABCS 2009;Abstract 41,8.1,9.0,Months,PFS estimate,0,6,12,18,24,30,36,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,贝伐珠单抗的安全性在临床研究中保持一致,Bevacizumab Summary of Product Characteristics,Bevacizumab SmPC 2010,小 结,贝伐珠单抗是抗血管生成治疗的基石5个适应证均有显著的生存获益(PFS 和/或OS)15大量临床研究项目正在进行中，包括重要的生物标记物部分在50多种肿瘤中，超过500项临床研究正在开展中6贝伐珠单抗在更广泛的肿瘤类型中，继续扩展其具有临床意义的获益全球已有超过800,000 患者应用贝伐珠单抗进行治疗7,1.Hurwitz et al.NEJM 2004;2.Giantonio et al.J Clin Oncol 2007;3.Klencke et al.J Clin Oncol 2008;4.Sandler et al.New Engl J Med.2006;5.Escudier et al.Lancet 2007;6.www.clinicaltrials.gov 7.EU Summary Bridging Report 2010,抗血管生成药物副反应发生机制,大部分副反应是因为VEGF的正常功能抑制引起的,伤口愈合综合征、出血、GI穿孔,高血压,血栓事件,心功能不全,蛋白尿,抗血管生成药物副反应可能发生机制总结,不同抗血管生成药物的副反应不同,CHEN HX et al.Nat Rev Clin Oncol.2009,抗血管生成药物可分为两类：单抗和TKI。因为两类药物作用靶点不一样，副反应也不尽相同。,相对来说，贝伐珠单抗高血压的发生率与多靶点TKI相当，少于单靶点TKI。,不同抗血管生成药物的副反应发生率不同,贝伐珠单抗严重不良事件发生率低,a.所有血栓事件;b.静脉血栓事件;c:肺出血导致死亡,1.Hurwitz et al.NEJM.2004;350:2335;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Sandler et al.NEJM.2006;4.Reck et al.JCO 2009;5.Miller et al.NEJM.2007;6.Roche data on file,贝伐珠单抗中国人群主要不良事件数据,常见不良事件的监测,References:Kabbinavar,Shah.Cancer Therapy,2008;6:327-340.Maitland ML et al.J Natl Cancer Inst 2010;102(9):596604.Avastin(贝伐珠单抗acizumab)Product Label(China,v20100226).,常见不良事件的分级与处理,对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，应永久终止贝伐珠单抗治疗,References:Kabbinavar,Shah.Cancer Therapy,2008;6:327-340.Maitland ML et al.J Natl Cancer Inst 2010;102(9):596604.Avastin(贝伐珠单抗acizumab)Product Label(China,v20100226).,高血压,对于高血压患者，在首次接受贝伐珠单抗治疗之前，应确保达到血压目标！,常见不良事件的分级与处理,蛋白尿,出血,出现严重出血或者近期曾有咯血的患者（1/2茶匙献血）不应该接受贝伐珠单抗治疗发生颅内出血的病例应中断贝伐珠单抗治疗,少见不良事件的处理,References:Kabbinavar,Shah.Cancer Therapy,2008;6:327-340.Avastin(贝伐珠单抗acizumab)Product Label(China,v20100226).,少见不良事件的处理（续）,References:Kabbinavar,Shah.Cancer Therapy,2008;6:327-340.Avastin(贝伐珠单抗acizumab)Product Label(China,v20100226).,抗血管生成药物安全性小结,抗血管生成治疗药物副反应不同于传统化疗药物副反应大部分副反应是因为VEGF的正常功能抑制引起的抗血管生成治疗药物单抗与TKI的副反应不同同一副反应不同药物的发生率不同贝伐珠单抗严重不良事件少见贝伐珠单抗副反应可以管理,总 结,肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 抗VEGF的作用：-肿瘤血管退化、存活血管正常化、抑制新生血管的再生 贝伐珠单抗实现了抗细胞增殖与抗血管生成联合的肿瘤治 疗新策略，在多个实体肿瘤中证实有效 贝伐珠单抗联合化疗已在多个实体肿瘤中证实具有显著的 临床获益 贝伐珠单抗安全性良好，可以管理 抗肿瘤血管生成药物的研发将使之用于更多实体肿瘤的治疗,谢谢！,