0712手足口病诊疗指南.ppt

手足口病 Hand-foot-mouth disease,HFMD,重庆医科大学附属儿童医院 感染消化科许红梅教授,手足口病诊疗指南（2010年版）肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）,概述（Introductiond）,手足口病是由一组肠道病毒感染引起的、以手足丘疱疹及口腔疱疹或溃疡为主要表现的临床综合症。儿童常见的急性感染性疾病，婴幼儿发病为主。大多数患者症状轻微，预后良好。可并发病毒性脑炎、急性弛缓性麻痹和心肌炎等，少数重症患儿病情进展快，可发生死亡。,手足口病病原学（Etiology）,引起手足口病的病原是一组肠道病毒柯萨奇病毒A组16、4、5、7、9、10 型等，B组2、5、13 型等；埃可病毒（ECHO viruses）肠道病毒71型（EV71）,共20多个血清型可引起手足口病其中以EV71及Cox A l6型最为常见。,病毒抵抗力对紫外线及干燥敏感对各种氧化剂(高锰酸钾、漂白粉等)、甲醛、碘酒敏感病毒在50可被迅速灭活对乙醚、75%酒精和5%来苏等不敏感病毒在4可存活1年，在-20可长期保存肠道病毒适合在湿、热的环境下生存与传播，在外环境中病毒可长期存活。,传染源 人是肠道病毒唯一宿主，患者和隐性感染者均为传染源。发病前数天，感染者咽部与粪便排出病毒，发病后1周内传染性最强。粪便排出病毒可持续2-3周。传播途径粪-口传播呼吸道飞沫传播接触传播（直接、间接）易感性人对肠道病毒普遍易感，显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力。病毒的各型间无交叉免疫。,手足口病流行病学（Epidemiology）,流行特征年龄：各年龄组均可感染发病，主要发生学龄前儿童，尤其是3岁年龄组发病率最高。流行季节：四季均有发病，以夏秋季多见，5-6月为高峰，冬季的发病较为少见。该病流行期间，可发生幼儿园和托儿所集体感染和家庭聚集发病现象。由于肠道病毒传染性强、隐性感染比例大、传播途径复杂、传播速度快，所以在短时间内可造成较大范围的流行，疫情控制难度大。,2012年重庆地区手足口病流行情况,流行高峰季节为37月,3岁以下年龄组发病率较高,流行特征年龄：各年龄组均可感染发病，主要发生学龄前儿童，尤其是3岁年龄组发病率最高。流行季节：四季均有发病，以夏秋季多见，5-6月为高峰，冬季的发病较为少见。该病流行期间，可发生幼儿园和托儿所集体感染和家庭聚集发病现象。由于肠道病毒传染性强、隐性感染比例大、传播途径复杂、传播速度快，所以在短时间内可造成较大范围的流行，疫情控制难度大。,手足口病流行病学（Epidemiology）,流行地区 全球性传染病，无明显的地区性。1957年新西兰首次报道该病，1958年分离出柯萨奇病毒，1959年提出手足口病命名早期发现的手足口病的病原体主要为Cox A16型1969年EV71在美国被首次确认此后EV71感染与Cox A16感染交替出现，成为手足口病的主要病原体。我国：1981年上海首次报道，以后各地陆续报道。1983年天津发生Cox A16引起的手足口病暴发1995年武汉病毒研究所从手足口病人中分离出EV711998年，我国台湾地区发生EV71感染引起的手足口病2007年在内地开始流行,手足口病临床表现（Manifestations）,潜伏期：25天急性起病发热口痛：以进食时明显，婴儿表现为流涎、进食时哭吵、拒食。口腔粘膜有散在疱疹或溃疡。皮疹：部位：手或脚，多见于手掌、脚掌及指趾间。少数患儿皮疹可扩散到膝盖、臀部或手臂、腿部。即皮疹呈离心性分布。形态：斑丘疹和疱疹。疱疹质地较硬，疱内液体较少。2-3天自行吸收，不脱屑，无瘢痕，无色素沉着。皮疹不痛不痒。部分患儿可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。,手足口病临床表现（Manifestations）,潜伏期：25天急性起病发热口痛：以进食时明显，婴儿表现为流涎、进食时哭吵、拒食。口腔粘膜有散在疱疹或溃疡。皮疹：部位：手或脚，多见于手掌、脚掌及指趾间。少数患儿皮疹可扩散到膝盖、臀部或手臂、腿部。即皮疹呈离心性分布。形态：斑丘疹和疱疹。疱疹质地较硬，疱内液体较少。2-3天自行吸收，不脱屑，无瘢痕，无色素沉着。皮疹不痛不痒。部分患儿可伴有咳嗽、流涕、食欲不振、恶心、呕吐和头疼等症状。,手足口病并发症(Complications),一、神经系统并发症病毒性脑炎：在病程1-5天，惊跳、抽搐、意识障碍、颅内压增高，脑膜刺激征阳性，巴氏征阳性。脑干脑炎可致神经源性肺水肿及肺出血、休克，进展迅速，病死率高。多由EV71所致。脊髓炎急性迟缓性麻痹：周围神经炎格林巴综合症二、心肌炎三、肝炎等,实验室检查（Lab studies）,血常规。白细胞计数正常或降低，病情危重者白细胞计数可明显升高。病原学检查。CoxA16、EV71等肠道病毒特异性核酸阳性或分离到肠道病毒。咽、气道分泌物、疱疹液、粪便阳性率较高。血清学检查。急性期与恢复期血清CoxA16、EV71等肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。血生化检查。部分病例可有肝功能异常、心肌酶异常，重者血糖升高。,血气分析呼吸系统受累时可有动脉血氧分压降低、血氧饱和度下降，二氧化碳分压升高，酸中毒。脑脊液检查神经系统受累时可表现为：外观清亮，压力增高，白细胞计数增多，多以单核细胞为主。蛋白正常或轻度增多，糖和氯化物正常。,物理学检查,胸X线检查可表现为双肺纹理增多，网格状、斑片状阴影，部分病例以单侧为著。磁共振神经系统受累者可有异常改变，以脑干、脊髓灰质损害为主。脑电图可表现为弥漫性慢波，少数可出现棘（尖）慢波。心电图。无特异性改变。少数病例可见窦性心动过速或过缓，Q-T间期延长，ST-T改变。,诊断（Diagnosis）,（一）临床诊断病例1.流行季节发病，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。2.近期有手足口病患儿接触史，或当地有手足口病流行。3.手足丘疱疹、口腔疱疹或溃疡，可伴发热。（二）确诊病例。临床诊断病例具有下列之一者即可确诊。1.肠道病毒（CoxA16、EV71等）特异性核酸检测阳性。2.分离出肠道病毒，并鉴定为CoxA16、EV71或其他可引起手足口病的肠道病毒。3.急性期与恢复期血清CoxA16、EV716或其他可引起手足口病的肠道病毒中和抗体有4倍以上的升高。,(三)手足口病临床分型 1.普通病例：手足丘疱疹、口腔疱疹或溃疡，伴或不伴发热。2.重症病例：（1）重型：出现神经系统受累表现。如：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。（2）危重型：出现下列情况之一者 频繁抽搐、昏迷、脑疝。呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部啰音等。休克等循环功能不全表现。EV71感染引起重症病例的比例较大,手足口病诊疗指南（2010年版）,手足口病/疱疹性咽峡炎,中枢神经系统受累,自主神经系统功能失调,暴发性心肺功能衰竭,后遗症,WHO Informal Consultation on HFMD,EV71感染重症病例临床救治专家共识（2011）,1期：手足口出疹期,2期：神经系统受累期,3期：心肺功能衰竭前期,4期：心肺功能衰竭期,5期：恢复期,病程发展过程,根据发病过程和临床表现，将EV71感染分为5期,手足口病/疱疹性咽峡炎,中枢神经系统受累,自主神经系统功能失调,暴发性心肺功能衰竭,后遗症,WHO Informal Consultation on HFMD,EV71感染重症病例临床救治专家共识（2011）,1期：手足口出疹期,2期：神经系统受累期,3期：心肺功能衰竭前期,4期：心肺功能衰竭期,5期：恢复期,病程发展过程,手足口病诊治指南（2010）,普通型,重型,危重型,EV71感染临床分期,第1期（手足口出疹期）此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。第2期（神经系统受累期）少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1-5天内，此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。,肠道病毒71型感染重症病例临床救治专家共识（2011版）,临床分期,第3期（心肺功能衰竭前期）表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞（WBC）升高，心脏射血分数可异常。多发生在病程5天内。此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。第4期（心肺功能衰竭期）临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓）,呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。第5期（恢复期）,EV71引起的手足口病多数为轻症病例，仅一小部分病例出现神经系统并发症，甚至出现死亡,脑干脑炎并发心肺功能衰竭：病情进展的典型特征,起始无特异临床表现多数在发热后3-5天，病情突然急剧恶化，进展至肺水肿/出血、心肺功能衰竭病死率非常高，通常在入院24小时内即发生死亡，部分病例在入院前已死亡早期识别和重症监护治疗非常关键,危重症病例早期识别,1、持续高热：体温（腋温）大于39，常规退热效果不佳。2、神经系统表现：出现精神萎靡、呕吐、易惊、肢体抖动、无力、站立或坐立不稳等，极个别病例出现食欲亢进。3、呼吸异常：呼吸增快、减慢或节律不整。若安静状态下呼吸频率超过30-40次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿。4、循环功能障碍：出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（140-150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒）。5、外周血WBC计数升高：外周血WBC超过15109/L，除外其他感染因素。6、血糖升高：出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L。,具有以下特征，尤其3岁以下的患者,手足口病普通型（EV71感染第1期）无须住院治疗，家居或门诊以对症治疗为主。门诊医生要告知患儿家长细心观察，一旦出现重症病例的早期表现，应当立即就诊。,治疗要点,治疗要点,重型手足口病（EV71感染第2期）使用降低颅内高压。适当控制液体入量:给予生理需要量60-80 ml/（kgd）（脱水剂不计算在内）。对持续高热、有脊髓受累表现或病情进展较快的病例可酌情应用IVIG。密切观察体温、呼吸、心率、血压及四肢皮肤温度变化等可能发展为危重型的高危因素，尤其是3岁以内、病程5天以内的病例。,治疗要点,危重型手足口病前期（EV71第3期）应收入ICU治疗。降低颅内高压适当控制液体入量:给予生理需要量60-80 ml/（kgd）（脱水剂不计算在内），建议匀速给予，注意维持血压稳定。阻断交感神经兴奋性，及时应用血管活性药物，如米力农、酚妥拉明等同时给予氧疗和呼吸支持。酌情应用IVIG糖皮质激素。不建议预防性应用抗菌药物。,糖皮质激素治疗参考剂量：甲基泼尼松龙1mg-2mg/kgd；氢化可的松3mg-5mg/kgd；地塞米松0.2mg-0.5mg/kgd病情稳定后，尽早减量或停用。个别病例进展快、病情凶险可考虑加大剂量甲基泼尼松龙10mg-20mg/kgd（单次最大剂量不超过1g）地塞米松0.5mg-1.0mg/kgd2-3天,酌情应用静脉注射免疫球蛋白总量2g/kg分2-5天给予,血管活性药物使用。此期血流动力学常是高动力高阻力，表现为皮肤花纹、四肢发凉，但并非真正休克状态，以使用扩血管药物为主。常用米力农注射液：负荷量50-75g/kg，维持量 0.25-0.75g/（kgmin），一般使用不超过72小时。血压高者将血压控制在该年龄段严重高血压值以下、正常血压以上，可用酚妥拉明1-20g/（kgmin）或硝普钠0.5-5g/（kgmin）一般由小剂量开始逐渐增加剂量，逐渐调整至合适剂量。,治疗要点,危重型手足口病（EV71感染第4期）在第3期治疗基础上，及早应用呼吸机，进行正压通气或高频通气。肺水肿和肺出血病例，应适当增加呼气末正压（PEEP）；不宜频繁吸痰。血管活性药物：同第3期。如低血压休克患者可应用多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素和去甲肾上腺素等。严重心肺功能衰竭病例，可考虑体外膜氧合治疗。,治疗要点,第5期给予支持疗法，促进各脏器功能恢复；肢体功能障碍者给予康复治疗；个别病例需长期机械通气治疗以维持生命。,鉴别诊断(Differential diagnosis),1.其他儿童发疹性疾病：水痘等 2.疱疹性龈口炎,3、其他病毒所致脑炎或脑膜炎由其他病毒引起的脑炎或脑膜炎如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、呼吸道病毒等，临床表现与手足口病合并中枢神经系统损害的重症病例表现相似对皮疹不典型者，应根据流行病学史尽快留取标本进行肠道病毒，尤其是EV71的病毒学检查，结合病原学或血清学检查做出诊断。4、脊髓灰质炎重症手足口病合并急性弛缓性瘫痪（AFP）时需与脊髓灰质炎鉴别。后者主要表现为双峰热，病程第2周退热前或退热过程中出现弛缓性瘫痪，病情多在热退后到达顶点，无皮疹。,5、肺炎重症手足口病可发生神经源性肺水肿，应与肺炎鉴别。肺炎主要表现为发热、咳嗽、呼吸急促等呼吸道症状一般无皮疹无粉红色或血性泡沫痰胸片加重或减轻均呈逐渐演变，可见肺实变病灶、肺不张及胸腔积液等。,6、暴发性心肌炎。以循环障碍为主要表现的重症手足口病病例需与暴发性心肌炎鉴别。暴发性心肌炎无皮疹有严重心律失常、心源性休克、阿斯综合征发作表现；心肌酶谱多有明显升高；胸片或心脏彩超提示心脏扩大，心功能异常恢复较慢。最终可依据病原学和血清学检测进行鉴别。,预防(Prevention),控制传染源：病后隔离2周切断传播途径保护易感人群尚无疫苗做好儿童个人、家庭和托幼机构的卫生是预防本病感染的关键。,手足口病的抗病毒治疗,目前尚无确切有效的抗EV71病毒药物。利巴韦林体外试验证实有抑制EV71复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为10-15 mg/（kgd），分2次静脉滴注，疗程3-5天。,肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）,干扰素-的抗病毒作用,干扰素-(IFN)是一种广谱抗病毒剂不直接杀伤或抑制病毒，而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白 导致抗病毒的效应蛋白2,5-寡聚腺苷酸合成酶蛋白激酶MxA这些效应蛋白通过抑制病毒转录、降解病毒RNA、抑制翻译和修饰蛋白的功能来控制病毒复制的过程.免疫调节作用：增强NK细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病毒能力。,整体水平上免疫清除,细胞水平上抑制病毒，保护正常细胞,干扰素免疫调节的“海陆空”立体作用,病毒感染干扰素治疗前后机体免疫变化,病毒感染后,机体免疫下降,干扰素治疗后,CD3细胞减少,CD4细胞减少,CD4/CD8细胞下降,CD8细胞活性增强,机体免疫水平提高,CD4/CD8细胞上升,NK细胞活性增强,孙毅平.中国实用儿科杂志.304例呼吸系统疾病患儿红细胞免疫功能、T细胞亚群、NK细胞活性及Ig研究.,APC（抗原递呈细胞）活性增强,抗病毒蛋白,病 毒 细胞 IC50 TIRSV Hep-2 10.4ng/ml 70754副流感病毒 MDCK 4.8g/ml 160冠状病毒 HELA 3.7g/ml 128 鼻病毒 预防 HELA 31.2g/ml 32 治疗 HELA 250g/ml 4,首都儿研所病毒室钱渊教授“干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告”,不同病毒对干扰素1b的敏感性,IC50:half maximal(50%)inhibitory concentration(IC)of a substance 即 被抑制一半时抑制剂的浓度,不同病毒对干扰素的敏感性,病毒 细胞 IC50 TI柯萨奇 B1 Vero 0.1g/ml 192 B3 Vero 0.1g/ml 192 流感病毒 甲型 MDCK 0.03 g/ml 250 乙型 MDCK 10.0g/ml 20,敏感性受细胞影响：CoxB4 CoxB1 CoxB5=CoxB6 CoxB2 CoxB3对腺病毒的敏感性较弱：AD3 AD7d AD7b,小儿呼吸道常见病毒类型及干扰素敏感性,病毒 基因组类型 干扰素敏感性RSV 负链RNA 柯萨奇病毒 正链RNA 流感病毒 负链RNA 副流感病毒 负链RNA 冠状病毒 正链RNA 鼻病毒 正链RNA 腺病毒 双链DNA,首都儿研所病毒室钱渊教授“干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告”,RNADNA,抗病毒药物根据靶点可分为5类,干扰素：DNA和RNA双抑制，并有较强的免疫激活作用。抑制DNA型病毒,如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、阿糖胞苷等；抑制RNA型病毒,如利巴韦林等；阻止病毒侵染宿主细胞和脱壳,防止宿主细胞感染,如金刚烷胺等；抑制病毒从细胞释放，如奥斯他韦等;,运德素抑制EV71的基础研究,目的：运德素(IFN1b)对乳鼠感染EV71 型肠道病毒的保护作用实验动物：乳鼠，1 日龄，体重1.8 2.0 g；基金项目：国家重大科技专攻艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项（2008ZX10004-014）；国家重点基础研究973 计划（2011CB504903）分组：,Ref,范胜涛,中国生物制品学杂志2011 年7 月,（一）存活率比较,乳鼠的临床表现：(PBS对照组)全部健康存活。(EV71对照组)乳鼠在第4 天开始死亡，第8 天全部死亡；(先EV71,12h后再运德素)4 只死亡，6只存活；(EV71和运德素同时)1 只死亡，9只存活；(先运德素,12h后再EV71)全部存活。见图2。,结果:运德素对乳鼠感染EV71 具有保护作用，且越早注射保护作用的越大。,(二)脑组织病理观察结果,C、D、E 组乳鼠脑组织内只见出血、水肿及轻微的炎症，其中以E 组症状最轻，而B 组乳鼠丘脑见针迹灶，且周围神经细胞死亡,(三)乳鼠组织中的病毒含量,第4 天的脑组织和后腿肌肉病毒含量：C、D、E组病毒含量均低于B 组，且差异显著（P 值分别为0.035 和0.046）；C、D、E 组之间病毒含量差异均无统计学意义（0.152 P 0.530）,小 结：运德素能显著抑制乳鼠脑组织中病毒的增殖，与接种IFN 顺序无关；后腿肌肉组织中则先给予运德素的保护效果更明显，但差异无统计意义,结 果,运德素能显著抑制EV71 的复制，并对病毒致病性和组织嗜性有一定的影响，在抗EV71 感染中起重要作用，为临床治疗手足口病提供了一定的理论依据。,治疗组：,对照组：,参加单位：,深圳市蛇口人民医院儿科深圳市儿童医院,118例,138例,运德素治疗小儿手足口病临床研究,年龄：,男146 例,女110例。年龄最大12 岁,最小8 个月。14岁患儿占90%.,数据来源：中国儿童保健杂志2008 年06 月第16 卷第3 期,治疗方法：,对照组：,对症处理:退热,口腔痛的局部处理等。,按患儿年龄差异肌注不同剂量的运得素，疗程3 d。1 岁以下5 g/d，15 岁10g/d，512 岁20g/d,给予利巴韦林10mg/(kg d)静脉滴注或肌注,连用3 d,佐以口服中成药。,治疗组：,肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）：指定抗病毒药物,退热时间（天）,2.46,1.56,2.40,3.93,3.01,4.13,手足皮疹消退时间（天）,口腔溃疡消退时间（天）,（p 0.01）,结果：运德素治疗手足口病在退热时间、口腔疱疹溃疡愈合上均明显短于利巴韦林对照组,差异有显著性(P 0.01)。退热时间差异尤为显著。,1,2,3,4,运德素组,对照组,运德素治疗小儿手足口病,显效%,23.2,77.9,18.6,36.9,3.4,39.7,96.6,60.2,有效%,无效,总有效率%,（p 0.01）,疗效：运德素组在显效率和总有效率方面明显优于利巴韦林对照组(P 0.001)。不良反应：治疗组未见明显副作用。故认为重组人运德素治疗儿童手足口病,效果明显好于利巴韦林，是一种安全有效并值得推广的治疗方法。,20,40,60,80,100,运德素组,对照组,运德素治疗小儿手足口病,运德素预防治疗手足口病并发症心肌炎及心肌损害,参加单位：,山东中医药大学第二附属医院,病例资料：,N=66例,治疗方案：,两组均给予蓝芩口服液、维生素及退热等治疗治疗组：运德素小于1岁6g/次，25岁10g/次；对照组：病毒唑10mg/kg；,运德素预防并发病心肌炎和心肌损害较对照组有显著性差异，LDH（P 0.01）、HBDH（P 0.001）、CK（P 0.05）。,运德素明显缩短了患儿退热、和口腔溃疡、皮肤疱疹愈合时间，与对照组有明显的差异。（P 0.01）,试 验 结 论：运德素治疗手足口病有很好的疗效，且有预防手足口病合并心肌炎、心肌损害的作用。,总 结,1、运德素(IFN1b)用于手足口出疹期和神经系统受累期，早期给药疗效更好；2、肌注、雾化两种途径给药；,