软组织肉瘤的化疗.ppt
软组织肉瘤的化疗,上海长海医院肿瘤科 王雅杰,软组织肉瘤,概念：软组织是人体分别最广泛的组织，包括除淋巴造血组织外的非上皮组织，即纤维、脂肪、肌肉、间皮以及分布于这些组织中的血管、淋巴管和外周神经组织。发病率：12/10万，占恶性肿瘤的1。病因：多环羟化合物、除锈剂中的苯氧基酸。石棉与间皮瘤；砷与隆突性皮肤纤维肉瘤,特点：,分布广、类型多瘤细胞形态结构相似多良恶性鉴别困难多躯干尤其大腿多易形成“假包膜”而误认为良性，致使复发多除胚胎性横纹肌肉瘤、恶纤组、滑膜肉瘤外，以血型转移为多。,免疫组化：,角蛋白 上皮、肌上皮波形蛋白 间叶分化标志结蛋白 肌分化标志肌动蛋白 平滑肌、横纹肌、肌上皮、肌母细胞、血管内皮肌凝蛋白 横纹肌强阳性层连蛋白 平滑肌、雪旺细胞基底膜肌球蛋白 骨骼肌特异,免疫组化,VIII因子相关抗原 血管内皮细胞S100 外周神经、黑色素细胞、LCA 全白细胞标志嗜铬素 神经内分泌HMB45 黑色素细胞酸性磷酸酶 骨及软骨神经元特异性稀醇化酶 神经内分泌细胞、神经母 细胞,免疫组化,间叶源性肿瘤标志物是间叶细胞或组织的固有成分，这些细胞来源的肿瘤均有不同程度表达，在区别上皮和间叶性肿瘤中，这些标志物具有特别重要意义。这些标记物对不同间叶组织具有一定特异性。,波形蛋白（Vimentin）作为间叶组织中间丝，是最常用的间叶组织广谱标志物，它存在于全身所有间叶细胞及其肿瘤细胞，尤其在低分化癌与肉瘤鉴别中最常用。Vimentin主要分布于间叶细胞及其起源的肿瘤组织，而上皮细胞及其肿瘤一般不含此蛋白。常用于间叶来源的恶性肿瘤如间皮瘤、滑膜肉瘤、脑膜瘤等诊断，该抗体对癌与肉瘤、恶性黑色素瘤与癌、胸腺瘤与淋巴瘤、未分化癌与小细胞间叶肿瘤的鉴别诊断具有重要参考意义。,结蛋白(Desmin)和肌特异性肌动蛋白(MSA),结蛋白是一种肌细胞的特异性中间丝,广泛分布于平滑肌细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞和肌上皮细胞。上述细胞来源的良恶性肿瘤desmin阳性反应。其在肿瘤中表达的特点是高分化高表达，低分化低表达。肌特异性肌动蛋白是肌细胞内具有收缩功能的微丝蛋白。这两种标志为广谱肌细胞标志，它们可同时标记横纹肌、心肌和平滑肌肿瘤细胞。,平滑肌肿瘤 结蛋白(Desmin)和肌特异性肌动蛋白(MSA)在平滑肌细胞来源的良恶性肿瘤呈阳性反应。除此之外：平滑肌肌动蛋白(SMA)是一种标记平滑肌的肌动蛋白，主用于检测血管平滑肌、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、肌上皮细胞和肌上皮瘤等。平滑肌肌球蛋白（SMM）主要用于标记血管和内脏平滑肌细胞以及肌上皮细胞，它被认为是平滑肌较为特异和可靠的标记，有助于间叶肿瘤的诊断和分类。,横纹肌肿瘤 除结蛋白(Desmin)和肌特异性肌动蛋白(MSA)标记横纹肌肿瘤外、肌红蛋白(myoglobin)，横纹肌肌动蛋白a-sr-1，肌细胞生成素(myogenin)和肌核酸蛋白MyoD1均为横纹肌细胞较特异性标志.肌红蛋白(myoglobin)，横纹肌肌动蛋白a-sr-1对分化良好的肿瘤高度表达。阳性颗粒定位于细胞浆，对于某些低分化横纹肌肿瘤则应用MyoD1和Myogenin更理想，它们的免疫表型为核型表达。,间皮细胞肿瘤 间皮细胞是被覆于所有浆膜(胸膜、腹膜、心包膜等)表面的单层扁平上皮。组织学间皮细胞具有双向分化潜能，免疫组化呈CK和Vimentin双向表达。间皮细胞MCA(HMBE1)是间皮较特异性标志物。钙结合蛋白(Calretinin)是一种较理想的间皮细胞标记物,。这些标记存在于瘤细胞浆和胞膜。间皮细胞一般不表达CEA和CA19-9等腺癌标志。,纤维组织细胞肿瘤 纤维组织细胞表型的早期标记物，包括1-抗胰蛋白酶1AT、1抗糜蛋白酶1ACT和溶菌酶lysozyme，它们共同作为纤维组织细胞标记。CD68是单核组织细胞较特异性标记物，它是恶性纤维组织细胞最理想的标记物。,血管内皮肿瘤 血管肿瘤分为血管内皮细胞、血管外皮细胞和血管球细胞发生的肿瘤，目前外皮和血管球细胞尚无特异性标志，血管内皮细胞及其肿瘤的标志物较多，第因子相关抗原F是由血管内皮细胞产生，它可作为血管内皮细胞肿瘤较特异性标志。CD31和CD34亦是血管内皮细胞常用的标记物，一般恶性内皮肿瘤首选F，并结合CD31和CD34联合标记。,内皮细胞标记CD34,CD34是一种分子量为105120KD的单链跨膜蛋白，表达于早期淋巴造血干细胞、祖细胞、内皮细胞、胚胎纤维母细胞和某些神经组织细胞。现多用于标记血管内皮细胞，良恶性血管源性肿瘤的诊断和鉴别诊断。亦可用于各种肿瘤间质中血管生成的研究。目前CD34也是胃肠间质瘤较理想的标志物，胃肠道间质瘤中8090阳性表达CD34。,说明：,1、角蛋白、波形蛋白均可阳性的肿瘤有：上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、恶性间皮瘤、上皮样血管肉瘤2、也可角蛋白阳性的肿瘤：恶纤组、硬化性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤。,纤维肉瘤,以大腿多见，2050多发，发生在皮肤或皮下表浅部位多为分化较好、生长慢、不易转移的；发生在筋膜、肌肉、骨膜等深在部位者，多分化差，生长迅速、易复发、且常有血型转移。肿瘤常有清楚境界，圆形或椭圆形。,恶纤组,也称纤维黄色肉瘤，好发于中老年肢体的软组织，以下肢为主，胸壁、肺、骨骼也可发生。肿瘤呈浸润性生长，由纤维母细胞，肌纤维母细胞，组织细胞及原始间叶细胞混合构成。局部复发和转移率高，一般建议做术后辅助治疗。,隆突性皮肤纤维肉瘤,属于纤维组织细胞性肿瘤，具有侵袭行强，局部复发率高，但很少发生转移的特点。易躯干四肢多发。肿瘤生长慢，表现为皮肤的硬韧的平台状病变。镜下见均匀一致的成纤维细胞，围绕血管，形成明显的席纹状排列，核多形形不明显，但可见核分裂。属低恶度肿瘤，以手术治疗为主。,脂肪肉瘤,是成人最常见的软组织肉瘤之一，好发于中老年，多发生在下肢、腹膜后、肾周及肩部。瘤体一般较大，深在，生长缓慢，呈境界结节状或分叶状，但无包膜。来源于原始间充质细胞，而不是成熟的脂肪组织。以手术治疗为主，一般不行化疗。,平滑肌肉瘤,比较少见，多发生在四肢，也可发生在大小血管壁、腹膜、纵隔等。瘤体一般较大，境界清，质地软，可有出血、坏死和囊性变。深部平滑肌肉瘤恶性度高，易转移。皮肤与皮下较腹膜后的预后好，后者往往因肿瘤巨大，难以切除，死于局部扩展及远处转移。,横纹肌肉瘤,发病率较高，多见于儿童病例，占儿童恶性实体瘤的10。胚胎型占2/3，平均年龄5岁。属高恶性肿瘤，易出现淋巴和血型转移。肉眼见肿瘤有明显界线，但无真包膜，质地较软，瘤内常有出血，坏死。化疗效果较好。,横纹肌肉瘤,分三型：多形性横纹肌肉瘤 45岁以上，好发大腿，生长迅速，侵袭性强胚胎性横纹肌肉瘤 15岁以下，常见头颈部腺泡状横纹肌肉瘤 1025岁，多发在四肢预后差，易远处转移,血管肉瘤,发生在血管内皮的恶性肿瘤，好发于皮肤，以头颈部多发。其次是软组织、乳腺、肝、脾及骨等处，以男性老年人居多，发生在乳腺者，以2030岁为多。恶性度高，早期即可经淋巴和血型转移致肺、肝、骨等部位。治疗以综合治疗为主。,胃肠间质瘤(GISTS),是一组独立起源于胃肠道壁的间叶性肿瘤，与传统的平滑肌和神经鞘瘤不同。其基本肿瘤细胞为一种未定的或多能的梭形或上皮样间叶细胞（间质干细胞）病理特点为：表现的多样性，有不同数量的梭形细胞和上皮细胞组成。KIT（tyrosine kinase CD117，)CD34，VIM，阳性表达。遗传学显示较频繁的14和22号染色体长臂的丢失。分子生物学显示ckit基因外显子11的异常。STI571治疗的有效率70以上。,治疗原则,治疗关键：早期发现、早期治疗；首治的正确性和彻底性综合治疗：有效彻底切除原发肿瘤是治疗成功的关键。通过诱导或辅助放化疗，最大可能保存肢体及脏器的功能的前体下，作最佳适度的手术切除，以保证疗病人的生活质量。术后放疗：软组织肉瘤的特点是向周围组织的侵犯，针对那些残留的微小病灶，放疗可起到抑制作用，降低局部复发率。术前放疗（传统或组织间插植）：使肿瘤体积缩小，有利于手术；周围血管的纤维化闭塞，较少了手术操作挤压引起的扩散机会。,化疗,软组织肉瘤较少淋巴转移，血型转移相对较多。约4560的病人，在疾病的发展过程中会出现远处转移。化疗是预防及控制其转移的重要手段。对于不能手术的晚期病人，化疗更是发挥着举足轻重的作用。术前化疗：体积大，恶性程度高，不适于手术的病灶。术后化疗：恶性程度高，易出现远处转移的病人,化疗的适应症,预后 肿瘤体积，大于5cm的预后差 所在部位：表浅还是深在 组织学分级分级的参考因素：富于细胞的程度 细胞的异形或多形性 核分裂的多少及有无异常核分裂 膨胀性或浸润性生长 有无出血及坏死的程度,化疗,很多化疗药物多对儿童的横纹肌肉瘤有较好的疗效，但成人的软组织肉瘤对化疗的敏感性较差。单药有效率较高的药物有：药物 有效性CRPR（）异环磷酰胺 30（1838）氮稀咪胺 20（1025）表阿霉素 25（1032）长春碱 8（616）,异环磷酰胺 Ifosfamide,异环磷酰胺为磷酰胺类衍生物，也是一种化疗前体药物，需要在进入体内经肝脏活化后才有作用。已经合成多年，但由于易引起出血性膀胱炎，直到80年代有了尿路保护剂美司那(Mesna)后才进入临床。血浆等效剂量异环磷酰胺3.5gm2和CTX 1gm2相等。连续5天给药可使IFO清除快，因而毒性减低而作用不减，尿中经羟基异环磷酰胺的排出因人而异，所以必须应用尿路保护剂。,异环磷酰胺 Ifosfamide,常用剂量为2.53.0gm2，每日1次，静脉滴注，连续5天，每34周重复.副作用：限制剂量提高的主要毒性为泌尿道刺激，如不给尿路保护剂有1840的病人可出现血尿。骨髓抑制也是剂量限制性毒性，白细胞和血小板下降常出现于给药后第812天。其他也可有恶心呕吐、脱发等。,氮稀咪胺（达卡巴嗪 Dacarbazine DTIC）,本品为嘌呤生物合成的中间体，进入体内后由肝微粒体去甲基形成单甲基化合物，具有直接细胞毒作用。主要作用于G2期。抑制嘌呤、RNA和蛋白质的合成，也影响DNA的合成。一次静脉注射后30分钟，血浆中浓度达最高峰。在06小时内由尿中排出45(50为原形药，50为代谢药)。不能通过血脑屏障。用法：联合用药时，每次200mgm2，静滴，连用5天，3周重复1次。对于四肢的黑色素瘤，可用同样剂量作动脉内滴注。用注射用水溶解后只能在棕色瓶中保存13天，最好临时配制,氮稀咪胺,副作用胃肠道反应：较明显，注射后1.5小时可出现恶心、呕吐或腹泻，28小时后可减轻或消失。骨髓抑制：主要为白细胞及血小板下降，部分病人可出现贫血。高剂量应用时骨髓抑制更为明显。一般在用药后34周出现血象下降，第56周可恢复至正常水平。局部反应：注射部位可有血管刺激。,表阿霉素 Epirubicin,作用机制：直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素对拓朴异构酶也有抑制作用。为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高。用法：7090mgm2，静脉注射，每3周1次。,表阿霉素 Epirubicin,特点：动物试验结果显示表阿霉素在心脏的浓度低于阿霉素。不能透过血脑屏障。尿中排出为注射剂量的723，肾功能正常与否对本品的药代动力影响不大。主要由肝胆系统排出，约占4045，对有肝转移和肝功能受损的病人，本品在血浆中的浓度维持时间较长，故应适当减低剂量，一般可给半量。副作用：心脏毒性（自由基的生成代谢产物配氧糖基）；骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见。,长春地辛 Vindesine,属植物碱类细胞周期特异性药物，在组织培养中它作用于瘤细胞的有丝分裂中期(M期)，较低剂量的作用强度为长春新碱的3倍，为长春碱的10倍；药物主要由肝、胆系统排泄。常用剂量为3mgm2，每34周给药1次。毒性介于长春碱与长春新碱之间。神经毒性只有长春碱的1/2；骨髓抑制较长春碱轻，但较长春新碱强。本品常引起白细胞减少，但严重的白细胞减少并不多见。神经毒性主要表现为感觉异常、深腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌无力。该毒性与剂量有关，停药后可逐渐恢复。此外，使脱发、贫血、发热、静脉炎也常见。,常用的化疗方案,方案 药物 剂量（mg/m2）有效性 作者 ADIC ADM 60 d1 DTIC 250 d1-5 34 WEHCYVADIC CTX 500 d1 VCR 1 d1 ADM 50 d1 DTIC 300 d1-3 3555 PINEDOIA ADM 50 d1 IFO 5000 d1 43 WEHVEID VCR 1 d1 EPI 60 d2 IFO 2 d1-4 DTIC 250 1-5 4060 SERRONE,DEIV方案,在软组织肉瘤的化疗方案中，早期以CYVADIC方案（CTXVCRADMDTIC）最为广泛应用有效率在3555。以表阿霉素取代阿霉素；异环磷酰胺取代环磷酰胺；长春地辛取代长春新碱后该方案的疗效有了进一步提高而毒副作用减小。为加强对软组织肉瘤化疗地规范化，也为进一步验证改良方案地疗效，我们计划组织国内多中心的临床验证，以得到我国临床疗效评价资料。,氮烯咪胺联合化疗治疗软组织肉瘤,背景：软组织肉瘤系发生于平滑肌、横纹肌、脂肪、结缔组织以及供应这些组织的血管和周围神经的恶性肿瘤。多发生在肢体，躯干和腹膜后间隙，占全部恶性肿瘤的1。软组织肉瘤易复发或转移，给临床治疗带来一定困难，往往需要采用包括手术、放疗和化疗在内的综合治疗。以往对软组织肉瘤化学治疗有过许多争议，但临床实践证明，辅助化疗对于分化程度较差的软组织肉瘤可以起到减少局部复发及控制远处转移的作用。,研究目的：评价以国产DTIC和IFO为主的VEIDIC方案治疗软组织肉瘤的疗效和安全性。入选标准：经病理组织学证实的软组织肉瘤 a.有可测量病灶，但因病变局部浸润广泛，不能I期切除的病人，先行诱导化疗 b.虽已行局部根治术，但为低分化肿瘤 c.术后复发、转移不能切除者 骨髓及肝脏功能良好年龄1270岁之间ECOG评分2，或KPS评分60预计生存期3个月,方案设计,本研究采用多中心开发式研究，不设对照组化疗方案：DTIC 250mg/m2,d14 IFO 2g mg/m2,d14 VCR 1 mg/m2,d1 EPI 50mg/m2,d1 诱导化疗三疗程后评估疗效，决定进一步治疗方案；其它病人每四周一次，共46次。,结果判定,客观疗效：有无转移灶、原发灶未能切除者按WHO实体瘤近期客观疗效标准评价。生活质量变化：按KPS评分，治疗前后比较。凡治疗结束后较治疗前增加10分为生活质量改善，减少10分为下降，变化10分为稳定。毒副反应：按WHO抗肿瘤药物急性和亚急性毒副表现和分级标准判定。,谢谢！,
