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康弘集团 大西南制药 医学产品部,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南,来自英国精神分裂症改革工作小组,序 言,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,精神分裂症改革工作小组会议,会议背景：阿立哌唑刚获得批准被欧洲处方医师使用 时间地点：2004年5月17日，伦敦 参会人员：参加英国阿立哌唑广泛效用试验(BETA)有关临床 医师；对此有兴趣的精神科医师；精神科护士；药剂师,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,会议目的：为了如何最好地在英国处方和使用阿立哌唑 达成共识，并出版及普及 会议内容：阿立哌唑的临床应用感受；精神分裂症在英国的治疗；患者对抗精神病药的看法及依从性；关于阿立哌唑的概述；美国使用阿立哌唑的经验；英国BETA试验者的经验,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,精神分裂症改革工作小组会议,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,背 景,疾病背景,精神分裂症是一种慢性致残性疾病，常常导致患者的生活质量彻底受到损害并剥夺患者有效、满意地参与社会活动及工作的权利；精神分裂症可以对患者的人格、认知及全面功能有深远的影响；阴性症状与社会、职业功能受损及持续的认知缺损有关，这些都可以成为精神分裂症患者回归社会的障碍。,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,英国国家临床推荐治疗方案研究所（NICE）制定了精神分裂症的治疗指南：“口服非典型抗精神病药被认为是新近被诊断为精神分裂症患者的一线用药”推荐当前服用典型抗精神病药治疗如果同时经历不可接受的副反应的患者可换用非典型抗精神病药治疗（即使他们的症状得到很好的控制）同时推荐那些曾经服用典型抗精神病药不能得到充分的控制或出现不可接受的副作用的患者复发时服用非典型抗精神病药,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,疾病背景,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,大多数精神分裂症患者需要长期服用抗精神病药治疗在20世纪中期非典型抗精神病药未广泛应用之时，药物的选择仅限于那些可引起包括锥体外系症状（EPS）在内的一系列副作用的传统（或典型）抗精神病药非典型抗精神病药的出现提供了另一个更需要的选择阿立哌唑是最新上市的对治疗精神分裂症有效的新型非典型抗精神病药,治疗选择,指南要点,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,阿立哌唑概述,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,多巴胺D2受体部分激活作 5-羟色胺5-HT1A受体部分激动作用 5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用 多巴胺系统稳定作用,作用机制,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,阿立哌唑是唯一具有D2受体部分激动作用的有效抗精神病药，并且有可能成为第一个新一代的抗精神病药。,作用机制,药代动力学,tmax:35小时 t1/2:75小时 经肝脏细胞色素P450同功酶CYP2D6和CYP3A4,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,临床疗效,良好的临床疗效（急性期及维持治疗）阳性、阴性及认知症状的改善,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,短期试验,（a）急性期治疗试验,对急性发作的精神病患者进行的临床试验（为期6周）显示阿立哌唑比安慰剂更为有效，并且与氟哌啶醇及利培酮减轻阳性及阴性症状的效果相当一个对急性恶化的精神分裂症或分裂情感性精神障碍中患者进行的为期4周的双盲研究显示：阿立哌唑（20mg和30mg/d）及利培酮（6mg/d）在三个主要的疗效评估指标：阳性与阴性症状量表（PANSS）总分（图1），阳性与阴性症状量表阳性分及临床疗效总评量表疾病严重程度分(CGI-S)均明显优于安慰剂。一份有4个对1545例急性复发精神分裂症或分裂情感性精神障碍住院患者进行的为期46周的多中心、双盲、固定剂量、安慰剂对照研究的荟萃分析显示：阿立哌唑起效迅速。给药1周后，阿立哌唑（15、20及30mg）比安慰剂显著改善PANSS总分及PANSS阳性分。,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,*：与安慰剂比较，p0.01；：与安慰剂比较，p0.001,图1：经4周阿立哌唑（20或30mg/d）、利培酮（6mg/d）或安慰剂治疗后的PANSS总分的平均改变（LOCF）,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,（b）换药研究,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,三种换药策略：1、起始即给予阿立哌唑30mg/d并同时立刻停用当前使用的抗精神病药。2、起始即给予阿立哌唑30mg/d并用超过2周的时间将当前使用的抗精神病药逐渐减量。3、用超过2周的时间将阿立哌唑逐渐增量至30mg/d，同时用超过2周的时间将当前的抗精神病药逐渐减量。该研究显示：三种策略中的任何一种都可以有效地从原来使用的抗精神病药单一治疗换用到阿立哌唑治疗。,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,美国BETA是第一个评估，自然条件下阿立哌唑在普通精神疾病治疗机构中治疗大量精神分裂症或分裂情感性精神障碍患者疗效的研究。在这为期超过8周的研究中，患者由之前服用的抗精神病药换用阿立哌唑，CGI-I评估结果显示出持续的改善。令人鼓舞的是与之前使用的抗精神病药比较，有64的患者更愿意使用阿立哌唑。,（c）自然研究,维持及预防复发试验,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,2个为期52周的随机双盲试验对比了阿立哌唑与氟哌啶醇在治疗急性复发后精神分裂症患者的相对疗效。阿立哌唑与氟哌啶醇在改善PANSS总分及阳性分、CGI-S及CGI-I分上疗效相当；同时PANSS的阴性分及蒙哥马利艾斯伯格抑郁评定量表(MARDS)总分结果显示阿立哌唑的长期疗效优于氟哌啶醇。Pigott等人进行为期26周的安慰剂对照、随机、双盲研究的主要目的是为了比较随机条件下慢性精神分裂症病情稳定患者的复发时间。与安慰剂比较服用阿立哌唑治疗的患者复发时间明显延长，并且更少的患者经历复发。McQuade等人在一个为期26周的双盲研究中比较了阿立哌唑与奥氮平治疗急性复发精神分裂症患者对体重的长期效应。次要结果包括疗效的评估（每次就诊的平均PANSS总分及平均CGI-I分和每个有效者的CGI-I平均得分）。两治疗组之间显示出近似的疗效。,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,*PANSS总分比基线下降20以上被定义为有反应,表1：阿立哌唑长期临床试验的主要疗效结果概要,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,极微的体重增加可能性 对催乳素无作用 极微的镇静可能性 与安慰剂比较对QTC延长无区别 对代谢极微的影响 极微的锥体外系症状 最常见的副反应为：头痛、失眠、恶心、呕吐和静坐不能 大多数副反应为轻到中度并且是暂时的，并可通过简单的方法或服用其他药物控制,安全性/耐受性,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,5个分别将急性复发精神分裂症或分裂情感性精神障碍住院患者随机分成阿立哌唑组（每天230mg，n932）、安慰剂组（n416）或氟哌啶醇组（每天520mg，n201），进行为期46周的双盲研究；关于安全性和耐受性的分析结果显示：在所有的三组患者中，报告最多的事件分别为头痛、激越、焦虑及失眠。图2显示上述混和分析中最常报告的不良事件（10%）,安全性/耐受性,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,图2：治疗时出现的副作用的平均发生率（发生率10%）,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,体重增加,急性期与长期研究显示服用阿立哌唑增加体重极轻微或者不出现体重增加。在一个为期52周的试验中，服用阿立哌唑组的平均体重改变与氟哌啶醇组相当。另一为期26周的双盲研究显示临床上明显的体重增加和绝对体重增加的发生率在奥氮平组明显高于阿立哌唑组。图3显示了该项研究中阿立哌唑组与奥氮平组的平均体重改变。,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,第26周平均体重与基线的变化(kg),奥氮平10-20mg/d 阿立哌唑15-30mg/d,图3：阿立哌唑与奥氮平对体重的长期效应,*：显著大于阿立哌唑，p0.001,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,高催乳素血症,一项采集了5个为期46周双盲、对照研究的安全性和耐受性数据荟萃分析显示：在被纳入研究的1648例服用阿立哌唑的精神分裂症患者除了1例以外，其他患者的催乳素水平都在正常范围内。一个为期26周的安慰剂对照研究结果显示：临床上可能存在的血清催乳素水平明显增高在阿立哌唑组中比安慰剂组发生率更低。这些结果与阿立哌唑的多巴胺D2受体部分激动作用一致。,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,安慰剂 阿立哌唑20mg/d 阿立哌唑30mg/d 利培酮6mg/d,平均血清催乳素与基线的变化(ng/ml),图4：催乳素水平与基线比较，*与安慰剂比较p0.001,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,锥体外系症状（EPS）,在一项为期4周比较阿立哌唑、氟哌啶醇和安慰剂的研究及一项为期26周的安慰剂对照研究均显示：阿立哌唑的锥体外系症状发生率与安慰剂相近 在另一项长期研究中（52周），阿立哌唑组的所有EPS评估得分(Simpson Angus量表、Barnes静坐不能评定量表和异常不随意运动量表)均明显低于氟哌啶醇组（p0.001）,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,其它,其它副作用也同时被研究，试验显示阿立哌唑具有极微的致镇静可能性并且它不会引起QTC间期的延长（图5）或者血脂的异常。非典型抗精神病药对血糖的影响是当前争论的主题；然而Pigott等报道在一项为期26周的安慰剂对照研究中阿立哌唑没有引起血糖异常（n310）,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,图5：校正QT（QTc）间期与基线比较的平均变化，经Bazetts公式计算(QTcB=QT/RR0.5)。,安慰剂 阿立哌唑20mg/d 阿立哌唑30mg/d 利培酮6mg/d,QTc间期与基线的平均变化(ms),阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,实践指引,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,那些患者可能从阿立哌唑获益？,所有被诊断为精神分裂症的患者,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,什么是开始使用阿立哌唑的最佳方法？,急性期：起始剂量为每天15mg 在特殊的人群：起始剂量为每天10mg 服药时间：1天1次，餐前或餐后 药物的转换：起始剂量为每天15mg同时在超过26周的时间逐渐将先前使用的抗精神病药减量。注意某些反跳性失眠的早期征兆 有激越表现的患者：可能需要同时服用苯二氮卓类药物（如：劳拉西泮）临床医师应与患者共同作出对抗精神病药的选择,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,什么是处理阿立哌唑相关副作用的最佳方法？,最常见副作用：头痛、失眠、恶心和呕吐；并且是是短暂的，大概一周后可以减轻 对于胃肠道副反应：轻度的建议在餐后服用阿立哌唑；其次则降低阿立哌唑的剂量；严重者可同时服用止吐剂 对于静坐不能：减少剂量；服用苯二氮卓类药物或阻滞剂,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,对于失眠：建议早上服用；良好的睡眠卫生；避免中枢神经兴奋剂（如咖啡因）；使用短效催眠药物或苯二氮卓类药物 关于EPS：发生率与安慰剂相近 其它：催乳素水平升高、QTc延长、体重增加、血脂和血糖异常等副作用极轻微 警惕从其他抗精神病药转换至阿立哌唑时可能出现的停药综合征,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,什么是处理阿立哌唑相关副作用的最佳方法？,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,与患者讨论新治疗方案的优点和缺点 与患者共同决定选用的药物 告知患者任何可能的副作用 给患者服用自己较喜欢的药物,什么是提高依从性的最好方法？,阿立哌唑可与其他药物合用吗？,可以合用，但在某些特定条件下应该谨慎。除非转换药物期间的短期，理想状态下不应该与其他抗精神病药合用 与抗抑郁药：与帕罗西汀及氟西汀共用时调整考虑较少阿立 哌唑的剂量 与情感稳定剂：锂和丙戊酸盐：无需作剂量调整；卡马西平：考虑增加阿立哌唑的剂量 与苯二氮类药物：无需作剂量调整,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,伴有其他医疗条件的患者能使用阿立哌唑吗？,心脏疾患/心血管：无QTc延长相关的不良反应；可能增强某些降压药（1肾上腺素 能拮抗剂）的药效 肥胖/代谢综合征：无血糖或血脂的明显改变 癫痫史：致癫痫报道罕见，但应谨慎使用,阿立哌唑治疗精神分裂症共识指南（英国）,译自Int J Clin Pract 2005;59(4):485495,第一个DSSs抗精神病药 更安全的新选择！,
