第3章中药制剂的检查制剂通则检查.ppt

主讲教师：王翰华浙江医药高等专科学校中药系 88223013;,第3章 中药制剂的检查,一、中药剂型概述 主要有汤、丸、散、膏、丹、注射剂、片剂、颗粒剂、滴丸、缓释控释制剂、膜剂、软胶囊、微囊、栓剂、气雾剂、靶向制剂等。中药剂型按物态可分为液体制剂、半固体制剂、固体制剂和气体制剂；按制法可分为浸出制剂、无菌制剂等；按给药途径可分为口服制剂、外用制剂、注射剂等；按分散系统可分为真溶液剂、混悬剂、乳剂等。,第1节 制剂通则检查,二、中药各剂型的常规要求,(一)液体制剂 包括合剂、口服液、酒剂、酊剂、滴鼻剂和注射剂等。以水为溶剂的液体制剂不易保存，常加入适量防腐剂或采取无菌操作技术制备。酒剂和酊剂所用溶剂为不同浓度的乙醇，常加入适量的糖或蜂蜜矫味。,1、外观性状 合剂、口服液应澄清，不得有酸败、异臭、产生气体或其他变质现象。酒剂和酊剂含有较高浓度乙醇，不易发酵和酸败。酒剂在储存期间允许有微量轻摇易散的沉淀；酊剂久置产生沉淀时，在乙醇和有效成分含量符合标准的情况下，可滤过除去沉淀。溶液型滴鼻剂应澄清，不得有沉淀和异物；混悬型滴鼻剂中的颗粒应细腻、分散均匀，放置后其沉淀不得结块，振摇后应在数分钟内不得分层；乳浊型滴鼻剂应分布均匀。,2、相对密度和总固体含量 合剂、口服液的相对密度和酒剂的总固体含量往往与溶液中含有可溶性物质的总量有关；因此，合剂和口服液一般应规定相对密度，酒剂一般应规定总固体含量。,玉屏风口服液 相对密度定为不低于1.16；生脉饮 相对密度定为不低于1.08；风湿跌打药酒 总固体含量定为不少于1.2%。,酒剂总固体含量检查有两种方法:适用于含糖、蜂蜜的酒剂：,3.pH 合剂、口服液、露剂、滴鼻剂和滴眼剂等一般应进行pH检查。4.装量差异 单剂量罐装的合剂（口服液）应做装量差异检查；合剂、酒剂、滴鼻剂、滴眼剂应做最低装量检查。,5.乙醇量酒剂和酊剂应进行乙醇检查。6.甲醇量酒剂和酊剂必需规定甲醇限量。中国药典规定酒剂和酊剂中每1L供试液含甲醇量不得超过0.4g。7.微生物限度各种液体制剂应依法进行微生物限度检查。8.防腐剂量常用防腐剂有苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸等。,（二）半固体制剂,主要包括浸膏剂、流浸膏剂、糖浆剂、煎膏剂等。流浸膏剂至少含20乙醇溶液，乙醇主要起防腐作用，以利于久储。1.外观性状2.乙醇量 流浸膏剂每1ml相当于原药材1g，浸膏剂每1g相当于原药材25g。,3.含糖量 糖浆剂含蔗糖量应不低于60（g/ml）；煎膏剂中加炼蜜或糖（转化糖）的量，一般不超过清膏重量的3倍。测定含糖量可用折光率或费林容量法。4.pH 流浸膏剂、糖浆剂。5.相对密度和总固体含量 糖浆剂、煎膏剂的相对密度，流浸膏剂的总固体含量。,6.不溶物 加药材细粉的煎膏剂，应在未加入药粉前检查，符合规定后，方可加入药粉。7.装量差异和最低装量 单剂量罐装的糖浆剂应进行装量差异检查；煎膏剂、多剂量罐装的糖浆剂、流浸膏剂和浸膏剂应进行最低装量检查。,（三）固体制剂,主要包括丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、栓剂、滴丸剂等。1.外观性状2.水分 规定丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、茶剂等固体中药制剂，应依法进行水分测定。,3.重量差异和装量差异 丸剂、片剂、滴丸剂、栓剂等剂型应进行重量差异检查；散剂、单剂量分装的颗粒剂、胶囊剂等应进行装量差异检查；多剂量分装的颗粒剂、散剂和茶剂应进行最低装量检查。4.溶散时限 丸剂、片剂、滴丸剂、胶囊剂等应进行崩解（或溶散）时限检查。5.微生物限度,（四）气体制剂,主要包括气雾剂和喷雾剂。容器应耐压、耐撞击，能喷出均匀雾粒，无刺激性等。,(Routine Check),一、常规检查的定义 常规检查是以各种剂型的基本属性（通性）为指标，对药品的有效性、稳定性进行控制和评价的一项检验工作。二、常规检查的意义 剂型的基本属性是保证药品质量的重要因素，亦是评价药品质量的重要指标，如果某一制剂连其所属剂型的基本属性都不具备，那就很难说它是一个合格的药品。常规检查大多使用经典的检测方法，简便易行，能够在一定程度上客观地反映药品的内在质量，是评价药品质量的重要方法之一，对于缺乏内在质量标准的中药制剂，则显得尤为重要。,第2节 中药制剂的常规检查方法,三、常规检查的项目 主要包括：水分、重量差异、崩解（溶散）时限、pH值、相对密度、乙醇量、可见异物检查等十几项。在药典附录制剂通则中，对各种制剂的检查项目做出了相应的规定。不同的剂型其检查项目亦不尽相同。,主要检查项目,一、干燥失重与水分测定,（一）干燥失重 系指药品在规定条件下干燥后所减失重量（包括水分、结晶水和挥发性物质）的百分率，其测定方法主要有常压恒温干燥法、减压恒温干燥法及干燥器干燥法，干燥器干燥法又分为常压和减压两种类型。,一、定义 水分测定系指固体制剂中含水量的测定。二、意义 固体制剂中含水量的多少，对其理化性质、稳定性以及医疗作用等均有影响，是控制制剂质量的一项重要指标。中国药典收载了四种水分测定法，即第一法（烘干法）、第二法（甲苯法）、第三法（减压干燥法）和第四法（气相色谱法）。,（二）水分测定,三、测定方法,（一）预处理 测定时，一般先将制剂供试品破碎成直径不超过3mm的颗粒或碎片。减压干燥法测定时，需将供试品过二号筛。,第一法（烘干法）,本法适用于不含或少含挥发性成分的药品，例如板蓝根颗粒、地奥心血康胶囊、二至丸等。1.测定原理 供试品在100105下连续干燥，挥尽其中的水分，根据减失的重量，即可计算出供试品中的含水量（%）。2.操作方法 取供试品 25g，平铺于干燥至恒重的扁形称量瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称定，打开瓶盖在100105干燥5小时，将瓶盖盖好，移至干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度下干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量。,3.注意事项 干燥至恒重是指连续两次干燥后的重量差异在0.3mg以下。4.计算 水分含量（%）=(m1-.m2)/ms100%ml 为测试前供试品和称量瓶重量，g m2 为干燥后供试品和称量瓶重量，g ms 为供试品重量，g5.结果判断 将计算结果与药品标准的含水量限度比较，若低于或等于限度则符合规定，若高于限度则不符合规定。,第二法（甲苯法）,本法适用于蜜丸类（大蜜丸、小蜜丸）制剂和含挥发性成分的药品，例二陈丸、六味地黄丸等。本法消除了挥发性成分的干扰，准确度较高。但样品的消耗量大，且用过的样品不能回收利用，不适合贵重药材的水分测定。1.测定原理 将供试品和与甲苯（相对密度0.866）混合蒸馏，水分、挥发性成分可随同甲苯一同馏出。水与甲苯不相混溶，收集于水分测定管下层，而挥发性成分溶于甲苯，并与其一同收集于水分测定管上层，水与挥发性成分完全分离。因为水的相对密度为1.000，故可直接测出（读取）供试品水的重量（g），并计算出制剂中的含水量（%）。,2.操作方法,仪器使用前应清洁，并置于烘箱中烘干；测定时甲苯可先加水少量，充分振摇后放置，将水层分离弃去，经蒸馏后使用；甲苯有挥发性，易吸入人体产生毒性，故应在通风橱中操作。水分含量（%）=mw/ms100%mw B管中水的重量，g ms 供试品重量，g,3.注意事项,4.计算,第三法（减压干燥法）,本法适用于含有挥发性成分的贵重药品。例如，麝香保心丸、灵宝护心丹等。且样品消耗量少，用过的样品可以回收再利用。1.测定原理 在室温减压条件下，供试品所含水分被新鲜五氧化二磷（P2O5）干燥剂吸收，根据减失的重量，计算含水量（%）。,2.操作方法 取供试品24g，混合均匀，分取约0.51g，置已在供试品同样条件下干燥并称重的称量瓶中，精密称定(m1)，求出供试品重量(ms),打开瓶盖，放入上述减压干燥器中，减压至2.67kPa(20mmHg)以下持续半小时，室温放置24小时。在减压干燥器出口连接新鲜无水氯化钙干燥管，打开活塞，待内外压一致，关闭活塞，打开干燥器，盖上瓶盖，取出称量瓶迅速精密称定重量（m2），计算供试品中的含水量（%）。减压干燥器 取直径 12cm 左右的培养皿，加入新鲜五氧化二磷干燥剂适量，使铺成 0.51cm的厚度，放入直径 30cm 的减压干燥器中。,3.应用实例麝香保心丸的水分测定 本品为黑褐色有光泽的水丸，由麝香、人参提取物，牛黄、苏合香、蟾酥等贵重原料药制备而成，故应采用第三法测定水分含量。,第四法（气相色谱法）,本法简便，快速、灵敏、准确，且不受样品其它组分的干扰，不受环境湿度的影响。被广泛用于各类中药制剂水分的测定。1.测试原理 首先利用气相色谱高分辨性能，将样品中的水分与其他组分完全分离，再以纯化水作为对照品，采用外标法分别测量纯化水和供试品中水的峰面积（峰高），计算出样品中的含水量。,2.操作方法（1）色谱条件与系统适用性试验 用二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为载体,柱温为140150,热导检测器检测。注入无水乙醇测定，应符合下列要求：用水峰计算的理论板数应大于3000；用乙醇峰计算的理论板数应大于200。水和乙醇两峰的分离度应大于2。将无水乙醇进样5次，水峰面积的相对标准偏差不得大于2.0%。,（2）对照溶液的制备 取纯化水(外标物)约0.2g,精密称定,置25ml量瓶中,加无水乙醇（稀释溶剂）至刻度,摇匀,即得.（3）供试品溶液的制备 取供试品适量(含水量约0.2g),剪碎或研细,精密称定,置具塞锥形瓶中,精密加入无水乙醇（提取溶剂）50ml,混匀,超声处理20分钟,放置12小时,再超声处理20分钟,待澄清后倾取上清液,即得。（4）测定法 取无水乙醇、对照溶液及供试品溶液各15l注入气相色谱仪，计算，即得。,3.注意事项 无水乙醇含水量约0.3%，对照溶液与供试品溶液的配制需用同一批号的无水乙醇,其中的含水量应扣除。含水量的计算采用外标法。但无水乙醇作为溶剂，其含水量扣除方法如下：,对照溶液中实际加入水的峰面积=标准溶液中总水峰面积K对照溶液中乙醇峰面积 供试品中水的峰面积=供试品溶液中总水峰面积K供试品溶液中乙醇峰面积 K=无水乙醇中水峰面积/无水乙醇中乙醇峰面积,4.记录与计算1.记录供试品称定重量和纯化水称定重量。2.分别记录无水乙醇、对照溶液、供试品溶液中的水和乙醇的峰面积。3.根据注意事项下的规定，分别计算对照溶液中实际加入的水的峰面积和供试品中水的峰面积。4.供试品中水分含量按下式计算 含水量（%）=100%式中Cr为对照品（纯化水）的浓度（g/ml）Ax为供试品中水的峰面积 Ar为对照品（纯化水）的峰面积 Vr为对照品的溶液体积（50.0ml）W为供试品的重量(g)5.结果判断,6.应用实例 麝香保心丸含水量测定 精密称定本品细粉2.505g，照上述操作方法中供试液制备项下，自“置具塞锥形瓶中”起，依法制备供试品溶液。取无水乙醇，对照溶液及供试品溶液，各1l注入气相色谱仪，绘制相关的色谱图。已知AxAr0.4889,Cr=0.0082g/ml.求算供试品水分含量(%)并判断其是否符合规定(9.0%)。将已知数值代入含水量计算公式计算,即得。含水量(%)=100%=8.0%,主要检查项目,二、崩解（溶散）时限检查法（Disintegration Test）,1.崩解（溶散）的定义 系指某些固体制剂于规定条件和时间内崩解（溶散）成碎粒，并全部通过筛网（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。2.崩解（溶散）时限 系指中国药典所规定的允许该制剂崩解或溶散的最长时间。,3.检查意义 某些药品口服后需经崩解（溶解），才能进一步被机体吸收而达到治疗目的。因此，崩解（溶散）时限在一定程度上可以间接反映药品的生物利用度。4.检查原理 将供试品放入崩解仪内，人工模拟胃肠道蠕动，检查供试品在规定溶剂、规定的时限内能否崩解或溶散并全部通过筛网。中国药典规定做崩解（溶散）时限检查的剂型有丸剂（蜜丸除外）、片剂、滴丸剂、胶囊剂等。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限（栓剂、阴道片等）的制剂，不再进行崩解时限检查。,6.操作方法,吊篮法 大多数被检剂型都采用此法。将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为371的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下25mm 处。除另有规定外，取供试品6片（粒），分别置上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查。【注】肠溶衣片和肠溶胶囊：先用盐酸溶液（91000），后用磷酸盐缓冲液（pH6.8）明胶滴丸：用水或人工胃液 薄膜衣片：用盐酸溶液（91000）剂型不同，对筛网孔径要求亦不同,烧杯法 仅用于泡腾片的测定，取药片6片，分别置6个250ml烧杯（烧杯内各盛有200ml水，水温为1525）中，有许多气泡放出，当药片或碎片周围的气体停止逸出时，药片应崩解、溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。,7.结果判断,初试时，在规定时限内有2片（粒）或2片（粒）以上不能完全崩解（或溶散）；或在复试时有1片（粒）或1片（粒）以上仍不能完全崩解（或溶散），即判为不符合规定。肠溶衣片（或胶囊），在盐酸溶液（91000）中检查时，如发现有裂缝、崩解或软化，即判为不符合规定。,主要检查项目,三、重（装）量差异检查(Uniformity of Weight),1.重（装）量差异检查的定义 系指以药品的标示重量或平均重量为基准，对重（装）量的偏差程度进行考查，从而评价药品质量的均一性。2.检查的意义 药品的重（装）量在一定限度内允许存在偏差，但若超限，则难以保证临床用药的准确剂量。剂量过小时，可能达不到预期的疗效；剂量过大时，则可能引起严重的不良反应，甚至中毒事故。因此，该项检查对于保证临床用药的安全性和有效性是十分必要的。,3.丸剂,包糖衣丸剂应在包衣前检查丸芯的重量差异，其他包衣丸应在包衣后检查重量差异并符合规定。装量差异检查主要针对单剂量包装的丸剂，以重量标示的多剂量包装丸剂，应检查最低装量并符合规定。（一）操作方法 1.重量差异检查 除另有规定外，丸剂按丸数服用的照第一法检查，按丸重服用的照第二法检查。大蜜丸等大多照第一法检查，小蜜丸、水蜜丸和浓缩丸等大多照第二法检查。,第一法 以一次服用量最高丸数为1份（丸重1.5g及1.5g以上的丸剂以1丸为1份；丸重0.015g以上的丸剂一次服用量最高丸数超过10丸的，或丸重0.015g及0.015g以下的丸剂一次服用量最高丸数不足10丸的，以10丸为1份）。取供试品10份，分别置已称定重量的称量瓶中，称定总重量，求出每1份供试品重量。必要时，求出每份平均重量。第二法 以供试品10丸为1份，取10份，分别置已称定重量的称量瓶中，称定总重量，求出每份重量。必要时，再求出每份平均重量。,2.装量差异检查 水丸、糊丸等大多做装量差异检查。取供试品10袋（瓶），分别将其中内容物倾至称量瓶（已称定重量）中，称定重量，求出内容物的重量（即装量）。,（二）注意事项 1.称量前后，均应仔细查对药丸数量。试验过程中，应使用镊子夹持供试品，不得徒手操作。2.称量瓶应预先洗净并干燥。,梅特勒-托利多分析天平代表着无与伦比的称量性能。得益于世界领先的称量技术，凸现超群的称量准确性、快速性和便捷性。,（三）记录与计算1.记录每次称量数据。2.标示总量=称量丸数每丸标示重量。3.每份供试品重量之和除以10，得每份供试品平均重量，保留三位有效数字。4.重差第一法按规定，求出允许重量范围。标示总量（标示重量、平均重量）标示总量（标示重量、平均重量）重量差异限度5.重差第二法按规定，求出允许重量范围。标示重量（平均重量）标示重量（平均重量）重量差异限度6.装差按规定，求出允许重量范围。,（四）结果与判定 1.每份供试品重量与标示重量、平均重量或标示总量比较，均不超过重量差异限度（允许重量范围）；或超过重量限度的不多于2份，且均不能超出限度的1倍；均判为符合标准。2.每份供试品重量与标示重量、平均重量或标示总量比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2份，但其中1份超过限度的1倍，均判为不符合标准。,（五）实例 1.六味地黄丸的重量检查 2.加味逍遥丸的装量差异检查 3.万氏牛黄清心丸的重量差异检查 4.木瓜丸（丸芯）的重量差异检查 5.六味地黄丸（小蜜丸）的重量差异检查,4.片剂 糖衣片、薄膜衣片与肠溶衣片应在包衣前检查片芯的重量差异。（一）操作方法 每片为1份，取供试品20份（片），置称量瓶中，精密称定，求算供试品的总重量，再除以20，得平均片重。从已称定总量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量。,（二）注意事项 称量前后，均应仔细查对药片数。试验过程中，应避免用手直接接触供试品。已取出的药片，不得再放回供试品原装容器内。（三）记录与计算 记录每份称量数据。求出平均片重，保留3位有效数字。按规定的重量差异限度，求出允许重量范围。,（四）结果与判定 1.每片重量与标示量相比较（无标示片重的与平均片重比较），均未超过重量差异限度；或超过重量差异限度的不多于2片，且均未超过限度1倍，均判为符合规定。2.每片重量与标示（平均）片重比较，超过重量差异限度的多于2片；或超过重量差异限度的虽不多于2片，但其中1片超过限度的1倍,均判为不符合规定。,主要检查项目,四、均匀度与粒度,适用于散剂的外观检查。散剂的外观应干燥、疏松，混合均匀、色泽一致。可以判断散剂中药物分布的均匀性。,本法是在显微镜下观察中药自己微粒大小的方法，适用于眼膏、气雾剂、混悬型滴眼剂、软膏剂等。,散剂（单筛分法）：除另有规定外，通过筛网的粉末重量，不低于供试量的95。颗粒剂（双筛分法）：除另有规定外，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒及粉末的总和，不超过供试量的8.0。,主要检查项目,五、溶化性能和不溶物检查,颗粒剂分为可溶性、混悬性和泡腾性三种。适用于检查可溶性颗粒和泡腾性颗粒剂。,煎膏剂的检查项目,主要检查项目,六、硬度与脆碎度检查,适用于检查非包衣片剂的脆碎情况及其物理强度。1、硬度 又称抗张强度和破碎强度，系指将药片立于两个压板之间，沿片剂直径的方向徐徐加压，直到破碎，测定使片剂破碎所用的力。常用的有孟山都硬度测定器。,2、脆碎度 将一定量的药片放入振荡器中振荡，至规定时间取出药片，观察有无碎片、缺角、磨毛、松片现象，以百分数表示。转鼓式Roche脆碎度测定器，也称磨损度测定器。,主要检查项目,七、相对密度测定（Determination of Relative Density）,相对密度系指在相同的温度下，某物质的密度与水的密度之比。除另有规定外，均指20时的比值，即d2020。,定 义,纯物质的相对密度在特定条件下为固定的常数，某些液体药品具有一定的相对密度，当其含药量改变，则其相对密度的测定值会随着含药量的变化而改变。因此，测定药品的相对密度，可以控制浓缩液（物）的浓度，考查药品的含药量，从而保证药品的质量。,意 义,中国药典要求测定相对密度的剂型有糖浆剂（如急支糖浆应不低于1.17）、合剂（如银黄口服液不低于1.05）、煎膏剂（如益母草膏应为1.101.12）以及部分清膏（如精制冠心片的清膏应为1.351.40）。,（一）测定原理 在相同温度、压力条件下选用同一比重瓶，依次装满供试品和水，分别称定供试品和水的重量，供试品与水的重量之比即为供试品的相对密度。因为 供=m供/v供，水=m水/v水，v供=v水 所以 d 供=供/水=m供/m水,比重瓶法,（二）操作方法 1.比重瓶重量的称定 将比重瓶洗净、干燥、精密称定重量，准确至mg数。2.供试品重量的测定 取洁净、干燥并精密称定重量的比重瓶，装满供试品（温度应低于20或各品种项下规定的温度）后，插入中心有毛细孔的瓶塞，用滤纸将从塞孔溢出的液体擦干，置20（或各品种项下规定的温度）恒温水浴中，放置若干分钟，随着供试液温度的上升，过多的液体将不断从塞孔溢出，随时用滤纸将瓶塞顶端擦干，待液体不再由塞孔溢出，迅即将比重瓶自水浴中取出，再用滤纸将比重瓶的外面擦净，迅速称定重量准确至mg数，减去比重瓶的重量，求得供试品的重量。,3.水重量的测定 求得供试品的重量后，将供试品倾去，洗净比重瓶，装满新沸过的冷水，再照供试品重量的测定法测得同一温度时水的重量。根据供试品和水的重量，可计算出供试品的相对密度。,（三）注意事项 1.操作顺序：空比重瓶称重装供试液称重装水称重。2.比重瓶的清洗与干燥。3.应持比重瓶颈，不得拿瓶肚。4.使环境温度略低于规定的测试温度。（四）结果判断（五）实例 1.川贝止咳糖浆相对密度的测定 2.益母草膏相对密度的测定,（六）计算 供试品的相对密度（d）=供试品重量/水重量（比重瓶重量+供试品重量）比重瓶重量（比重瓶重量+水重量）比重瓶重量,=,图,20,20,主要检查项目,八、pH检查,水溶液的pH值应以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极为参比电极的酸度计进行测定。,主要检查项目,九、乙醇量测定法（Qantitative Determination of Alcohol）,一、定义 乙醇量测定系指用一定方法测定制剂在20时含有乙醇的容量百分数（V/V%）。二、意义 不同浓度的乙醇对药材中成分的溶解能力不同，制剂中乙醇量的高低对于其中有效成分的含量、杂质的存在状态以及制剂的稳定性等都有影响，故乙醇量检查是酒剂、酊剂、流浸膏等制剂的一项重要质控指标，尤其对于那些尚无适当含量测定方法的制剂，则显得更为重要。例如：舒筋活络酒的乙醇量应为50%57%，国公酒的乙醇量应为55%60%，远志酊的乙醇量应为50%58%，颠茄流浸膏的乙醇量应为52%66%。,三、气相色谱法（一）测定原理 利用乙醇较强的挥发性，以正丙醇为内标物，使用氢火焰离子化检测器，采用内标校正因子法测定各种制剂在20时含有乙醇的容量百分数。供试品不需预处理，操作方便，结果准确，重现性好。（二）仪器和试剂 色谱柱（不锈钢柱：柱长2m；柱填料：直径0.180.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球）、对照品无水乙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含正丙醇）、内标物正丙醇（色谱纯或分析纯，使用前必须用本法确定不含乙醇）。,（三）操作方法 1.标准溶液的制备 精密量取恒温至20的无水乙醇4、5、6ml，置100ml容量瓶中，分别精密加入恒温至20的正丙醇各5m1，加水稀释成100ml时，摇匀即得。2.供试品溶液的制备 精密量取恒温至20的供试品适量(约相当于乙醇5ml)和正丙醇5ml，加水稀释成100ml,摇匀即得。标准溶液和供试品溶液必要时可进一步稀释。,3.色谱条件与系统适用性试验 柱温为120150，检测器、进样温度为170，恒温，待色谱基线稳定后，照气相色谱内标法，取上述三份标准溶液各进样最少二次，测定，记录色谱图应符合下列要求：用正丙醇峰计算的理论板数应大于700；乙醇和正丙醇两峰的分离度应大于2；上述三份标准溶液各进样5次，所得15个校正因子的相对标准偏差（RSD）不得大于2.0%。校正因子计算 校正因子（f）=(As/Cs)/(AR/CR)式中 As为内标物质的峰面积或峰高 AR为对照品的峰面积或峰高 Cs为内标物质的浓度 CR为对照品的浓度,4.供试品溶液的测定 取标准溶液（上述三份标准溶液中与供试品溶液乙醇浓度最相近的）和供试品溶液适量（相当于乙醇约5ml），分别连续注样三次，并计算出校正因子和供试品中的乙醇含量，取三次计算的平均值作为结果。5.供试品含乙醇量的计算 含乙醇量（V/V%）=fAx/AsVs/Vx100%式中 f为校正因子 Ax为供试品中乙醇的峰面积（峰高）As为供试品中正丙醇的面积（峰高）Vs为供试品溶液配制时所取内标溶液体积 Vx为供试品溶液配制时所取样品溶液体积,四、蒸馏法,系用蒸馏后测定相对密度的方法测定制剂在20时乙醇含量的方法。第一法 适用于测定流浸膏、酊剂及甘油制剂中的乙醇含量。第二法 适用于测定含有挥发性物质的酊剂、醑剂等制剂中的乙醇量。第三法 适用于测定含有游离氨或挥发性酸的制剂中的乙醇量。,主要检查项目,十、可见异物检查法（原澄明度检查法）（Test of Visible Foreign Matter）可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50m。可见异物包括：金属屑、玻璃屑、纤维、白点（块）、色点（块）及其他外来异物等。,一、定义,若上述制剂含有的不溶物、析出物或外来异物达到一定数量，注入体内或滴入眼睛会引起不良反应，影响用药的安全。故此项检查对于保证用药的安全性是十分必要的。2005年版中国药典首次将其收载。本项检查有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，灯检法不适用的品种（用有色透明容器包装或液体色泽较深的品种）应选用光散射法。在此仅介绍灯检法。,二、意义,1.伞棚灯 以具遮光板的日光灯为光源，光照度可在10004000lx范围内调节。2.人员条件 远距离和近距离视力测验，均为4.9或4.9以上（矫正后视力应为5.0或5.0以上）；应无色盲。,三、仪器与检查人员条件,灯检法应在暗室中进行。除另有规定外，取供试品20支（瓶），除去标签，擦净容器外壁，轻轻旋转或翻转容器使药液中的可见异物悬浮（注意不使药液产生气泡），必要时将药液转移至洁净透明的专用玻璃容器中。置供试品于遮光板边缘处，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm），分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视，均不少于5秒钟。,四、操作方法,1.溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂 20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检 出可见异物的不超过1支（瓶），应另取20支（瓶）同法复试，均不得检出。2.混悬型注射液或混悬型滴眼剂 20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。3.溶液型非静脉用注射液、注射用无菌粉末和供注射用无菌原料药 按国务院药品监督管理部门的有关规定执行。,五、结果判断,主要检查项目,十一、浸出物测定,适用于有效成分尚无确切的定量测定方法的中药制剂。,二、意义 这是一种较为粗略的定量分析方法。但对于有效成分不明确或无法建立确切的定量分析方法的中药材及其制剂，尚具有一定的意义。中国药典附录收载了三种测定方法：水溶性浸出物测定法、醇溶性浸出物测定法和挥发性醚浸出物测定法。有的品种还采用了乙酸乙酯浸出物测定法。中国药典收载的中成药浸出物测定品种及其规定见下表。供试品需粉碎，使能通过二号筛，并混合均匀。,水溶性浸出物测定法,三、水溶性浸出物测定法 本法系以水为溶剂，对制剂中水溶性成分进行提取，并计算其在制剂中的含量(%)。本法包括冷浸法和热浸法。后者适用于不含或少含淀粉、粘液质等成分的样品。1冷浸法 取供试品约4g，称定重量，置250300ml的锥形瓶中，精密加入水100ml，塞紧，冷浸，前6小时内时时振摇，再静置18小时，用干燥滤器迅速滤过，弃去初滤液，精密量取滤液20ml，置己干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴蒸干后，于105干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，除另有规定外，以干燥品计算供试品中水溶性浸出物的含量（W/W%）。,含量（W/W%）=100%mi 为水溶性浸出物重量（g）ms为干燥供试品的重量（g）=供试品重量（1含水量%)）2.热浸法(中成药较少用 自学)3.实例 暑症片的水溶性浸出物测定,2.醇溶性浸出物测定法 照水溶性浸出物测定法测定。以各该品种项下规定浓度的乙醇（40、70、95）、甲醇或正丁醇代替水为溶剂测定。,中药制剂中的杂质主要来源于三个方面：一是由中药材原料中带入；二是在生产制备过程中引入；三是贮存过程中受外界条件的影响使中药制剂的理化性质改变而产生的。,杂质的来源,中药制剂的杂质分为一般杂质和特殊杂质两类。1.一般杂质 指自然界中分布比较广泛，普遍存在于药材之中，易在中药制剂的生产过程中引入的杂质。如泥沙（硅酸盐）、重金属、砷盐、有机氯类农药、甲醇、酸、碱、氯化物、硫酸盐、铁盐等。它们的检查方法均在中国药典附录中加以规定。2.特殊杂质 指在制剂生产和贮存过程中，可能引入或产生的某种（类）特有杂质，而非大多数制剂普遍存在的。这类杂质被列入中国药典中有关品种检查项下。如，大黄流浸膏中的土大黄苷、阿胶中的挥发性碱性物质和附子理中丸中的乌头碱等。,杂质的分类,在不影响疗效和不产生毒副作用的前提下，允许制剂中的杂质在一定限度范围内存在。因此，中国药典规定的杂质检查均为限量检查。是指药品中所含杂质的最大允许量，通常用百分之几（%）或百万分之几（ppm）来表示。杂质限量公式：,限量检查,杂质的限量,对照法 即取一定量与被检杂质相同的纯物质或其他对照品配制成标准溶液，与一定量供试品溶液，在相同实验条件下，比较反应结果（如颜色深浅），从而确定制剂中杂质的含量是否超过规定的限度。重金属、砷盐、乌头碱等杂质检查即采用该法。,杂质的检查方法,由于样品（S）中所含杂质的含量是通过与杂质标准溶液进行比较来确定的，杂质的最大允许量也就是杂质标准溶液的体积（V）与其浓度（C）的乘积，因此杂质限量（L）可按下式计算：,准确测定法 采用重量法、仪器分析法等测定杂质的准确含量，并与杂质限量比较做出判断。灰分（泥沙）、农残、铅等有害元素、甲醇等杂质的检查均采用此法。灵敏度测定法 该法不用标准溶液进行对比分析，而是在供试品溶液中加入检测试剂，在一定条件下，观察有无反应发生，即以该反应的灵敏度来控制杂质限量。如肉桂油中重金属检查。,主要检查项目,一、灰分检查法（Ash Test）,灰分检查主要是控制药材和中药制剂中泥沙等杂质的含量，对于保证药品品质和洁净度有着重要意义。,意 义,1.总灰分 系指样品经高温炽灼，破坏分解后，剩下的非挥发性灰烬。较纯净的药材或制剂，其总灰分主要为生理灰分即药品本身所含的各种盐类（例如夏枯草中的钾盐，大黄、甘草、红花中的草酸钙等，故生理灰分不属于杂质），以及少量允许存在的外来无机杂质（泥沙等）。在生理灰分相对稳定的前提下，药品具有一定的总灰分含量限度。如果总灰分含量超限，则说明药品含有过多的泥沙（主含硅酸盐）等外来杂质。,包括总灰分检查和酸不溶性灰分检查。,灰分检查,2.酸不溶性灰分 系指总灰分加盐酸处理后，得到的不溶于盐酸的灰分。由于草酸钙等生理灰分可溶于稀盐酸，而泥沙（主要为硅酸盐）等外来无机杂质难溶于稀盐酸，因此，对于那些生理灰分含量差异较大，特别是在组织中含草酸钙较多的中药（例如大黄），酸不溶性灰分能更准确反映其中泥砂等杂质的掺杂程度。,三、总灰分测 1.测定原理：供试品在500600高温炽灼，使其中有机物全部氧化分解成二氧化碳、水等逸出，而无机成分生成灰分残渣，根据残渣重量，即可计算出供试品中的总灰分的含量。,总灰分测定法,2.操作方法 供试品粉碎，过二号筛，混合均匀，取供试品25g（如需测定酸不溶性灰分，可取供试品35g），置炽灼至恒重的坩埚中，称定重量（准确至0.01g）缓缓炽热，注意避免燃烧，至完全炭化时，逐渐升高温度至500600，使完全灰化并至恒重。根据残渣重量，计算供试品中总灰分的含量（%）。,4.计算 总灰分含量（%）=M1/M 100%M 为炽灼前供试品的重量，g M1 为炽灼后供试品的重量，g5.结果判断 将计算结果与药品标准进行比较，低于或等于限度的，总灰分符合规定；高于限度的，则不符合规定。,1.测定原理 供试品在500600高温炽灼，使其中有机物完全氧化分解逸出，往残留灰分中加入稀盐酸，溶解其中的草酸钙等生理灰分，滤去酸水，得到难溶性残渣（酸不溶性灰分），根据残渣重量，即可计算出供试品中酸不溶性灰分的含量。,酸不溶性灰分测定,2.操作方法 按上述总灰分测定法制备供试品的总灰分。取所得的灰分，在坩埚中加入稀盐酸约10ml，用表面皿覆盖坩埚，置水浴上加热10分钟，表面皿用热水5ml冲洗，洗液并入坩埚中，用无灰滤纸滤过，坩埚内的残渣用水洗于滤纸上，并洗涤至洗液不显氯化物反应为止。滤渣连同滤纸移至同一坩埚中，干燥，炽灼至恒重。根据残渣重量计算供试品中酸不溶性灰分的含量（%）。,3.注意事项(同总灰分测定法)4.计算(同总灰分测定法)5.结果判断(同总灰分测定法)6.应用实例 1.阿胶的总灰分测定 2.九味羌活丸的酸不溶性灰分测定 九味羌活丸是由羌活等九味中药制成的水丸，其中黄芪、甘草和地黄等多种根类药材，易带入泥沙等杂质。因此中国药典规定了酸不溶性灰分检查。,主要检查项目,二、重金属检查法（Heavy Metal Test）系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。药品中常见的重金属有铅、汞、砷、镉、铜等，由于铅较易带入药品中，且对人体危害较大，故进行重金属检查时常以铅为代表。,重金属定义,重金属毒性较大，易积蓄，可导致机体严重中毒症状。为保证药品的安全性，中国药典加强了重金属检查力度，对某些中成药尤其是含矿物类中药的品种，规定了重金属检查项目。例如阿胶的重金属限量不得过30ppm，黄连上清丸的重金属限量不得过25ppm，地奥心血康的重金属不得过20ppm。中国药典收载了四种重金属检查法，即第一法（硫代乙酰胺法）、第二法（炽灼法）、第三法（硫化钠法）、第四法（微孔滤膜法）。,检查意义,标准铅溶液的制备 称取硝酸铅0.160g，置1000ml量瓶中，加硝酸5ml与水50ml溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于10g的Pb）。,（一）第一法（硫代乙酰胺法）本法适用于供试品不需有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。1.测定原理 硫代乙酰胺在弱酸条件下水解，产生硫化氢，可与供试品中重金属离子生成有色的金属硫化物的均匀混悬液，再与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色进行对照比较，检查药品中重金属是否超限。,检查方法,2.操作方法 取25ml纳氏比色管两支，甲管中加标准铅溶液一定量与醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml后，加水或各药品项下规定的溶剂稀释成25ml，制得对照品溶液。乙管中加入按各药品项下规定的方法制成的供试品溶液25ml；再在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，比较两管颜色深浅。,3.主要注意事项若供试品溶液有颜色，可用外消色法排除其干扰，即在甲管中滴加少量的稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之与乙管颜色一致。（稀焦糖溶液制备法）标准铅溶液应在临用前精密量取标准铅贮备液稀释配制，以防硝酸铅水解而造成误差，配制标准铅溶液应使用不含铅的玻璃仪器。,4.结果判断 乙管中显出的颜色比甲管浅或接近，则重金属限量检查符合规定，若乙管中显出的颜色比甲管深，则重金属限量检查不符合规定。,图,本法适用于供试品需有机破坏，在酸性溶液中显色的重金属限量检查。大多数中成药采用此法检查重金属。1.测定原理 供试品先经高温炽灼使有机物分解，重金属被游离出来。再与硫代乙酰胺水解产生的硫化氢生成有色金属硫化物的均匀混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理所呈颜色进行比较，从而判断供试品中重金属是否超限。,第二法（炽灼法）,2.操作方法（1）供试品溶液的制备 取供试品一定量，缓缓炽灼至完全炭化，放冷，加硫酸0.51.0ml，使恰湿润，用低温加热至硫酸除尽后，加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽后，放冷，在500600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干后加水15ml，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，微热溶解后，移置纳氏比色管（乙管）中，加水稀释成25ml，即得。,（2）对照品溶液的制备 取配制供试品溶液的试剂，置瓷皿中蒸干后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管（甲管）中，加标准铅溶液一定量，再用水稀释成25ml，即得。（3）检查法 在甲乙两管中分别加硫代乙酰胺试液各2ml，摇匀，放置2分钟，同置白纸上，自上向下透视，乙管中显出颜色与甲管比较，不得更深。,本法适用于能溶于碱而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的药品中的重金属限量检查。1.测定原理 在碱性条件下，某些重金属的溶解度增大，滴加硫化钠试液，可与重金属离子生成