乳腺癌GnRH-a使用常见的临床问题.ppt

乳腺癌GnRH-a使用常见的临床问题,交大二附院肿瘤科 刁岩,Q,1.OFS获益的人群有哪些？2.可否在化疗期间使用？3.化疗后什么时候开始使用？4.OFS+AI的内分泌治疗方案，OFS多久后联合AI?,2,你问我答,卵巢功能抑制共识,徐兵河,等.中国癌症杂志.2016;26(8):712-720.,低危,中危a,高危b,他莫西芬,OFS+AI/他莫西芬,激素受体阳性的早期乳腺癌,推荐中危和高危患者应用OFS联合AI/TAM,乳腺癌风险类别,自2005 St Gallen 共识定义后至今原则上保持未变,OFS+AI/TAM是 高危 或 接受辅助化疗的中危 患者的标准治疗方案,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志,2017;27(9):695-760.,OFS获益人群：高风险患者接受辅助化疗的中度风险患者,抗癌协会 2017,CSCO 2018 V1,NCCN 2018 V1,显著降低早期乳腺癌复发、死亡风险,Early Breast Cancer Trialists Collaboralive Group(EBCTCG).Lancet 2005;365:1687-1717,EBCTCG荟萃分析（N=7601）,*:卵巢切除/卵巢抑制,TEXT和SOFT研究设计,入组：03年11月-11年4月,绝经前HR+手术后12周计划OFS无或计划化疗,绝经前HR+手术后12周未化疗或化疗后8个月内仍处于绝经前状态,随机分组,随机分组,他昔莫芬+OFS5年依西美坦+OFS5年,他昔莫芬+OFS5年依西美坦+OFS5年,他昔莫芬5年,他昔莫芬+OFS5年依西美坦+OFS5年,联合分析,中位随访9年,OFS:卵巢功能抑制,Suppression of Ovarian Function TRIAL(SOFT，N=3066),Tamoxifen And EXemestane TRIAL(TEXT，N=2672),9,SOFT DFS：亚组分析,T+OFS更优 T更优,10,不同年龄亚组的治疗疗效(HER2-阴性),E+OFS更优,0.4,0.5,0.70,1.0,1.5,2.0,E+OFS更优,0.4,0.5,0.70,1.0,1.5,2.0,T+OFS更优,T+OFS更优,DFS,DRFI,11,SOFT 5年 化疗亚组 OS,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46（Supplementary Appendix）,13,5年BCFI绝对获益：4.5%(T+OFS vs T),5年DFS,Francis PA,et al.N Engl J Med.2015 Jan 29;372(5):436-46(SupplementaryAppendix).,SOFT 5年 化疗亚组 BCFI&DFS,14,11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗,SOFT 5年35岁 亚组患者BCFI,SOFT 8年整体人群 DFS,T,T+OFS,T+OFS 4.2%E+OFS 7.0%,随机分组后时间(年),患者 事件 8年%HR(95%CI)vs T,1018,1015,208,167,78.9,83.2,T,T+OFS,E+OFS,E+OFS,1014,143,85.9,0.76(0.62-0.93)P=0.009,0.65(0.53-0.81),OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦,SOFT 8年化疗组 OS,T,OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦,SOFT 8年 整体人群 OS,18,OFS：卵巢功能抑制；DFS：无病生存期；T：他莫昔芬；E：依西美坦,SOFT 8年 整体人群 DFS,19,OFS+TAM vs TAM显著改善总人群的DFS,OS!OFS+AI vs OFS+TAM 进一步改善所有亚组人群的DFSOFS+TAM/AI 显著降低35岁患者的复发风险达34%-48%(绝对获益8.7%-13.1%)化疗与否不影响OFS的选择：未化疗组-3.2%，既往化疗组-5.3%,辅助OFS+是HR+早期绝经前乳腺癌的标准内分泌治疗,Q,2.GnRha药物可否在化疗期间使用？,20,你问我答,YES,GnRha药物的作用：,1.卵巢功能保护2.内分泌强化治疗,JAMA Oncol 2016;2(1):6573,中国乳腺癌发病年龄较欧美低，育龄期女性比例更大。,J Clin Oncol 2013;31:2500-2510,中国癌症杂志 2013;23(8):561-569,乳腺癌与生育需求,欧美数据,Chemotherapy-induced amenorrhea and the resumption of menstruation in premenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer,The subjects consisted of 101 patients(median age 45 years).CIA occurred in 97(96%)patients and 40 patients resumed menstruation.In all patients aged 39 years menstruation restarted,whereas in all patients aged 50 years,menstruation did not restart.For the patients who resumed menstruation,the younger the patients,the sooner menstruation tended to restart.The resumption of menstruation occurred within 1 year for younger patients aged around 30 years,but for those aged 35 years,60%of cases took around 23 years for resumption.,September 2017,Volume 24,Issue 5,pp 714719,化疗致卵巢功能早衰的原理,化疗损伤相对成熟的卵泡使激素水平下降负反馈升高的FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育成熟的卵泡卵巢储备被耗竭女性卵母细胞不可再生，化疗对卵巢的损害是不可逆的,Nat Med 2011;17,1562-1563,FSH,GnRHa保护卵巢功能的其他可能机制,促性腺激素分泌不足的环境减少卵巢血流灌注量，从而减少卵巢接触的化疗药物量，最终降低化疗对卵巢功能的损害GnRHa对卵巢的直接保护作用：可能上调抗凋亡分子鞘氨醇-1-磷酸，从而减少卵巢细胞的凋亡，这个保护作用不依赖于促性腺激素分泌不足的环境 GnRHa能保护卵巢种系干细胞,McDonald Wade S,et al.Oncology 2008;75:192-202.,GnRH-a卵巢保护机制,GnRH激动剂是天然GnGH活性的50-100倍与垂体促性腺细胞上的GnRH受体结合，形成二聚体不易解聚，使天然GnRH无受体与之结合；下调GnRH受体,耗竭FSH和LH,最终降低E2；其它机制（抗凋亡）。,Nat Med 2011;17,1562-1563,GnRH-a,GnRH激动剂代表药物：戈舍瑞林 亮丙瑞林 曲普瑞林 达菲林,GnRH-a卵巢保护机制,化疗不加GnRH-a化疗损伤相对成熟的卵泡FSH继续促进原始卵泡成熟化疗继续破坏发育的卵泡卵巢储备被耗竭,GnRH-a后化疗GnRH-a耗竭FSHFSH低水平不使卵泡发育原始卵泡受化疗损伤小GnRH-a撤退后卵泡发育恢复,Nat Med 2011;17,1562-1563,GnRH-a卵巢保护相关研究,1.Fertil Steril 2009;91:694-697,2.J Clin Oncol 2011;29:2334-2341,4.J Clin Oncol 2012;30:533-538,5.Obstet Gynecol 2013;121:7886,6.N Engl J Med 2015;372(10):923932,7.Annals of Oncology 2017;28:18111816,化疗联合GnRH是否保护卵巢功能：有效性数据（多中心、前瞻性、随机、对照研究）,3.JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保护相关研究,PROMISE-GIM6研究,比较化疗与化疗+曲普瑞林治疗绝经前EBC的多中心III期研究（16家意大利研究中心）,化疗方案：CMF、蒽环类+/-泰素的方案曲谱瑞林应用：3.75mg IM Q4W，化疗前至少一周起至末次化疗前主要终点：化疗结束1年时化疗导致的早期绝经率（卵巢早衰率）-定义：1.化疗后闭经满1年；2.FSH/E2达绝经后水平；3.未测FSH/E2但满足条件1则认定早期绝经。,化疗结束1年时卵巢早衰(早期绝经)率,JAMA 2011;306:269-276,GnRH-a卵巢保护相关研究,PROMISE-GIM6研究结果,风险比0.28，P0.001 化疗+曲普瑞林绝对获益17%,P0.001,JAMA 2011;306:269-276,PROMISE-GIM6研究后续长期随访结果（M=7.3年）,5年累计月经恢复率：曲谱瑞林+化疗组对比单独化疗组绝对获益8.6%,(HR,1.28 95%CI,0.98-1.68;P=.07;age-adjusted HR,1.48 95%CI,1.12-1.95;P=.006).,两组的DFS、出生率比较无 统计学意义,JAMA 2015;314(24):2632-2640,72.6%,64.0%,POEMS/S0230研究,分层标准：化疗方案：均含环磷酰胺，再分层为含或不含蒽环类 年 龄：40 岁 vs.40-49岁 戈舍瑞林应用：3.6mg IH Q4W，化疗前至少一周起至末次化疗前后2周主要终点：化疗后2年卵巢功能衰竭率-定义为前6个月闭经且FSH在绝经后范围次要终点：1年及2年的卵巢功能紊乱率-定义为前3个月闭经且FSH/雌二醇和/或抑制素B水平在绝经后范围探索性终点：DFS 和OS,N Engl J Med 2015;372(10):923932,POEMS/S0230研究结果-主要终点,N Engl J Med 2015;372(10):923932,*分别将年龄和化疗方案通过分层因素或多变量校正进行分析,Logistic回归分析结果,POEMS/S0230研究结果次要终点,N Engl J Med 2015;372(10):923932,*对年龄和化疗方案进行校正分析,POEMS/S0230研究结果次要终点,N Engl J Med 2015;372(10):923932,POEMS/S0230研究结果探索性终点（安全性）,N Engl J Med 2015;372(10):923932,DFS,OS,LHRHR?,POEMS/S0230研究 COMMENT,没有完成实际入组计划，38%的患者缺少终点数据，但无证据显示影响两组对比有效性，且进行了敏感性分析结果一致。说明了HR-患者化疗+GnRH肿瘤治疗效果的安全性。2年GnRHa治疗保护卵巢功能的最大规模研究，多个研究终点结果均显示出一致的获益。提供了最多怀孕结果数据的研究。仍没有卵巢功能储备AMH的数据,Anglo Celtic Group OPTION研究（2017.英国）,Annals of Oncology 2017;28:18111816,化疗方案：环磷酰胺+/-蒽环类+/-泰素，辅助化疗需在术后8周内戈舍瑞林应用：3.6mg IH Q3-4W，化疗前1-2周直至末次化疗结束主要终点：化疗后2年时的闭经率、卵巢功能不全（POI）率-定义 闭经：化疗结束后12-24月无月经 POI：化疗结束后12-24月无月经+FSH25 IU/L激素监测与评估 化疗第3周期、末次化疗后、9月、12月，此后每年1次,Anglo Celtic Group OPTION研究-结果,Annals of Oncology 2017;28:18111816,闭经率：38%VS 22%（P=0.015）,根据年龄层的闭经率40岁 25.4%vs10%p=0.03240岁 54.2%vs45.9%p=0.376,Anglo Celtic Group OPTION研究-结果,Annals of Oncology 2017;28:18111816,POI率：34.8%VS 18.5%（P=0.048）,根据年龄层的POI率40岁 20%vs2.6%p=0.03840岁 47.2%vs42.3%p=0.798,Anglo Celtic Group OPTION研究-结果,Annals of Oncology 2017;28:18111816,FSH在第12月、24月GnRH组均较化疗组低P=0.027；P=0.001,化疗组,GnRH-a组,(Mean+SEM),Anglo Celtic Group OPTION研究-结果,Annals of Oncology 2017;28:18111816,AMH在化疗后均明显下降（2年时化疗组下降95%，GnRH-a组93%）但两组间比较无统计学差异,化疗组,GnRH-a组,Anglo Celtic Group OPTION研究 COMMENT,Annals of Oncology 2017;28:18111816,研究再次证实了GnRH-a减少了化疗诱导的卵巢功能不全（POI）的风险，但存在年龄相关性，对40岁及以下的女性更有效AMH在化疗后显著下降（包括GnRH组），且两组AMH根据年龄校正后提示无显著差异。无证据说明GnRH-a对卵巢储备功能的保护。,来自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016;2(1):6573,Impact of GnRH Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots:Menses resumption after 6 months among evaluable patients,(OR=2.41;95%CI 1.404.15;p=0.002）,GnRH增加月经恢复率与生育率,来自JAMA ONCOL 2016年的META分析,JAMA Oncol 2016;2(1):6573,Impact of GnRH Resumption of regular menses and pregnanciesForest plots:Menses resumption after 12-24 months among evaluable patients,(OR 1.85;95%CI 1.332.59;p=0.0003）,GnRH增加月经恢复率与生育率,GnRH-a卵巢保护相关研究,化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据POEMS（HR-),HR-乳腺癌化疗+GnRH改善DFS与OS，具体机制尚不明确。,N Engl J Med 2015 372(10):923932,GnRH-a卵巢保护相关研究,化疗联合GnRH是否影响肿瘤治疗效果：安全性数据TEXT（HR+),背景：HR+乳腺癌化疗联合TAM影响疗效(SWOG8814)，HR+乳腺癌化疗联合GnRH？,TEXT:GnRH联合化疗SOFT:化疗不与GnRH联合,无乳腺癌间期,HR+乳腺癌化疗+GnRH不影响疗效，远期生存影响尚未知。,N Engl J Med 2014;371(2):107118,化疗同步、序贯OFS,小结,多项研究样本量均不大，定义的观察终点不甚统一，完成质量不是非常好，结论异质性较明显，但尚能说明GnRH-a对月经恢复率的作用研究的终点主要为月经的恢复，对卵巢的储备功能研究较少，月经恢复是否转化为生育能力证据不足Meta分析显示了显著增加了月经恢复率，但生育率的增加仅仅来自有 限的试验数据，证据级别不足，保存生育能力的临床应用价值有待进一步 验证,Randomized trials have shown that ovarian suppression with GnRH agonist therapy administered during adjuvant chemotherapy in premenopausal women with ER-negative tumors may preserve ovarian function and diminish the likelihood of chemotherapy-induced amenorrhea(category 2A),2017 V2.NCCN指南认为绝经前ER阴性乳腺癌患者辅助化疗时应用GnRH-a可能保护卵巢功能，减少化疗导致的闭经（证据级别 2A）,AGO指南认为GnRH于化疗前2周应用可保护卵巢功能（证据级别 1a/B）应用于生育功能保留时（证据级别 4/c）,Breast Care 2017;12:172-183,The role of GnRH agonists in preventing chemotherapy-related ovarian failure has been recently supported by the efficacy data(less premature ovarian failures and more pregnancies)from the POEMS trial(ER-negative patients)and safety data from TEXT trial(ER-positive patients)II,B.,Annals of Oncology 2015;26(Supplement 5):v8v30,ESMO 临床实践指南指出GnRH-a预防化疗引起的卵巢衰竭，有效性数据来自POEMS试验，安全性数据来自TEXT试验。,多项指南仅推荐GnRH-a在保护卵巢功能、减少化疗导致 闭经的应用，保留生育功能证据不足如何更好地保留乳腺癌化疗患者的生育功能？,NCCN青少年与年轻成人生育保存推荐,Fertility Preservation for Patients With Cancer:American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2013 Update,J Clin Oncol 2013;31:2500-2510,MDT!,Ovarian suppression:clinical trials encouraged,consider GnRHa an backup option,终极目标尚未完美 实现,可实现的 的目标 ART,晚期,恢复卵巢月经功能，减少绝经症状,保护卵巢的储备功能（体内、外）,实现卵巢的生育功能,卵巢功能保护的目的？,育龄期乳腺癌患者化疗有卵巢功能早衰、不孕可能GnRH-a可保护卵巢功能、减少化疗导致的闭经GnRH-a在乳腺癌化疗患者生育能力保存方面的作用证据尚 不足，可鼓励行临床试验，或作为胚胎组织冻存、卵母细胞 冻存等推荐方式的补充化疗导致卵巢功能衰竭与患者年龄、药物种类（如环磷酰胺）、药物的累积量、化疗药物持续时间，提示在保证临床疗效的 前提下，可考虑个体化应用，减少卵巢的损伤,ASCO:保留生育的策略,Blumenfeld Z.The Oncologist 2007;12:1044-1054.Fertility Preservation for Patients With Cancer：ASCO guideline.JCO 2013,3个月洗脱,评估ER+早期乳腺癌患者中断内分泌治疗、进行妊娠的生育结果及安全性,Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for women with endocrine responsIVE BC,POSITIVE 研究：中止内分泌治疗后妊娠及哺乳对预后的影响,预期N=514,越来越多证据证实，罹患乳腺癌的患者在疾病获得控制之后，是有机会生育的！,生育时间,乳腺癌的复发高风险期为治疗后2年，建议将计划妊娠时间推迟至此高峰之后有研究结果显示，完成治疗后6个月内妊娠的患者，5年生存率为54；而在治疗后6个月至2年内妊娠的患者，5年生存率为782015年StGallen共识会议认为，仅对无高危特征的患者选择在服用内分泌药物1830个月后中断内分泌治疗，进行计划妊娠,Stewart LM，et a1Fertil Steril，2012，98(2)：334340,NSABP B30 治疗性闭经预后好,无论治疗方案及受体状态治疗性闭经（停经6月）OS及DFS均显著延长,OS,DFS,Q,3.化疗期间未使用的患者，化疗后什么时候开始使用？,62,你问我答,ASTRRA研究：他莫西芬+卵巢功能抑制在化疗后未绝经/月经复潮的激素敏感性乳腺癌的辅助内分泌治疗中的角色,Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:the ASTRRA study,Woo Chul Noh,etc.,2018 ASCO abstract 502,2018年6月ASCO大会口头报道ASTRRA研究,63,2023/2/28,研究设计,患者基线特征(一),ASTRRA研究小结,OFS+TAM vs TAM显著降低疾病复发风险31.4%OFS+TAM vs TAM显著降低疾病死亡风险69%ASTRRA研究中90%的患者均在化疗结束2年内卵巢功能恢复，所以，GnRHa OFS应在化疗结束后立即给予，而不需要再次判断月经状态。,Q,4.OFS+AI的内分泌治疗方案，OFS多久后联合AI?？,67,你问我答,Bellet M,et al.J Clin Oncol.2016 Jan 4.pii:JCO612259.,E22.72pg/ml(绝经的严格定义),E22.72pg/ml的患者比例（%）,3、6、12个月时，AI+GnRHa组至少有17%的患者E22.72pg/ml。一年内有34%的患者至少一次E22.72pg/ml。,69,2023/2/28,对于一些BMI很大的患者，会出现没有完全抑制的情况。可以继续打到三个月，一般95%以上的患者会达到绝经后水平。还有一些患者可能不是来月经有可能是阴道出血，这个在OFS联合AI后较常见，AI的说明书里指出其中一个不良反应是阴道出血。此外，注射诺雷得5-8针期间有“月经”是有的，建议给患者间隔14天分别测两次激素水平，判断诺雷得是否有效优先看FSH和LH，因为诺雷得是作用于HPO轴的上游，主要直接影响FSH和LH水平。患者如果在阴道出血的情况下FSH和LH水平是达标的【双低】，说明诺雷得是有效的，这个时候需要看E2水平是否达标【20】，如果E2未达标建议继续观察或者更换三苯氧胺/AI。如果E2达标则建议患者妇科检查，排除妇科疾病。另外依据中国绝经前乳腺癌内分泌治疗指南以及中国抗癌协会指南/CSCO指南，绝经前患者在OFS过程中无需检测患者雌激素水平。,70,