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ARB在房颤预防中的地位天津市第一中心医院心内科卢成志,国外房颤的流行病学,美国有近250万房颤患者北美和西欧国家，房颤大约占所有住院患者心律失常诊断的三分之一房颤发病率与年龄相关 40岁以下的成年人，接近1%40岁以上的成年人，为2.3%65岁以上的老年人，则高达5%以上 老年人口中有三分之一的中风是由房颤引起的,Pstay BM et al.Circulation 1997;96:2455-,中国房颤的流行病学,中国人群房颤患病率为0.7%，推测中国房颤患者数接近800万房颤的总患病率，年龄分组、性别分组、病因分组后的患病率均和国外相关资料的趋势接近回顾性分析发现，房颤占同期心血管住院患者的比例呈逐年上升趋势：1999年、2000年和2001年分别为7.65%、7.90%和8.65%人口的老龄化、心肌梗死后的存活率增加、心胸外科手术的增加等是造成患病率增加的重要原因,周自强,胡大一等.中华内科杂志 2004；43:491-494.中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志 2003；31:913 916.,房颤的危害-卒中,卒中是心房颤动最严重的并发症，每6个卒中患者中就有1例患房颤我国两项大规模回顾性研究中，住院房颤患者的脑卒中患病率分别高达24.81%和17.5%，80岁以上人群的患病率高达32.86%在自然人群中，房颤患者脑卒中发生率明显高于非房颤人群(12.1%比2.3%)房颤患者存在血液高凝状态,中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志 2003;31:913-916.胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161.马长生等.中华心血管病杂志 2002；30：165-167.,房颤是心衰再次住院和心功能衰竭而导致死亡的重要独立危险因素我国的资料显示,住院的房颤患者中有三分之一存在心衰房颤明显影响患者的生活质量房颤与死亡率独立相关一项巴黎社区的研究发现孤立性房颤男性患者观察20年后，总死亡率和心血管死亡率均明显增加，分别为2倍和4倍,房颤的危害-心血管影响,胡大一等.中华内科杂志 2003；42：157-161.Jouven X et al.Eur Heart J 1999;20(12):896-9.,房颤增加心血管发病和死亡危险约2-5倍明显增加栓塞性卒中危险,2007 ESH/ESC高血压指南指出：,房颤发生的危险因素,高血压 左室肥大 左房扩大 慢性心力衰竭 脑钠素 瓣膜病 糖尿病 高龄 男性,AF的危险因素,Maggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557,Val-HeFT 研究显示：高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素,对房颤进行有效预防极为重要,小结：房颤呈逐年上升趋势每6个卒中患者中就有1例患房颤明显影响患者的生活质量房颤与死亡率独立相关 因此积极预防房颤的发生极为重要,2007 ESH/ESC 高血压指南：房颤是ARB的适应证之一,ARB适用范围共8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,2007 ESH/ESC 高血压指南：ARB是复发房颤首选的抗高血压药,2007 ESH/ESC高血压指南指出，ARB是复发房颤首选的抗高血压药之一,ARB的抗心律失常作用 到目前为止ARB抗心律失常的确切机制仍然不清楚。De Langen 等研究认为Ang是肾素-血管紧张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质。,ARB减少房颤的可能机制,RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制AF发生。RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。,Maggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557,主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。心房内压力增加，使心房肌AT1受体 mRNA上调，大大增强了血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。戚文航教授-2004全国ARB科研与临床论坛,ARB减少房颤的可能机制,持续一定时间快频率激动，当激动频率减低 或恢复正常节律 时,心肌ERP仍保持缩短状态，提示不应期的频率适应机制丧失-心房电重构现象，最多见于AF。临床表现：AF begets AF(房颤连辍)心房不应期短是维持AF高频激动的必需条件,心 房电重构,RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,心房高频除极(AF)心房肌细胞内钙超负荷 L通道暂时失活 编码ICaa亚基的mRNA表达下降 钙通道蛋白合成降低，钙通道密度减少(自身保护机制)Ca2+流是动作电位平台期的支撑电流，ICa内流，ADP缩短，ERP使心房肌接受高频率激动能力，心房内多源折返建立，AF持续。,Nattlel S;Nature 415,219,2002,ACEI/ARB与心房颤动,Nakashima H等,Circulation 2000;101:2612,动物实验证明，Candesartan/Captopril可预防快速起搏引起的心房不应期缩短，可能有利于预防AF的发生。狗（20），反复间断高频心房起搏（800次/分），测AERP前后比较。,AngII静滴Candesartan静滴 Captopril静滴,AERP 显著缩短（P0.01）,AERP 无变化（NS）,AERP 无变化（NS）,RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,ACEI/ARB与心房颤动,Kumagai K 等 JACC.2003;18:2197,狗(20),400次/分 右房刺激5周,诱发AF。Candesartan(10mg/kg1d)VS placebo 电刺激前1周开始，连续共6周,结果：ARB组比安慰剂组平均AF持续时间显著缩短(411 301 VS 1333 725 秒，p0.01)ARB组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低(7 2%VS 16 1%，p0.001),RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,减少了心肌细胞钙超负荷,AngII 抑制钙泵活动，促进心肌细胞内钙超负荷。对心房肌作用较心室肌更显著，ARB阻断了AngII的抑制作用.Hypertension 1996,27:1090 ARB对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有关.Circulation 2000,101:2612ACEI?,RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,心房组织的结构重构,36年前已发现AF患者中心房肌纤维组织明显增生，心房增大，但临床意义及因果关系不明（BHJ 1972）心房收缩功能降低，张力下降，心房增大，AF持续 心房间质纤维增生，使心房内传导延缓，心房电活动异质性增加，促进AF发生（Cir 1999,100:87,Cardiovasc Res 2002,54:247)-RAS激活可以刺激成纤维细胞的胶元合成、降低胶元酶活性，使纤维组织增生。ARB可抑制其增生(Nature 2002,415:219),RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,可能机制,ARB抑制心房电重构 抑制快频率后心房不应期的持续缩短2.ARB抑制心房组织的结构重构 抑制心房进行性增大 抑制心房间质纤维化,RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,扩张性心肌病、心力衰竭、高血压、瓣膜疾病及任何引起心房内压力持续增高的状态均可使心房肌局部ACE表达水平增高，并有AT1受体mRNA上调，大大增强了AngII在心房水平的作用（JACC 2000,Cir 2000,J Mol Cell Cardiol 1997),高血压、心衰长期利尿剂治疗，RAS激活，促进AF的发生,RAS抑制剂预防房颤的作用,2007 ESH/ESC 高血压指南中支持ARB应用于房颤的相关临床研究,对房颤一级预防的研究 LIFE、VALUE、SOLVD、CHARM、Val-HeFT研究对房颤二级预防的研究Madrid及Fogari等的研究,比较代文、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效,0,4,8,10,14,16,20,22,26 周,安慰剂洗脱入组,安慰剂,安慰剂,安慰剂,研究目的:采用24小时动态血压监测比较缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降压疗效研究设计：随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究，4*4拉丁方设计为期26周研究对象 30例轻至中度高血压患者，（坐位舒张压95mmHg且115mmHg，平均年龄52岁）治疗方案代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d或安慰剂治疗，治疗期4周，安慰剂洗脱期2周,Fogari R,et al.Curr Ther Res,2002,63(1):1-14,*,0,-3,-6,-9,-12,*,*,*,*,*,24小时,白 天,夜 间,*p0.01*p0.05 vs 氯沙坦和替米沙坦,Fogari R,et al.Curr Ther Res,2002,63(1):1-14,与氯沙坦和替米沙坦相比，代文可获得更迅速、显著和平稳的降压疗效,平均舒张压下降值（mmHg）,氯沙坦50mg/d,替米沙坦40mg/d,代文 80mg/d,研究结果：,比较代文和厄贝沙坦的降压疗效,研究对象：40例轻至中度原发性高血压患者，坐位舒张压 95且115 mmHg，平均51岁，男性和女性各占50%试验设计：随机、开放、交叉研究，治疗期4周，安慰剂洗脱期2周，共为期12周主要终点：比较缬沙坦和厄贝沙坦的降压疗效次要终点：心率、平滑指数和谷峰比值治疗方案：,安慰剂,缬沙坦 80mg,厄贝沙坦150mg,2 周,10 周,4 周,厄贝沙坦 150mg,6 周,缬沙坦 80mg,安慰剂,Malacco et al.Curr Ther Res 2000;61:789-97,0,代文降压疗效与厄贝沙坦相当,研究结果：,4周时24小时血压较基线下降值(mmHg),舒张压,-9.5,-9.7,代文80mg,收缩压,厄贝沙坦150mg,-10.5,-10.5,代文80mg,厄贝沙坦150mg,P0.001 vs 安慰剂,Malacco et al.Curr Ther Res 2000;61:789-97,P=NS,P=NS,舒张压,收缩压,P=NS,代文 80mg/d,依那普利 20mg/d,Mallion et al,Blood Press Monit 1997;2:179-84,结论：治疗8周，单倍剂量代文降压疗效与双倍剂量依那普利相当，代文组血压达标率60.6%，依那普利组52.6%,代文降压疗效与双倍剂量的依那普利相当,-13.2,-12.0,-17.2,-17.7,P=NS,多中心、随机、双盲、对照研究，纳入189例单纯性原发性高血压患者，坐位舒张压95且115 mmHg，分别接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治疗，第8周时如血压未达标（舒张压95）则加用氢氯噻嗪12.5mg/d，治疗期共12周,治疗8周血压较基线值的改变(mmHg),ARB对房颤一级预防的研究,LIFE和VALUE研究显示ARB新发房颤率低于受体阻滞剂和钙拮抗剂。SOLVD、CHARM和Val-HaFT研究显示ARB新发房颤率低于安慰剂,LIFE研究(n=9193),Wachtell K et al.J Am Coll Cardiol.2005;45(5):712-9.,LIFE研究共纳入9193名高血压伴左室肥厚患者，随机接受ARB（n=4605）和阿替洛尔（n=4588）治疗，结果显示：相似降压条件下，ARB较阿替洛尔明显降低新发房颤危险,ARB对房颤二级预防的研究,Madrid和Fogari等的研究显示ARB对房颤复发的预防作用优于安慰剂和钙拮抗剂,ARB可使发生AF的相对危险度降低29（P=0.00002）,Healey JS et al.J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-39,11项临床试验荟萃分析 RAS 抑制药物与房颤预防 共56308例 心力衰竭 4项 高血压 3项 房颤复律后预防 2项 心肌梗死后 2项结果:经治疗后房颤新的发生或复发 ACEI 28%(p=0.01)ARB 29%(p=0.0002),RAS抑制剂预防房颤的作用临床研究证据,代文通过降低血压、减轻左室肥大、减少心力衰竭和降低BNP水平从而全面预防房颤的发生,代文显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚,Yasunari et al.JACC 2004;43:2116-2123,100例高血压伴左室肥大患者，随访8个月,代文显著降低充血性心力衰竭危险,Julius et al.Hypertension 2006;48:385-391.,代文显著降低脑钠素水平,Latini et al.Circulation 2002;106:24542458.,安慰剂组基线值=178 pg/mL,代文*组(160mg bid)基线值=183 pg/mL,血浆BNP 较基线变化值(pg/mL),4284例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间23个月(Val-HeFT 研究亚组分析),-34,-24,-16,2,12,21,-40,-30,-20,-10,0,10,20,4个月,12 个月,24 个月,p0.0001,p0.0001,p0.0001,循证证据：代文对房颤一级及二级预防,对房颤一级预防的研究 LIFE、Val-HeFT研究对房颤二级预防的研究Fogari等的研究、正在进行中的GISSI-AF 研究,VALUE 研究：代文较氨氯地平显著降低新发房颤危险,*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；为使血压140/90 mmHg，剂量可增加到代文/氢氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg Schmieder et al.J Hypertens 2006;24(Suppl):S3,15245例高危高血压患者，平均随访4.2 年（VALUE 研究事后分析）,代文组*(n=7,649),氨氯地平组*(n=7,596),新发房颤率(%),0,1,2,3,4,5,1次的新发房颤,持续房颤,Val-HeFT 研究：代文显著降低新发房颤危险,安慰剂洗脱后，代文40mg Bid，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg BidMaggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557,4395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访25个月(Val-HeFT 研究的事后分析),月,评估 AF的可能性,代文组(n=2,205),安慰剂组(n=2,190),12,p=0.0001,代文显著降低复发房颤危险,228例高血压患者，入组前6个月至少发生过2次ECG证实的房颤，随访1年,时序检验p=0.004 vs.基线Fogari et al.J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44,代文/氨氯地平较阿替洛尔/氨氯地平更有效降低复发房颤危险,Fogari et al.Eur Heart J 2006;27(Abstract Suppl):884,199例高血压伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6个月内2次ECG证实的AF，随访1年,阿替洛尔/氨氯地平100/2.5-10 mg(n=99),代文/氨氯地平160/2.5-10 mg(n=100),13%,33%,0,5,10,15,20,25,30,35,复发房颤率(%),p0.01,61%,正在进行的研究:代文降低高危患者复发房颤危险,随机入组,52周,4周,2周,代文 80 mg*(700 名患者),安慰剂*(700名患者),安慰剂,安慰剂,代文 160 mg,代文320 mg,8周,24周,研究预期52周，共纳入来自意大利100个研究中心的1400例患者，均有房颤发作病史并接受标准抗心衰治疗(GISSI-AF 研究，正在进行中),主要终点:第一次房颤复发的时间,Disertori et al.J Cardiovasc Med 2006;7:29-38,作用机理（一）,目前认为，ARB降低房颤发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌AERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而避免了心房电重构的发生，而后者是房颤得以发生及持续的必要条件。,ARB预防房颤的作用总结,作 用 机 理（二）,心房电重构的形成与心房机内钙超负荷有关。研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1，受体mRNA上调，大大增强了血管紧张素II在局部的作用，而且血管紧张素II可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电主构的抑制可能与预防钙超负荷作用有关。,ARB预防房颤的作用总结,作用机理（三）,ARB的下列作用也对减少房颤发生及复发有主要意义：1、系统血压的降低2、心室肥厚的消退（舒张功能改善、心房内压力降 低）3、交感能作用的抑制4、心肌纤维化的减退5、心肌传导性的改变,ARB预防房颤的作用总结,在互不相关的几个大规模长期临床观察中同一现象重复出现 实验、基础研究与临床结果的高度一致 合理阐明的理论机制(以机制为基础的治疗途径）,房颤已逐渐成为临床试验中的一项预设终点(GISSI AF),ARB预防房颤的作用,ACEI/ARB对房颤预防的可能有益作用,对心房颤动的一级预防 减少房颤的发生-心衰、高血压伴LVH对心房颤动的二级预防 复律后与抗心律失常药物联合应用减少房颤复发 RAS抑制剂对孤立性的持续性和阵发性房颤有效 非抗心律失常药物的抗心律失常作用心律失常治疗中的一大亮点 RAS抑制药物治疗中一个新的增长点,ARB预防房颤的作用,总结,房颤呈逐年上升趋势，每6个卒中患者中就有1例患房颤，且房颤与死亡率独立相关，因此积极有效地预防房颤发生极为重要2007 ESH/ESC高血压指南指出，ARB是复发房颤首选的抗高血压药ARB可以有效对房颤进行一级及二级预防ARB对房颤的有益作用可能与降低左心室舒张末压和左心房压力，改善心功能有关ARB的有益作用可能与改善心房的重构有关,谢谢！,