ACS抗凝治疗进展（卢长林）.ppt

ACS抗凝治疗进展,未闭塞 管腔,血 栓,ACS的本质是动脉粥样硬化血栓形成,冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起,斑块破裂GP 2b/3a介导的纤维蛋白原交联血小板聚集,GP 2b/3a,FIB,PLT,ACS是与心脏原因死亡、心肌梗死及不稳定心绞痛风险相关的临床综合症。,ACS是动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或血管痉挛而致临床综合征。,ACS主要治疗策略,抗缺血治疗抗栓治疗：抗血小板、抗凝血运重建（PCI，CABG）、溶栓调脂治疗,a a a a Ca2+a Ca2+a(凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白,肝素对凝血因子的作用,内在凝血途径,外在凝血途径,抗凝药物的进展,Alban.Eur J Clin Invest 2005,有效、安全、方便,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素:多个作用靶点，注射,VKAs:多个作用靶点，口服,LMWHs:多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂:单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,2007,DTIs,direct thrombin inhibitors,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2007,30年代普通肝素,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2007,80年代低分子肝素,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,低分子肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1),低分子肝素抗凝机制,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,N=20,479 patients ExTRACT-TIMI 25,n=2,272 PCI by 30 days,n=2,404 PCI by 30 days,ExTRACT-TIMI 25研究显示，无论病人做PCI与否，均能从依诺肝素获益;做PCI的病人，依诺肝素与普通肝素相比相对风险下降23%,n=10,256 Enox.,n=10,223 UFH,Enox.=依诺肝素;RRR=相对风险降低.,低分子肝素对易化PCISTEMI患者的作用,0,3,6,9,12,15,0,5,10,15,20,25,30,死亡/心梗(%),Enox.9.9%,UFH 12.0%,RRR=17%,P 0.001,Days,0,3,6,9,12,15,0,5,10,15,20,25,30,死亡/心梗(%),RRR=23%,P=0.001,Days,Enox.10.7%,UFH 13.8%,20151050,Days from randomization,Cumulative percentage of patients,0,5,10,15,20,25,30,UFH,Enoxaparin,HR=0.80995%CI:0.702,0.933,15.6,12.8,P=0.0029RRR=17.9%,*Consistent therapy=no prerandomization therapy,or pt.randomized to the prerandomization therapy,高危早期介入治疗的NSTE-ACS患者：低分子肝素治疗组30天死亡和心梗风险降低17.9%,Ferguson JJ,et al.JAMA.2004;292:45-54.,ExTRACT-TIMI 25 研究低分子肝素优于普通肝素,Antman EM,et al.N Engl J Med.2006;354:1477.,首要终点30天 死亡/非致死性心梗,Percent,UFH12.0Enox9.9 RR=0.83P=0.000003,Days,0,5,10,15,20,25,30,RRR=17%,每1000例接受依诺肝素（依诺肝素）治疗的患者,比普通肝素减少缺血事件28次，仅增加4次TIMI非致命性出血风险,4,5,TIMI 严重出血(非致命),-15,-7,-6,-20,-15,-10,-5,0,事件/1000 患者,非致命性心梗,紧急血运重建,死亡,(非致命性颅内出血无升高),Antman EM,et al.N Engl J Med.2006;354:1477.,LMWH在NSTEACS的应用,NSTEACS介入应用LMWH：SYNERGY研究结果,ACS介入治疗中应用LMWH替代UFH,ACS患者入院后即给予依诺肝素皮下注射治疗2次以上者（1mg/kg，Q 12 h），介入治疗时（在最后1次皮下注射的 8h 内）可不用给予UFH。,2006 ACC/AHA 指南（IIa，证据水平B),STEMI 6 h适合溶栓,医生选择溶栓剂(TNK,tPA,rPA,SK),依诺肝素 75 y:30 mg IV bolus SC 1.0 mg/kg q 12 h(住院期)75 y:No bolusSC 0.75 mg/kg q 12 h(住院期8天)肌酐清除率 30:1.0 mg/kg q 24 h,双盲，双哑,ASA,30天主要疗效终点:死亡或非致死性 MI30天主要安全终点:TIMI 主要出血事件,UFH60 U/kg bolus(4000 U)Inf 12 U/kg/h(1000 U/h)用药时间:至少 48 h由医生决定是否延长,STEMI时应用LMWH:TIMI 25研究,ACC 2006。3,Secondary End Point(%),Days,ENOX,UFH,11.7%(1199),14.5%(1479),5.3%,6.1%,RR 0.88(0.79 to 0.98)P=0.02,48 h,UFH,ENOX,280 events,RRR=0.19 P0.0001,12%RRR,TIMI 25研究结果:治疗时间与获益,死亡、非致死性MI、紧急血运重建联合终点,ACC 2006。3,TIMI 25研究结论,普通肝素组相比,依诺肝素组30天死亡和MI的发生率显著降低。虽然依诺肝素组严重出血和轻微出血的发生率较高,但两组颅内出血没有差异,依诺肝素组净获益较优。目前支持在STEMI患者应用依诺肝素代替普通肝素。,依诺肝素是唯一被证实优于UFH的LMWH，也是唯一被ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南推荐的LMWH,美国胸科医师学会(ACCP)2009指南,2007 ESC NSTE ACS指南推荐,对所有患者（含不连贯治疗组）的安全性评价 交替使用抗凝药物容易引起出血！,GUSTO 严重出血2.72.20.08需要全血输血17.016.00.155TIMI大出血:临床9.17.60.008CABG相关6.85.90.081非CABG相关2.41.70.025血红蛋白下降(计算机扫描)15.212.50.001,随机分组后接受依诺肝素治疗的患者中有12%换成UFH治疗随机分组后接受UFH治疗的患者中有4%换成依诺肝素治疗,依诺肝素UFH(n=4,993)(n=4,985)P%,ACC/AHA/SCAI 2005 PCI指南,PCI抗凝推荐LMWH的证据主要基于依诺肝素在该领域的研究成果,Smith et al.2005 ACC/AHA/SCAI Practice Guidelines,FIRST STEP肝素与安慰剂对照的比较SECOND STEPLMWH 预防血栓栓塞性疾病LMWH 治疗血栓栓塞性疾病THIRD STEP新型抗栓制剂-口服/皮下给药-无需监测-疗效/安全性更加优化-非动物源性-无实验室检测误差,PAST,PRESENT,FUTURE?,抗凝治疗的发展,FIRST STEP肝素与安慰剂对照的比较SECOND STEPLMWH 预防血栓栓塞性疾病LMWH 治疗血栓栓塞性疾病THIRD STEP新型抗栓制剂-口服/皮下给药-无需监测-疗效/安全性更加优化-非动物源性-无实验室检测误差,抗凝治疗的进展,理想抗凝药物的特点,口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与药物相互作用小,新抗凝药物,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子理想的作用靶点,Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不确定的多效性。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。,McCart.Ann Pharmacotherap 2002;36:104257,Esmon,ISTH 2005,Ieko et al.J Thromb Haemost 2004;2:612,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,戊糖,抗凝血酶III,磺达肝癸钠,借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9%vs.35.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组(2.7%Vs.1.7%,P=0.008),1.Arixtra.Summary of product characteristics2.Turpie AG,et al.Arch Intern Med.2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.,OASIS-5 9天时疗效和安全性,Primary efficacy endpoint:5.8%(fondaparinux)vs 5.7%(enoxaparin)Major bleeding:2.2%(fondaparinux)vs 4.1%(enoxaparin),Death,MI,refractory ischaemia,Major bleeding,Enoxaparin,Fondaparinux,HR 0.5295%CI 0.44,0.61p0.001,OASIS-5 180天时结果,30天时Death/MI,30天时出血并发症,Death/MI,IIa因子抑制剂,XimelagatranDabigatran,口服制剂,静脉制剂,Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005,Hirudin Bivalirudin Argatraban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,Moderate-high riskACS,ACUITY 试验设计,Angiography within 72h,Aspirin in allClopidogreldosing and timingper local practice,*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration,Moderate-high risk unstable angina or NSTEMI undergoing an invasive strategy(N=13,819),ACUITY Design.Stone GW et al.AHJ 2004;148:76475,30-day 时疗效和安全性,non-inferiority;superiority,Stone GW et al.NEJM 2006;355:2203-16,RE-MOBILIZE results,Friedman RJ et al.2007 Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July 7-13,2007;Geneva,Switzerland.,RE-NOVATE:Major results,Eriksson BI et al.2007 Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July 7-13,2007;Geneva,Switzerland.,Combined analysis of dabigatran trials,Caprini JA et al.2007 Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis;July 7-13,2007;Geneva,Switzerland.,NSTEACS时应用Bivalirudin：Replace2研究,REPLACE2结果,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2004年希美加群,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2008年达比加群 直接IIa抑制剂,达比加群Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,RELYDabigatran for stroke prevention in atrial fibrillation,Non-valvular atrial fibrillation at moderateto high risk of stroke or systemic embolism(at least one high risk factor),R,Warfarin1 mg,3mg,5 mg(INR 2.0-3.0)N=6000,Dabigatran Etexilate 110 mg b.i.d.N=6000,Dabigatran Etexilate 150 mg b.i.d.N=6000,Primary objective:Noninferiority to warfarin Minimum 1 year follow-up,maximum of 3 years and mean of 2 years of follow-up.Primary end point:Stroke+systemic embolism,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2007,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,利伐沙班Rivaroxaban,利伐沙班直接Xa因子抑制剂,利伐沙班具有可预测的药代动力学,生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测,Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Clin Pharmacol Ther 2005;Blood 2006;Weinz et al.ISSX 2004,NSAIDs,non-steroid anti-inflammatory drug,利伐沙班具有可预测的药效学性质（I、II期临床研究）,在健康人群和骨科大手术的患者中，利伐沙班血药浓度和凝血酶原时间的关系是一致的,健康人群(I期),骨科大手术患者（II期）,利伐沙班血药浓度(g/l),0,100,200,300,400,500,600,700,800,0,10,20,30,40,50,60,利伐沙班血药浓度(g/l),0,100,200,300,400,500,600,凝血酶原时间(s),0,10,20,30,40,50,Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;Graff et al.J Clin Pharmacol 2007;Mueck et al.Clin Pharmacokinet 2008,利伐沙班对Xa因子活性的抑制呈剂量依赖性，导致凝血酶原时间延长和抑制凝血酶的产生利伐沙班的血药浓度与药效学作用密切相关，也就是延长凝血酶原时间和抑制凝血酶产生,凝血酶原时间(s),RECORD研究结果表明：利伐沙班组出血事件发生率与依诺肝素组相当，均很低无利伐沙班导致肝脏损伤的证据利伐沙班组心血管事件发生率非常低，与依诺肝素组相当,利伐沙班安全性与依诺肝素相当,抗凝治疗推荐,所有患者均推荐抗血小板、抗凝治疗（IA）抗凝：需根据缺血与出血危险选择（IB）可用的抗凝剂：UFH、LMWH、磺达肝睽钠、比伐芦丁。根据初始治疗策略选择（紧急或早期介入、或保守)(IB)紧急介入治疗策略需要立即使用UFH（IC），依诺肝素（a-B）或比伐芦丁（IB）,抗凝推荐,非紧急情况下，在早期介入或保守治疗未明确时：1、磺达肝睽钠因其有效性、安全性均较高，维持其使用（IA）2、与磺达肝睽钠相比，依诺肝素安全性和有效性较低，依诺肝素推荐用于出血风险低的患者(IIa-B),2009 ACC/AHA NSTEMI指南停用抗凝剂,Class IAPCI术后24小时或术后就可停用在保守治疗，如果选用依诺肝素或磺达肝睽钠抗凝需要维持至出院。如果选用UFH 48小时后停用,ESC指南中出血分级标准,TIMI出血分级标准,GUSTO出血分级标准,ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS,Incidence of Major Bleeding,GRACE Moscucci M et al.Eur Heart J 2003;24:1815-23,Incidence of Major Bleeding,GRACE Cannon CP et al.Eur Heart J 2001;22(Abstr Suppl)592,Multivariate Adjusted Odds ofMajor Hemorrhage,UFH,0,0.5,1,2,3,LMWH,UFH+b/a,LMWH+b/a,OR=0.55P0.001,Lower,Higher,OR=2.26,GRACE Cannon CP et al.Eur Heart J 2001;22(Abstr Suppl)592,Age and Major Bleeding,Drug Dose and Major Bleeding,n=2074,n=2063,n=2073,n=714,n=178,n=1955,n=5879,n=2327,n=3998,n=922,n=237,UFH,患者肌酐清除率水平与院内死亡率或出血的关系,EHJ 2005;26:2285,肌酐清除率(mL/min),院内事件的估测几率,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,330,Jean-Philippe Collet,et al.EHJ 2005;26:2285-2293,肌酐清除率(ml/min),普通肝素或低分子肝素治疗的患者肌酐清除率与临床事件的关系,院内事件估计的可能性,院内死亡率(UFH),出血(UFH),出血(LMWH),院内死亡率(LMWH),关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议,CrCl30 ml/min或 GFR 30 ml/min/1.73m 时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量(I-C)。肾功能衰竭患者可以使用糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂,但需仔细评估出血风险严格调节剂量(I-B)。CrCl60 ml/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术(IIa-B)。,In-Hospital Death Rates in Patients according to Major Bleeding,Moscucci.Eur Heart J 2003;24:1815-23,出血事件显著增加患者30天死亡风险(OASIS 注册/OASIS-2及CURE),John W.Eikelboom,et al.Circulation 2006;114:774-782,风险 5倍P0.0001,出血患者,未出血患者,30天死亡率(%),33676,33419,33157,32990,32879,32769,32710,470,459,440,430,420,410,408,(天),患者例数未出血出血,N=34146,出血增加远期死亡率,血流动力学不稳定交感兴奋状态输血导致微循环障碍，NO耗竭，免疫反应炎症反应（输血）停用抗栓药物,