【专业文献】抗EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用.ppt

Heinz-Josef Lenz,M.D.Professor of Medicine and Preventive Medicine University of Southern California/Keck School of MedicineKenneth Norris Comprehensive Cancer CenterDivision of Medical OncologyLos Angeles,USA Shanghai,July 2006,抗-EGFR单克隆抗体在难治性结直肠癌中的作用,肺癌(非小细胞肺癌),结直肠癌,头颈癌(头颈部鳞癌),EGFR 在实体瘤中的表达,EGFR 在多种实体瘤中均有表达,Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345;Grandis et al.Cancer 1996;78:12841292;Salomon et al.Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232;Walker Folprecht et al.ASCO 2004(Abstract#283).,肿瘤EGFR表达可作为一种预后因素,EGFR 表达与预后不良差相关EGFR 表达降低了临床疗效治疗有率低，增加了化疗耐药性有关,EGFR阻断治疗的机理,EGFR几乎在所有的实体瘤中均有表达EGFR参与细胞多种生物功能:促进肿瘤细胞生长帮助被放化疗损伤的肿瘤细胞修复和存活 在血管新生中发挥重要作用 在肿瘤的侵袭与转移中发挥关键作用 EGFR表达提示预后不良，生存率降低，转移增加,Meyerhardt JA,Mayer RJ.N Engl J Med.2005;352:476-487;Venook A.Oncologist.2005;10:250-261.,存活（抗凋亡）,基因转录启动细胞周期进程,MYC,MYC,Cyclin D1,FOS,JUN,P,P,Cyclin D1,血管生成,侵袭与转移,放化疗抵抗,增殖/成熟,MAPK,MEK,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,AKT,STAT,P13K,pY,pY,配体,EGFR西妥昔单抗的作用靶点,EGFR酪胺酸激酶（TK）,EGFTTK 抑制剂作用靶点,pY,EGFR：结直肠癌治疗的理想靶点,Bruns CJ,et al.Clin Cancer Res.2000;6:1936-1948.,西妥昔单抗:多潜能的单克隆抗体,IL-8 和 CD31 染色分析证实西妥昔单抗在血管生成中作用 CD31是内皮细胞标志并且通常用来衡量微血管密度IL-8是参与血管生成的趋化因子,伊立替康治疗失败后爱必妥单药治疗的疗效,爱必妥单药治疗复发转移性结直肠癌,*Analysis based on IRC assessment.Lenz HJ,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2005.Abstract 3536 and poster presentation.,平均肿瘤体积(mm3),伊立替康治疗,0,治疗失败的老鼠被随机分入3组,伊立替康,爱必妥+伊立替康,天数,爱必妥,在伊立替康基础上加用爱必妥能够逆转伊立替康耐药（人HT29结肠癌移植瘤）,爱必妥能提高奥沙利铂的疗效并逆转其耐药（人结肠癌移植瘤）,平均肿瘤体积(mm3),安慰剂,爱必妥,奥沙利铂,爱必妥奥沙利铂,天数,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,Bars:+/-SEM,Prewett M,et al.Clin Cancer Res 2002;8:9941003;Prewett M,et al.AACR-NCI-EORTC conference,Nov 2005.,逆转伊立替康和奥沙利铂耐药,329例在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的转移性结直肠癌患者,2:1 随机a,爱必妥n=111,伊立替康+爱必妥n=218,伊立替康+爱必妥n=56(50%),Crossover on disease progression,爱必妥 的“BOND”研究,a：2:1 的比例设计源于既往非随机II 期临床研究结果（联合治疗组的疗效优于单药组）,Cunningham D et al.N Engl J Med 2004;351:337345.,BOND研究结果疗效,Cunningham et al.N Engl J Med 2004;351:337345.,=95%CI,爱必妥+贝伐单抗 伊立替康伊立替康化疗失败后治疗 BOND II,Saltz L,Lenz HJ et al.J Clin Oncol 2005;23(Suppl.16s):248s Abstract No.3508,aEGFR表达阳性非入组条件,BOND II 研究结果,Saltz L,et al.Proc ASCO 2005:aCunningham D N Eng J Med 2004,伊立替康化疗失败后爱必妥联合治疗研究总结,目前被批准二线治疗方案的有效率,Response rates 2nd line(%),*82%为3线 患者;*被批准用于伊立替康治疗失败者.,1)Tournigand et al,JCO 2004;2)Rothenberg et al,JCO 2003;3)Cunningham et al,NEJM 2004.,1st line:Folfox Iri based2 Folfox/Folfiri Folfiri Iri based 2nd line:Folfiri1 Folfox ERBITUX mono3*Folfox1 ERBITUX+iri3*,三线治疗的有效率,Response rates 3rd line(%),Bevacizumab Mitomycin2 ERBITUX3 ERBITUX+irinotecan3+5-FU/FA1,爱必妥被证明是奥沙利铂和伊立替康化疗失败后唯一有效的治疗药物,1)Chen et al,ASCO 2004;2)Hartmann et al,Anticancer Drugs 1998;3)Cunningham et al,NEJM 2004*82%in 3rd line patients,爱必妥持续治疗时出现的一过性痤疮样皮疹,Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,甲沟炎,皮肤干燥,局部使用抗痤疮软膏（干燥）+/-四环素类药物+/-抗组胺类药物,软化剂,水胶体敷抹,抗生素浸泡或硝酸银涂抹,皲裂,仅14患者出现3级痤疮样皮疹,Intensity,Images kindly provided by Prof.Segaert,痤疮样皮疹,Grade 3Acne-like rash,推荐治疗方法,爱必妥治疗后皮肤反应与疗效的相关性,爱必妥+伊立替康(n=218),皮肤反应可以作为疗效的预测指标皮肤反应可以得到有效控制,Cunningham et al,NEJM 2004,爱必妥治疗后皮疹和生存期的相关性,1.Saltz et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001;19(Abstract#7);2.Saltz et al.J Clin Oncol 2004;22:12011208;3.Cunningham D et al.N Engl J Med 2004;351:337345;4.Van Cutsem et al.EORTC/NCI Geneva 2004;5.Abbruzzese et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2001(Abstract#518);6.Kies et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2002;20(Abstract#925).,Survival(months),16,14,12,10,8,6,4,2,0,Study:,Slide from Dr.Perez-Solar,HER1/EGFR 在皮肤中的表达,HER1/EGFR 表达于-表皮-皮脂腺-毛囊上皮 HER1/EGFR 在皮肤毛囊和角化细胞的正常分化和生长中扮演重要角色,Slide from Dr.Perez-Solar,“Knockout”或抑制小鼠模型中的HER1/EGFR,“敲除”HER1/EGFR-胚胎发育和出生(存活18天)1,2-表皮薄,结肠和肝的上皮细胞变形,低出生体重显性HER1/EGFR缺失突变3-毛囊坏死及消失-皮肤炎症部分抑制 HER1/EGFR4-可存活及繁殖-头发、皮肤和眼异常数据显示，抑制人类HER1/EGFR是可行的，但会可能引起皮肤毒性,1 Threadgill W,et al.Science 1995;269:230-42 Silbilia M,et al.Science 1995;269:234-7,3 Murillas R,et al.EMBO J 1995;14:5216-234 Luetteke N,et al.Genes Dev 1994;8:399-413,爱必妥,IgG1 单克隆抗体特异性靶向EGFR及其异二聚体阻止配体与EGFR的结合与体内内源性配位体相比，与EGFR有更高的亲和力阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）（免疫反应）,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),Slide provided by Carlos Arteaga,抗体胞被的溶解,低亲和力,NK细胞,抗体胞被,表面抗原,51Cr-labeled TCs,Slide provided by Carlos Arteaga,Fan et al.Cancer Res.53:4322,1993,与完整的EGFR抗体相比，EGFR抗体F(ab)2片断对肿瘤生长的抑制作用较弱,Zhang et al ASCO 06,西妥昔单抗治疗的时间（月）,无疾病进展的概率,结论2线、3线治疗,对于不能或不愿接受伊立替康治疗的患者来说，爱必妥单药是一种可选择的治疗方案爱必妥 伊立替康 与爱必妥单药相比，具有显著的统计学优势客观有效率疾病控制率中位至疾病进展时间（mTTP）有延长中位生存期的趋势,