2014直肠癌nccn指南第三版ppt.ppt

直肠癌综合治疗NCCN2014 v3,美国结直肠癌的发病率占第四位，死亡率占第二位2013年直肠癌新发病例4万人,Seigel R,et al.CA Cancer J Clin 2013;63:11-30,发病率,危险因素,20%的结肠癌伴有家族聚集性HNPCC：遗传性非息肉病性结直肠癌 Lynch综合征FAP：家族性息肉病,1.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:1253-1256;2.J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 3.N Engl J Med 2003;348:919-932.4.Am J Gastroenterol 2006;101:385-398.,Lynch综合征,所有结直肠癌的2%-4%DNA错配修复基因（MMR）发生胚系突变的结果检测方法:1、免疫组化检测MMR蛋白表达 2、分析微卫星不稳定灶（MSI），MSI是MMR缺失的结果 3、基因测序来确定MMR基因发生了胚系突变可以确诊Lynch综合征,1.J Clin Oncol 2008;26:5783-5788 2.N Engl J Med 2003;348:919-932,所有的大肠癌和子宫内膜癌患者初诊年龄小于70岁及满足贝塞斯达标准的结直肠癌患者,1.J Clin Oncol 2012;30:1058-10632.JAMA 2012;308:1555-1565,进行Lynch检测,Vitamin D与结直肠癌一项包含515例期结直肠癌的研究表明，82的患者存在维生素D不足（30ng/ml），50的患者则是维生素D缺乏（20ng/ml）尚未有一项研究证实补充维生素D能改善患者的预后,J Clin Oncol 2011;29:1599-1606,其他风险因素,吸烟、饮酒、糖尿病、低运动量、肥胖、高BMI、食用红肉和加工肉,结直肠癌TNM分期,美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）结直肠癌TNM分期系统（2010年第七版）,原发肿瘤（T）,Tis 原位癌，局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1 肿瘤侵犯黏膜T2 肿瘤侵犯固有肌层T3 肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a 肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构,区域淋巴结（N）,N1 有1-3枚区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植,无区域淋巴结转移N2 有4枚以上区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,远处转移（M）,M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝，肺，卵巢，非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移,AJCC分期,直肠癌：硬性直肠镜下距离肛缘12cm以内的癌性病变直肠癌比结肠癌盆腔局部复发风险高很多(结肠癌局部复发率很低)，而盆腔局部复发往往预后不良直肠癌局部复发率高原因：与周围脏器间隙小、无浆膜包裹、手术时无法获得较宽的手术切缘Kapiteijn发现：肿瘤下缘距离肛缘10.1cm以上的患者局部复发率很低，该组患者接受放疗+手术后的局部复发率与接受单纯手术的无显著差异,N Engl J Med 2001;345:638-646,直肠癌定义,直肠恶性息肉直肠恶性息肉指息肉中有癌细胞浸润穿透粘膜肌层到达粘膜下层（pT1），不包括pTis,预后良好组织学特征：1或2级分化、无血管淋巴管浸润、切缘阴性预后不良组织学特征：3或4级分化、有血管淋巴管浸润、切缘阳性,切缘阳性：距离切缘1-2mm内存在肿瘤或电刀切缘可见肿瘤细胞,直肠癌初步评估,临床评估及分期,推荐：直肠腔内超声+直肠内或盆腔MRI+胸腹盆腔CT检查（CT需静脉注射和口服造影剂）如果患者CT禁忌则：腹盆腔增强MRI+胸部CT平扫,T1-2N0M0直肠癌（REC-3）,经肛门手术：经肛门局部切除和经肛门显微手术（TEM）,TEM要求肿瘤暴露更充分且更靠近肛门,高危因素：若肿瘤分化差、切缘阳性、脉管浸润、神经浸润或肿瘤浸润粘膜下层的下1/3（sm3）有任何一项推荐再次行根治术,回顾研究1：282例接收经肛门局部切除和根治切除患者局部复发率为13.2%和2.7%。回顾研究2:2124例患者局部切除和根治性切除的局部复发率为12.5%和6.9%。,1.Dis Colon Rectum 2009;52:577-5822.Ann Surg 2007;245:726-733.,高危因素：分化差、切缘阳性、脉管浸润、sm3.如果经肛术后有上述高危因素应该经腹手术，若患者未接受再次手术，应该接受三明治式的治疗T2患者若行经肛手术，局部复发率达11%-45%术后证实pT1-2N0M0无需治疗术后证实pT3N0M0，且为上段直肠癌，切缘阴性、无预后不良组织学特征，可不行术后放疗，只行术后辅助化疗。,T3,T4,N+（II/III期）直肠癌REC-4,II/III期（T3，T4，N+）直肠癌:推荐术前同步放化疗+术后辅助化疗对于cT3N0M0：一项多中心回顾研究分析188例术前经EUS和MRI证实为cT3N0的患者，术前放化疗后手术后有22%患者有淋巴结阳性。提示很多患者术前分期过低，能从放化疗中获益，因此cT3N0M0推荐术前放化疗,J Clin Oncol 2008;26:368-373,放疗细节：1、放射野：包括肿瘤、瘤床、2-5cm安全边缘、骶前淋巴结、髂内淋巴结 累及前壁的T4应包含髂外淋巴结 侵犯远端肛管的：包含腹股沟淋巴结 腹会阴联合切除术后患者应包括会阴切口 2、放疗剂量:45-50Gy/25-28f，3-4个照射野 对于可切除肿瘤，照射45Gy后应考虑瘤床和两端2cm范围内予追加剂量，术前放疗追加5.4Gy/3f，术后放疗追加5.4-9Gy/3-5f 小肠剂量控制在45Gy以内,1.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e353-362 2.Am J Surg 2006;192:873-877.,放疗副反应处理,短程放疗25Gy/5f短程放疗+手术vs单纯手术：局控率增加，但胃肠道并发症、第二原发恶性肿瘤等增加，但OS无差异。长期随访结果有OS提高短程放疗vs长程放疗：局部复发率、OS、毒性、远处转移率、R0切除率无差异,1.J Clin Oncol 2005;23:8697-8705 2.Lancet 2009;373:811-820 3.Lancet Oncol 2011;12:575-582.4.Br J Surg 2006;93:1215-1223 5.J Clin Oncol 2010;28;15s(suppl):3509 6.J Clin Oncol 2012;30:3827-3833,术前放疗 vs 术后放疗CAO/ARO/AIO-94试验：比较术前和术后同步放化疗治疗II/III期直肠癌，术前放化疗显著降低局部复发（6%vs13%），减少相关毒副反应（27%vs49%），总生存相似长期随访：10年局部复发率为7.1%vs10.1%。10年总生存为59.6%vs59.9%。原因：含氧量、小肠照射、吻合结肠未受照射过度治疗（准确的分期使其减少）,1.N Engl J Med 2004;351:1731-1740.2.J Clin Oncol 2012;30:1926-1933,和放疗同步的化疗推荐：5-Fu输注、希罗达、5-Fu推注/LV术前5-Fu/LV同期放化疗vs放疗治疗T3/4M0直肠癌，同步放化疗具有较高pCR（11.4%vs3.6%），较低局部复发率（8.1%vs16.5%），较多毒副反应（14.6%vs2.7%），保肛率和总生存无差异有研究表明同期放化疗：显著缩小肿瘤、降低pTN分期、减少脉管和神经浸润，但不能改善总生存、保肛率，迟发型毒性无差异,1.J Clin Oncol 2006;24:4620-46252.J Clin Oncol 2005;23:5620-56273.N Engl J Med 2006;355:1114-1123.4.Cochrane Database Syst Rev 2009:CD0060415.Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD0083686.Cochrane Database Syst Rev 2013;2:CD006041,5-Fu输注、希罗达优于5-Fu推注/LV一项III期临床研究提示直肠癌根治术后同期放化疗时5-Fu输注与5-Fu推注/LV的总生存和无复发生存无差异，但推注有更大血液学毒性但早期研究提示5-Fu输注可显著提高总生存率，但该试验患者大多数为淋巴结阳性一项III期随机临床实验对401例II/III期直肠癌患者比较5-Fu或希罗达为基础的同步放化疗，术前或术后进行。结果希罗达5年OS非劣效于5-Fu（75.7%vs66.6%），具有交界性生存优势，且显示显著3年DFS优势（75.2%vs66.6%）,1.J Clin Oncol 2006;24:3542-3547 2.N Engl J Med 1994;331:502-507 3.Lancet Oncol 2012;13:579-588,新辅助同步放化疗时不推荐加入奥沙利铂STAR-01：5-Fu/奥沙利铂/RT与5-Fu/RT相比，3/4度毒性显著增加（24%vs8%），pCR率无差异（均为16%）NSABP R-04：奥沙利铂加入没有改善ypCR、保肛率、手术降期率ACCORD 12：XELOX/RT与Xeloda/RT相比，3年局部复发率、DFS、OS无获益CAO/ARO/AIO-04：奥沙利铂组有较高ypCR（17%vs13%），但有争议,1.J Clin Oncol 2011;29:2773-2780 2.J Clin Oncol 2011;29(suppl):3503 3.J Clin Oncol 2012;30:4558-4565 4.Rodel C et al.Lancet Oncol 2012,目前仍不建议术前放疗时联合靶向药物EXPERT-C：对照组XELOX序贯Xeloda/RT，术后再XELOX，试验组在各阶段加入爱必妥。结果总生存率有获益，但pCR率无差异SAKK 41/07：帕尼单抗联合Xeloda的同步放化疗，试验组pCR率或接近pCR率提高（53%vs32%），但3级以上毒性增加,1.J Clin Oncol 2012;30:1620-1627 2.Ann Oncol 2013;24:718-725,诱导化疗:不推荐定义：放化疗前或术前行一周期新辅助化疗GCR-3：XELOX，结果两组pCR率相似研究2：FOLFOX，两组无生存差异，诱导组有较高毒性反应AVACROSS:贝伐单抗+XELOX，正在研究中，pCR达36%,1.ASCO Meeting Abstracts 2009;27:4103 2.Ann Oncol 2012;23:1525-1530 3.Oncologist 2011;16:614-620,单纯术前化疗正在研究中N1048/C81001/Z6092,对新辅助治疗的反应50%-60%患者降期，pCR率达20%MERCURY研究显示：肿瘤降期较差与降期较好者5年OS分别为27%vs72%，5年DFS分别为31%vs64%一项纳入725例患者回顾性研究：病理完全、中度、较差缓解的直肠癌患者5年RFS分别为90.5%、78.7%、58.5%。EORTC 22921：降期到ypT0-2患者比ypT3-4患者更可能受益于辅助化疗,1.J Clin Oncol 2007;25:4379-4386.2.J Clin Oncol 2012;30:1770-1776.3.Ann Surg 2010;251:261-264 4.J Clin Oncol 2011;29:3753-3760,新辅助治疗反应分级：0（完全反应）-无活的癌细胞残留1（中度反应）-单个或小簇癌细胞残留2（轻度反应）-残留癌灶，间质纤维化3（反应不良）-仅少数或未见癌细胞消退,1.Histopathology 2005;47:141-146.2.J Clin Oncol 2005;23:8688-8696 3.Dis Colon Rectum 2005;48:1851-1857,新辅助治疗后CCR患者处理：目前仍支持手术治疗观察vs手术：研究1：观察组5年OS和DFS为100%、92%，手术组为88%、83%被怀疑研究2：观察组2年OS和DFS为89%、100%，手术组为93%、91%仍需要大样本临床研究证实,1.Ann Surg 2004;240:711-717;discussion 717-7182.J Clin Oncol 2011;29:4633-4640,接受术前放疗患者应在治疗结束后5-12周内行经腹切除围术期放化疗总疗程6个月局部不可切除肿瘤放疗剂量应达54Gy以上，小肠剂量限制在45Gy以下术中放疗（IORT）可用于：T4、复发性肿瘤、切缘太近或阳性。作为加量放射，如果没有IORT条件，应在术后辅助化疗前追加10-20Gy外照射,经腹切除术中上部肿瘤：行低位前切除LAR（Dixon），切除至肿瘤下界4-5cm，然后行结直肠吻合，当结直肠重建不能完成时行结肠造口如果肿瘤侵犯肛门括约肌或肛提肌：必须行经腹会阴联合切除术APR（Miles），需切除直乙交界、直肠、肛门、周围肠系膜、直肠系膜、盆腔软组织，需行结肠造口上述手术都推荐行TME：需要包括相关的血管淋巴管、脂肪组织、直肠系膜筋膜。TME可保留自主神经功能。,与LAR相比，APR局部控制率和总体生存率较差一项3633名T3-4直肠癌患者的回顾性研究证实APR本身增加了局部复发和死亡的风险,1.Eur J Cancer 2009;45:1175-1183.2.Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD004323,荟萃研究发现患者生活质量在是否有人工肛门两组是相当的,腹腔镜手术：数据有限，许多试验都在进行中，但报告均认为安全可行一项纳入4405例直肠癌非随机试验中，腹腔镜和开放手术复发及总生存率无差异，但腹腔镜组并发症较少，生活质量较好COLOR II研究：腹腔镜组失血少，住院短，肠道功能恢复快，但手术时间较长。其余切除完整性、CRM阳性率、死亡率、并发症率无差异CLASSIC 研究：局部复发率、DFS、OS无差异。5年OS腔镜组有延长趋势P0.05,1.Lujan J et al.Surg Endosc 20122.Lancet Oncol 2013;14:210-2183.J Clin Oncol 2007;25:3061-68 4.Br J Surg 2010;97:1638-1645,手术切除分类R0-完整切除，切缘阴性R1-显微镜下切缘阳性的不完整切除R2-肉眼可见肿瘤残留的不完整切除,Am J Surg Pathol 2002;26:350-357,手术原则,环周切缘（circumferential resection margin，CRM）定义：肿瘤侵润最深处与直肠周围软组织切除边缘之间最近的放射状切缘（腹膜后或腹膜下的那面）切缘1mm内存在肿瘤为切缘阳性CRM是局部复发和总生存强有力的预测因子，特别是直接术后的患者淋巴结转移所导致的CRM阳性比肿瘤直接浸润导致的CRM阳性者局部复发风险低,Am J Surg Pathol 2002;26:350-357,周围神经浸润（PNI）单中心269例连续的术后患者，无PNI的5年生存率是有PNI的4倍II期结肠癌，无PNI的5年DFS为82%，有PNI的为29%III期直肠癌也有类似结果,1.J Clin Oncol 2009;27:5131-5137 2.Dis Colon Rectum 2008;51:503-507 3.J Surg Oncol 2003;84:127-131,送检淋巴结个数2个研究报道：至少送检14枚及10枚淋巴结才能判定II期直肠癌目前标准是12枚,1.Dis Colon Rectum 1998;41:839-845.2.J Clin Oncol 2001;19:157-163.,前哨淋巴结微转移：研究阶段定义：通过HE染色来发现微小的肿瘤病灶或通过免疫组化来检测特殊的肿瘤抗原（如细胞角蛋白）ITC：isolated tumor cell 孤立的肿瘤细胞,1.Arch Pathol Lab Med 2003;127:673-679 2.J Gastrointest Surg 2002;6:322-329 3.Ann Surg Oncol 2001;8:300-304,前哨淋巴结相关研究：200例结直肠癌患者检测前哨淋巴结微转移仅改变1%患者的真正分期；前哨淋巴结微转移并不能预测结局312例pN0患者前哨淋巴结细胞角蛋白染色阳性患者复发比例14%，阴性为4.7%一项荟萃分析提示：前哨淋巴结微转移阳性患者预后较差,1.Am J Surg 2010;199:354-358 2.Clin Cancer Res 2002;8:759-767.3.J Clin Oncol 2012;30:965-971 4.J Clin Oncol 2012;30:60-70,淋巴结外肿瘤种植ENTD：沉积于远离原发肿瘤边缘的结直肠周围脂肪组织内的不规则实性结节，已经没有了残留淋巴结组织的证据，但分布于肿瘤的淋巴引流途径上。肿瘤周围种植结节或卫星结节，不列为淋巴结转移来计数，但归类为pN1c主要来自淋巴血管浸润，少许来自神经浸润一项研究示无肿瘤卫星结节的pN0患者5年生存率达91.5%，存在肿瘤卫星结节的为37%,Am J Clin Pathol 2007;127:287-294,II/III期直肠癌患者新辅助放化疗后无论病理结果如何，都应该行术后辅助化疗一项纳入21项研究9785位非转移性直肠癌患者荟萃分析显示术后5-Fu为基础化疗有OS、PFS获益一项纳入10项研究15000例患者荟萃分析显示：术后辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14%,1.Cochrane Database Syst Rev 2012;3:CD004078 2.JAMA 2011;305:2335-2342,术后辅助化疗,方案,亚叶酸钙短缺1.采用左旋亚叶酸钙200mg/m22.降低剂量：亚叶酸钙500mg/m2、200mg/m2、20mg/m2的疗效无差异3.不用亚叶酸钙，适当提高5-Fu剂量（10%以内）,1.Lancet 2000;355:1588-1596 2.J Clin Oncol 1996;14:2274-2279 3.Cancer 1989;63:1026-1030,同时性转移灶可切除直肠癌REC-5,同时性转移/可切除直肠癌治疗建议1.术前2-3个月的术前化疗（FOLFOX、XELOX或FOLFIRI贝伐单抗；FOLFOX或FOLFIRI+帕尼单抗;FOLFIRI+爱必妥），术后加或不加放化疗(推荐术前未行放化疗患者术后行同步放化疗)2.术前同期放化疗，术后行化疗（术前术后治疗6个月）专家删除了初始治疗为手术的治疗模式，因为他们相信绝大多数患者应该接受术前治疗。如果一些患者不适合接受术前放疗或化疗，应对这些患者进行合适的判断。,对可切除肝或肺转移术前化疗：优点：1.及早治疗微小转移灶 2.判断肿瘤对化疗反应 3.对那些早期进展患者避免了局部治疗缺点：1.可能因为肿瘤进展错过手术机会的窗口期 2.可能由于获得CR后使手术切除范围的确定变得异常困难。新辅助化疗疗程应该限于2-3个月，且应得到MDT的详细监测,1.J Clin Oncol 2005;23:2038-2048 2.J Clin Oncol 2006;24:3939-3945,对可切除肝或肺转移患者同期放化疗,可切除性肝或肺转移直肠癌（T3，T4或N+）术前推荐针对直肠的同步放化疗，若术前未行，术后推荐做,可切除肝或肺转移局部的治疗,其他局部治疗方法局部消融术(RFA)根治目的手术切除在局部复发率和5年生存率方面都优于RFA适用于转移瘤的位置不可切除或手术切除后剩余肝脏不足以维持正常功能TACE 3类证据几个II期研究显示有OS获益主要用于耐药或难治性的大范围肝脏转移又无明显肝外转移的部分患者放疗栓塞术和外放疗 3级推荐,肝内外转移灶同时切除或转移灶反复切除经过良好选择患者，同时切除肝外和肝脏转移瘤，可能会带来显著的生存获益（171例同时切除的患者，16%患者在随访26个月时仍然无瘤生存）肝或肺转移瘤的术后复发再次手术可以在严格筛选的患者中施行（43例接收反复肝转移瘤切除术患者，5年OS和PFS分别为73%、22%）,1.BMC Surg 2010;10:27.2.Ann Surg Oncol 2011;18:1380-1388,结直肠癌患者确诊时50-60%发生转移，其中80-90%为不可切除肝转移20%-34%的结直肠癌会出现同时性肝转移，同时性肝转移预示着病变范围更广、预后更差结直肠癌肝转移切除术后5年DFS接近20%，5年OS达38%结直肠癌单发肝转移切除术后5年OS高达71%,1.Eur J Cancer 2006;42:2212-2221 2.Ann Surg Oncol 2007;14:766-770.3.Ann Surg 2002;235:759-766 4.Ann Surg 2005;241:715-722,discussion 722-714.5.Clin Epidemiol 2012;4:283-301 6.Arch Surg 2006;141:460-466;discussion 466-4677.J Clin Gastroenterol 2008;42:945-949,肝转移瘤的可切除性保留足够正常肝储备功能的基础上能否获得阴性的手术切缘如果拟保留那部分肝脏体积不足，可行术前门静脉栓塞对于肝转移瘤只有保证能完全切除时（R0）才考虑手术,1.Surg Oncol Clin N Am 2003;12:165-192.2.Ann Surg 2008;247:451-455,可切除肝或肺转移结直肠癌患者围手术期化疗是否获益荟萃分析：642例患者，化疗组有PFS获益，但无OS获益EORTC 40983：可切除肝转移患者围手术期（6个月FOLFOX4）化疗使3年PFS提高8.1%,实际能切除的患者提高9.2%，手术死亡率均1%，但OS无差异。术前FOLFOX化疗后PR发生率：40%。,1.Oncol Rep 2012;27:1849-1856 2.Lancet 2008;371:1007-1016.,可切除肝或肺转移围手术期使用贝伐单抗1132例病人回顾性研究：与单独化疗相比，联合贝伐单抗患者化疗期间手术伤口愈合并发症增加（13%vs3.4%）但若化疗联合贝伐单抗或单独化疗与手术间隔6周，两组的伤口愈合并发症都很低（1.3%vs0.5%）单中心II期临床试验:潜在可切除肝转移患者接受XELOX+贝伐单抗，术前5周停用贝伐单抗，并不增加出血和伤口并发症荟萃分析：与单纯化疗相比，加入贝伐单抗与更高的治疗相关死亡率有关：最常见致死原因为出血、中心粒细胞减少、胃肠道穿孔专家推荐最后一次贝伐单抗使用时间与择期手术间隔至少6周以上,1.J Surg Oncol 2005;91:173-180 2.J Clin Oncol 2008;26:1830-1835.3.JAMA 2011;305:487-494,同时性转移不可切除直肠癌REC-6,同时性转移/不可切除直肠癌治疗有症状：单纯化疗，或同步放化疗（2B），或切除受累直肠或激光通畅或造口手术或直肠支架置入解除梗阻无症状：转化化疗 高反应率化疗方案 每2个月评估可切除性少数研究发现切除原发灶可能有OS，PFS获益NSABP C-10：不切除原发灶，行贝伐单抗+FOLFOX化疗可以有较好获益，中位OS 19.9个月切除原发灶并不能降低胃肠道穿孔风险，因为大肠癌原发灶的穿孔是很罕见的专家组认为原发灶姑息切除仅推荐于肠梗阻或急性大出血的情况,不可切除肝转移瘤的转化POZZO等 folfiri 32.5%转化成功 中位TTP:14.3个月NCCTG：42例接收6周期FOLFOX转化，25例肿瘤缩小，17例转化成功研究三：初始不可切除1104例患者经含奥沙利铂转化，138例转化成功，5年OS为33%N9741：795例接收含奥沙利铂的转化治疗后，24例转化成功，中位OS为42.4个月,1.J Clin Oncol 2005;23:9243-9249 2.Ann Surg 2004;240:644-657;discussion 657-648 3.Ann Oncol 2005;16:425-429.,FOLFOXIRI vs FOLFIRIGONO:R0切除率15%vs6%，所有患者5年OS为15%vs8%，中位OS为23.4个月vs16.7个月HORG：R0切除率10%vs 4%,1.J Clin Oncol 2007;25:1670-1676 2.Br J Cancer 2006;94:798-805.3.J Natl Cancer Inst 2011;103:21-30.,与西妥昔单抗联合CELIM：KRAS野生型患者爱必妥加入FOLFOX或FOLFIRI，转化率从32%提高至60%研究2：FOLFOX或FOLFIRI+爱必妥vs FOLFOX或FOLFIRI R0切除率为25.7%vs7.4%，术后的中位OS为46.4月vs25.7月，没有手术的中位OS为36月vs19.6月。荟萃分析：KRAS野生型患者中加入爱必妥或帕尼单抗大幅提高R0切除率（11%提高到18%）、PFS,但OS无获益。,1.Lancet Oncol 2010;11:38-47 2.Gastrointestinal Cancers Symposium 2009:497 3.J Clin Oncol 2013;31:1931-1938.4.Int J Colorectal Dis 2012;27:997-1004.,与贝伐单抗联合伊立替康为基础化疗联合贝伐单抗有获益FOLFOX或XELOX加入贝伐单抗无获益：1400例随机双盲研究证实在FOLFOX或XELOX中加入贝伐单抗都无获益。因此为了转化为可切除时不考虑使用两者联合。但是单纯晚期化疗是可以的。,1.J Clin Oncol 2007;25:4779-4786 2.J Clin Oncol 2008;26:2013-2019,转化治疗评估：无可切除肝转移瘤术前转化化疗后每2个月评估可切除性、奥沙利铂引起的肝窦损伤（蓝肝样变）、伊立替康引起的脂肪性肝炎（黄肝样变）病灶变为可切除时应尽早手术,1.J Clin Oncol 2005;23:9073-9078.2.J Clin Oncol 2006;24:2065-2072.3.Ann Surg Oncol 2001;8:347-353 4.J Gastrointest Surg 2007;11:860-868 5.Cancer 2002;95:2283-2292,EGFR单抗治疗及基因检测仅约有10%-20%的结直肠癌应用爱必妥或帕尼单抗有效49%-82%的结直肠癌患者存在EGFR的过表达，但EGFR表达并不能预测爱必妥或帕尼单抗疗效KRAS基因第二外显子的12、13号密码子、NRAS突变意味着爱必妥或帕尼单抗无效。NCCN指南推荐对所有的转移性结直肠癌(原发灶或转移灶)进行KRAS/NRAS基因突变检测（可用库存标本）爱必妥或帕尼单抗在I/II/III期结肠癌治疗中并无作用，因此不推荐在早期患者进行KRAS/NRAS测定,KRAS第二外显子第12、13号密码子突变40%结直肠癌伴有KRAS第二外显子的12和13号密码子突变。De Roock最近发现KRAS的13号密码子突变也许不能绝对预测对爱必妥或帕尼单抗无效，但仍属研究范畴,NRAS和其他KRAS突变PRIME:对具有任何一个KRAS或者NRAS突变的患者,帕尼单抗加入FOLFOX会使患者PFS和OS缩短FIRE-3：爱必妥加入FOLFIRI会使KRAS或NRAS突变的患者治疗受损NCCN专家组：无论何时均应检测KRAS和NRAS突变状态，具有任何KRAS突变（第2或其他外显子）和NRAS突变者不应接受爱必妥或帕尼单抗治疗,1.N Engl J Med 2013;369:1023-1034 2.ESMO European Cancer Congress 2013:E17-7073,指南规定：,BRAF突变5%-9%结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变（V600E），而且只出现在没有KRAS第2外显子突变的患者中一些研究发现：V600E突变者一线化疗加入爱必妥仍然可以获益但是：COIN：对BRAF突变患者爱必妥加入FOLFOX或XELOX不仅没益甚至有害中位OS:BRAF突变者为8.8个月，KRAS突变者为14.4个月，KRAS野生型者为20.1个月,1.N Engl J Med 2009;361:98-99.2.J Clin Oncol 2010;28(May 20 suppl):3570 3.Eur J Cancer 2012;48:1466-1475.4.J Clin Oncol 2011 5.Lancet 2011;377:2103-2114,一项773例患者回顾性研究：BRAF突变者的治疗反应率显著低于BRAF未突变者PICCOLO:BRAF突变者，帕尼单抗加入伊立替康使治疗受损PETACC-3、CRYSTAL、AGITG MAX等试验发现BRAF突变时患者预后差专家组推荐：对KRAS/NRAS基因野生型IV期患者在确诊时即进行BRAF基因检测（原发灶、转移灶均可）可使用固定包埋标本检测方法：PCR扩增和DNA测序,1.Lancet Oncol 2010;11:753-762 2.ASCO Meeting Abstracts 2011;29:35233.J Clin Oncol 2010;28:466-474,指南规定：,随访监测REC-7,随访监测结直肠癌大于80%的复发发生在术后3年内，约有10%的复发发生在术后3年后，但有研究发现5年以后局部复发率仍然持续上升结直肠癌局部复发再次治疗后仍然有可能取得长期生存（总体5年相对生存率15.6%）一项1202例根治性手术切除后的I/II期结直肠癌患者，发现可根治性治疗的转移性病灶的概率分别为：出现症状后再接受最少检查随访患者为2.3%，CEA强化随访为6.7%，CT强化随访为6.8%，CEA联合CT强化随访为6.6%；死亡率无明显差异。,1.J Clin Oncol 2005;23:8664-8670.2.J Clin Oncol 2002;20:1744-1750 3.JAMA 2014;311:263-270,专家组推荐：对于I-III期接受成功治疗后（即无手术残存）的监测：1.每3-6个月一次病史询问和体格检查并持续2年，然后每6个月一次直至满5年。2.应性基线CEA检测，然后每3-6个月一次，持续2年，随后的5年内每半年一次 3.结肠镜推荐在术后1年左右进行（术前因为梗阻未行肠镜检查患者在术后3-6个月进行），推荐3年后重复肠镜检查，然后每5年一次一旦肠镜发现晚期腺瘤（绒毛状息肉、息肉1cm或高级别上皮内瘤变），应该1年内重复检查。如果患者发病年龄50岁应该进行更频繁的肠镜检查,对于转移复发高危的II/III期患者（即肿瘤伴有淋巴管或静脉浸润，或分化差）：推荐最初5年内每年行一次胸腹盆腔CT检查。5年以后CEA和CT检查不作常规推荐CT检查主要用来发现是否存在潜在可切除的转移灶（肝、肺），对于不适合性潜在根治性肝或肺转移瘤切除术的患者，不应常规推荐CT扫描。对于低位前切除术（LAR）后患者、经肛局切者应考虑直肠镜检查吻合口是否复发，每6个月一次，连续5年。,复发或转移REC-8,CEA持续升高CEA水平升高：应性结肠镜检查，胸腹盆腔CT检查，若都正常，应考虑性PET/CT检查，若还是正常，应每3个月重复一次CT直至发现肿瘤或CEA稳定或下降不推荐剖腹探查、腹腔镜探查等,直肠癌局部复发局部复发性直肠癌特征为孤立的盆腔/吻合口复发Yu等报道手术联合放疗或放化疗治疗后直肠癌具有很低的5年局部复发率（5年局部控制率91%）49%复发位于低位盆腔和骶骨前区14%的复发位于中部和高位盆腔吻合口复发患者较孤立盆腔复发者更易通过二次手术切除获得治愈,1.N Engl J Med 2004;350:2375-2382 2.J Clin Oncol 2006;24:5313-5327 3.Semin Oncol 1999;26:556-560.,直肠癌局部复发的治疗潜在可切除的孤立的盆腔或吻合口复发：1.手术+术后同步放化疗 或者2.术前同步放化疗+手术切除一项43例患者晚期盆腔复发而既往未接受放疗的结直肠癌患者，同期放化疗后，77%的患者获得根治性的二次切除一项48例曾接受盆腔放疗后复发的直肠癌患者，36%患者在再次放疗后能进行手术切除，再次放疗后3年III/IV度远期毒性为35%，毒性可以耐受病灶不可切除者：化疗加或不加放疗（根据耐受情况）,1.Ann Surg 1996;223:177-185 2.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:60-65.,可切除异时性转移瘤治疗REC-9,异时性肝转移直肠癌治疗对于转移瘤可切除或潜在可切除，应考虑行PET-CT检查进一步了解肿瘤转移的范围，Joyce报道，术前PET为25%的患者改变或避免了原有根治意向的肝切除术既往无化疗的可切除转移瘤：1.先手术切除，然后行6个月辅助化疗 2.新辅助化疗2-3个月，然后手术，术后辅助化疗（对新辅助化疗有效的患者可选择继续原来新辅助化疗方案或FOLFOX，对新辅助无效的患者可选择观察或另一个有效方案）对既往接受过化疗患者：唯一不同是直接手术切除者术后可以有效方案化疗或者观察,不可切除异时性转移治疗REC-10,肝动脉灌注（HAI）2B类证据比全身化疗更能缩小肝转移瘤，延长肝病灶进展时间，但无益于生存期对于可切除异时性转移和不可切除异时性转移转化为可切除时，切除术可选用肝动脉灌注治疗5-Fu/LV化疗（2B类证据）,17%的转移性结直肠癌有腹膜播散，2%的患者腹膜播散是唯一的转移方式预后很差，PFS、OS很短，治疗目标：姑息细胞减灭术（腹膜剥离术）+腹腔热灌注化疗（HIPEC）治疗无腹腔外转移的腹膜播散：并发症高、死亡率（8%）高 研究阶段但对于阑尾粘液腺癌引起的假性粘液瘤腹膜播散疗效较好,1.J Clin Oncol 2012;30:263-267.2.J Clin Oncol 2003;21:3737-3743 3.J Clin Oncol 2006;24:4011-4019,