001口服固体制剂车间HVAC验证方案.doc

001 口服固体制剂车间HVAC验证方案 口服制剂车间空气净化系统验证方案 起草日期：_批准日期：_批 准人：_ 修订历史 验证/再验证立项申请表第 1 页 共 90页 文 件 会 签_公司质量管理部批准，并由相关部门负责人授权。 起草人:审核人: 批准人： 第 2 页 共 90页 目 录1. 概述 . 42. 目的 . 43. 范围 . 44. 职责 . 55. 验证时间 . 66. 参考文件 . 67. 验证/确认前准备 . 67.1 人员培训确认 . 67.2 文件确认 . 87.3仪器确认 . 98. 验证 性能确认. 118.3 偏差及结论. 199 结果评价和建议 . 1910 再验证周期 . 1911 附件 . 1912 验证证书 . 24 第 3 页 共 90页 1. 概述本公司口服制剂车间的空气净化系统由_设计，_公司承建，洁净区总面积约为_m2。本空气净化系统的空调机组是由_生产的专业空气净化设备，其空气净化工作原理为：本套空气净化系统采用_台空调机组对口服制剂车间进行空气净化。净化空调采用顶侧送风，下侧回风的方式，送风经初、中、高效三级过滤，高效过滤器设在末端送风口，并在空调机组的总送风口加装臭氧发生器对空气净化系统及洁净区进行消毒。本套空气净化系统为新建厂房的新建空气净化系统，其设计适用于D级洁净区的环境控制。根据药品生产质量管理规范（2010年修订）（以下简称新版GMP）的要求，需对本套空气净化系统进行全面确认，以确保经该套系统净化后的空气质量符合D级洁净区的要求。2. 目的2.1 验证口服制剂车间及其空气净化系统的设计符合公司口服制剂车间预定生产规模以及生产工艺的环境控制要求和新版GMP的要求。2.2 验证口服制剂车间空气净化系统的设施、单元设备制造、选型、安装符合设计标准和国家规范。2.3 通过对空气净化系统的运行验证，证明系统的设施、单元设备符合设计标准和设备选型的技术参数要求。第 4 页 共 90页 2.4 验证该空气净化系统按照批准的操作程序和管理文件实施时，可以确保口服制剂车间的空气洁净级别满足生产工艺要求和新版GMP规范的要求。2.5 通过分析验证过程中测试数据和系统余量之间的关系，对系统能够连续、稳定、有效的保证车间洁净区（室）环境级别符合D级洁净环境要求的能力进行科学评估，制定合理的洁净区（室）日常监测计划和再验证周期。 3. 范围适用于本公司口服制剂车间空气净化系统的安装确认、运行确认和性能确认。 4. 接受标准（静态）5. 验证小组组成及职责 5.1 验证小组组成第 5 页 共 90页 5.2 职责5.2.1 组长5.2.1.1 负责验证方案和验证报告的审核；5.2.1.2 负责验证工作的组织和协调，确保验证工作的顺利实施；5.2.1.3 负责组织验证过程中产生的偏差的调查和处理；5.2.1.4 负责验证前的人员培训。5.2.2 设备工程部5.2.2.1 负责验证方案和验证报告的起草；5.2.2.2 负责验证方案的实施，确保验证数据的真实性和完整性；5.2.2.3 负责验证数据的汇总、分析；5.2.2.4 参与验证过程中产生的偏差的调查和处理；5.2.2.5 负责参加验证前的人员培训。5.2.3 生产管理部5.2.3.1 参与验证方案和验证报告的起草和审核；5.2.3.2 协助设备工程部进行验证方案的实施，确保验证数据的真实性和完整性；5.2.3.3 协助设备工程部进行验证数据的汇总、分析；5.2.3.4 协助设备工程部进行验证过程中产生的偏差的调查和处理；5.2.3.5 负责参加验证前的人员培训。5.2.4 QC5.2.4.1 负责验证实施过程中与检测有关的活动，确保检验数据的准确性和有效性；5.2.4.2 参与验证方案和验证报告的审核；5.2.4.3 负责检测过程中产生的OOS的调查和处理；5.2.4.4 负责参加验证前的人员培训。5.2.5 QA5.2.5.1 参与验证方案的起草和审核； 第 6 页 共 90页 5.2.5.2 负责验证过程的监督和组织协调工作，确保验证数据的有效性；5.2.5.3 负责验证过程中产生的偏差的收集；5.2.5.4 负责组织验证过程中产生的偏差的调查和处理；5.2.5.5 负责组织验证小组成员参加验证前的人员培训，确保验证的顺利实施。6. 风险评估根据新版GMP的要求，空气净化系统在验证前，应通过风险评估确定验证的范围和程度。本套空气净化系统和厂房设施均为新建，结合本公司采用的风险评估工具（FMEA），对本套空气净化系统的验证范围和程度做如下分析：风险分级评分标准：第 7 页 共 90页 FMEA表制表人/日期： 审核人/日期： 批准人/日期： 第 1 页 共 90页 制表人/日期： 审核人/日期： 批准人/日期：第 2 页 共 90页 7. 验证时间安装确认：_年_月_日至_年_月_日运行确认：_年_月_日至_年_月_日性能确认：（1）第一周期：_年_月_日至_年_月_日（2）第二周期：_年_月_日至_年_月_日（3）第三周期：_年_月_日至_年_月_日8. 验证依据药品生产质量管理规范（2010年修订）药品GMP指南药品生产验证指南（2003年版）9. 预确认9.1 人员培训确认9.1.1 目的确认参与验证的所有人员均经过必要的培训，熟悉设备的性能和验证的实施程序、突发事件或偏差的汇报及处理程序、验证过程中的注意事项、记录的填写等，确保验证数据的真实性、准确性和有效性，确保验证工作的顺利实施。9.1.2 方法9.1.2.1 验证前培训的组织和实施Ø 现场QA负责组织验证小组人员按时参加培训，填写培训记录；Ø 项目验证组长负责验证前的人员培训；Ø 项目小组成员负责按时参加验证前的人员培训。9.1.2.2 确认方法 检查人员培训记录，并将检查结果填写在“9.1.4”的表格中。 9.1.3 可接受标准验证项目小组成员培训出勤率100%，考试合格率100%。 9.1.4 记录 填表人/日期： 复核人/日期： 9.1.5 偏差描述及结果确认 确认人/日期： 9.2 文件确认 9.2.1 目的确认验证所需文件、资料齐全，满足验证要求。 9.2.2 方法按下面所列文件清单进行逐项检查。第 1 页 共 90页 填表人/日期： 复核人/日期： 9.2.3 可接受标准所有验证所需文件均已经过批准生效，且为最新版本。 9.2.4 偏差描述及结果确认确认人/日期： 9.3 仪器确认 9.3.1 目的确认验证所需仪器、仪表已经过校验，且在校验有效期内，以保证确认结果的准确性。 9.3.2 方法检查验证所用仪器、仪表是否已经校验，有校验证书，且在有效期内，并将检查结果填写在“9.3.4”的表格中。 第 2 页 共 90页 9.3.3 可接受标准验证所需仪器、仪表均经过校验，有校验证书，且在有效期 复核人/日期：9.3.5 偏差描述及结果确认确认人/日期： 9.4 结论确认人/日期 10. 设计确认 第 3 页 共 90页 10.1 目的确认口服制剂车间洁净空调系统的施工、安装符合设计要求。10.2 方法按照“10.3”中规定的项目逐项进行检查，并将检查结果填写在表格中。10.3 验证 复核人/日期：10.3.2 洁净区功能间设计确认第 4 页 共 90页 填表人/日期： 复核人/日期：10.3.3 洁净区墙壁、顶棚、门窗等设计确认第 5 页 共 90页 填表人/日期： 复核人/日期： 10.3.4 电气、照明确认填表人/日期： 复核人/日期：10.3.5 排水和工艺管道确认 第 6 页 共 90页 填表人/日期： 复核人/日期：10.3.6 洁净区地漏、水池、传递窗确认说明：详细检查结果见附件2。填表人/日期： 复核人/日期：10.4 偏差描述及结果确认确认人/日期：第 7 页 共 90页 10.5 结论确认人/日期： 11. 安装确认 11.1 目的确认口服制剂车间洁净空调系统的安装符合设计要求，资料齐全，设备及工程材料的材质符合GMP要求。 11.2 方法按照“10.3”中规定的项目逐项进行检查，并将检查结果填写在表格中。 11.3 验证 复核人/日期：第 8 页 共 90页 11.3.2 空调机组主要参数确认：填表人/日期： 复核人/日期：11.3.3 空调系统材质确认第 9 页 共 90页 填表人/日期： 复核人/日期：11.3.4 空调系统安装确认 11.3.4.1 电源连接确认填表人/日期： 复核人/日期：11.3.4.2 蒸汽管路连接确认填表人/日期： 复核人/日期：第 10 页 共 90页 11.3.4.3 冷却水管路连接确认填表人/日期： 复核人/日期：11.3.4.4 自控系统安装确认填表人/日期： 复核人/日期：第 11 页 共 90页 11.3.4.5 风管安装确认送回风管安装确认11.3.4.6 风管及空调设备清洗确认Ø 清洗方法：风管吊装前，先用清洁剂或酒精将内壁擦拭干净，并在风管两端用PVC封住，等待吊装。空调器在拼装结束后，先进行内部清洁，然后再安装初效及中效过滤器。风机开启并运行一段时间后（48h），再安装末端高效过滤器。 Ø 检查方法：用饮用水冲淋设备内外壁，应无明显水珠挂壁。 Ø 记录见下页 第 12 页 共 90页 风管清洗确认记录填表人/日期： 复核人/日期：第 13 页 共 90页 11.3.5 风管漏光检查11.3.5.1 目的：通风管道安装完成后，在安装保温层之前必须进行漏光检查。 11.3.5.2 方法：漏光检查：利用黑暗背景用卤素灯放入风管 复核人/日期： 11.3.6 空调箱密封性检查11.3.6.1 检查部位： AHU-1组合空调风柜11.3.6.2 检查方法（漏光法）：利用黑暗背景用卤素灯放入风管内，利用灯光照射，如果有泄漏处，则灯光从泄漏处透出。11.3.6.3 接受标准：所有组合空调风柜功能段无漏光。 11.3.6.4 记录：空调箱密封性检查第 14 页 共 90页 填表人/日期： 复核人/日期：11.3.7 安装确认偏差记录： 11.3.8 安装确认结论： 确认人/日期：12. 运行确认12.1 目的确认空调机组传动系统、电气部分运行正常，各项技术参数符合设计要求，确认洁净室风量、气流方向、风速、压差、噪声、照度和自净时间等符合设计要求。运行确认阶段，所有空调设备和与之有关的工艺排风机必须开启，以利于空气平衡，调节房间的压力。12.2 单机试运行确认12.2.1 方法：12.2.1.1 通风机试运转：Ø 运转前必须加上适度的润滑油，并检查各项安全措施；盘动叶轮，应无卡阻和碰擦现象；叶轮旋转方向必须正确；在额定转速下运转时间不得少于2小时。第 15 页 共 90页 试运转应无异常振动。Ø 滑动轴承最高温度不得超过70；滚动轴承最高温度不得超过80。 12.2.1.2 水泵试运转Ø 叶轮旋转方向正确，无异常振动和声响，紧固连接部位无松动，其电机运行功率值符合设备技术文件的规定。Ø 水泵连续运转2小时后，滑动轴承外壳最高温度不得超过70；滚动轴承不得超过75。12.2.2 记录见下页 第 16 页 共 90页 通风机试运转记录检查人/日期： 复核人/日期：第 17 页 共 90页 水泵试运转记录检查人/日期： 复核人/日期：12.2.3 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.3 中央空调自动控制系统稳定性测试12.3.1 方法：开动控制系统，待系统稳定后，每隔10分钟检测一下房间静压差（以洁净走廊为标准），连续监测1h，检测中央空调自动控制系统是否运行正常，是否能符合设计要求。 第 18 页 共 90页 12.3.2 记录检查人/日期： 复核人/日期：12.3.3 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4 空调系统运行确认12.4.1 目的：系统联合试运转在通风与空调设备单机试运转和风管系统漏风量测定后进行。试运转时，设备及主要部件的联动必须协调，动作正确，无异常现象。空调系统带冷（热）源的正常联合试运转时间应大于8小时。 12.4.2 总风量、新风量及回风量测定 12.4.2.1 仪器：热球风速仪12.4.2.2 方法：在空调机组的送风总管、回风总管和新风管的直管处，自左至右间距均匀开六个小孔，将热球风速仪插入小孔（如图2），自下而上均匀测定（测点位于各个小断面中心）风管内的风速（取5点），依下式计算得出风管的平均风速V平均：第 19 页 共 90页 V平均V1V2Vn/n（m/s） 测定孔图4-矩形风管测点布置 12.4.2.3 计算：风管总风量L3600×F×V平均（F为送风总管的截面积)12.4.2.4 接受标准：总风量、回风量及新风量应符合设计要求。12.4.2.5 记录送风风量测试结果检测人/日期： 复核人/日期：第 20 页 共 90页 回风风量测试结果检测人/日期： 复核人/日期： 新风风量测试结果检测人/日期： 复核人/日期：12.4.2.6 偏差描述及结果确认 确认人/日期：第 21 页 共 90页 12.4.3 系统防倒灌措施确认12.4.3.1 方法：空调机组运行时，确认系统新风、回风、排风管路电动阀处于开启状态；然后让空调机组停止运行，确认系统新风、回风、排风管路电动阀处于关闭状态，排风管路上止回阀动作正确。 12.4.3.2 记录：空气净化系统放倒灌措施确认记录检测人/日期： 复核人/日期：12.4.3.3 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.4 室内风速、风量的测定及房间换气次数的计算 12.4.4.1 风速测定Ø Ø仪器：热球风速仪方法：在每个终端过滤器的下风向实施测量。为了进行这项测量，送风散流器应第 22 页 共 90页 全部拆除。将测量平面定在距过滤器面150mm至300mm的距离上，并将测试平面划分成面积相等的格子。每个格子的尺寸应为600mm×600mm或更小，在每个格子的中心进行测量，每个位置上的测量时间不少于10秒，并记录下该时间段上的最小值、最大值和平均读数。Ø 可接受标准：风速0.35m/s12.4.4.2 室(次/h)式中：L1、L2、Ln为房间各送风口的风量m3/。A为房间面积（m2）H为房间高度（m）Ø 可接受标准换气次数（D级）15（次/h）12.4.4.4 记录：见附件412.4.4.5 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.5 静压差12.4.5.1 目的：测试洁净区与非洁净区之间，洁净区不同功能间之间的压差，确认洁净区压差、压差梯度是否符合设计要求，气流流向是否正确。 第 23 页 共 90页 12.4.5.2 仪器：压差计12.4.5.3 方法：ØØ 测试前检查：已完成风量测定；将所有的门都关闭，并开启房间中的排风机。 从平面布局图中最内侧的房间开始测量，测量与其最紧邻房间之间的压差，按此模式继续下去，直到测量出最后一个房间与走廊之间的压差，走廊与室外环境之间的压差（上下午分别测定一次）。Ø 注意：测量时不允许有人穿越房间。12.4.5.4 接受标准：ØØ 洁净区与非洁净区之间，不同洁净级别洁净区之间的压差不低于10Pa； 必要时，相同洁净度级别的不同操作间之间应保持适当的压差梯度。12.4.5.5 记录：见附件512.4.5.6 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.6 高效过滤器的检漏及过滤效率测定12.4.6.1 目的：确认过滤器系统安装良好或在使用过程中没有发生泄漏。12.4.6.2 仪器：气溶胶光度计12.4.6.3 PAO法检漏的工作原理是：Ø 在被检漏高效过滤器上风侧发生PAO气溶胶作为尘源，在下风侧用气溶胶光度计进行采样（如图3）检测，含尘气体经过光度计时产生的散射光经光电效应和线性放大转换为电量，并由微安表快速显示，采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计便可测得气溶胶的相对浓度。 第 24 页 共 90页 Ø PAO试验实际测得的是高效过滤器的穿透率，而高效过滤器其效率与穿透率的关系为：K(1-)×100%其中：K 为高效过滤器穿透率(%) 为高效过滤器效率(%) 图5-高效过滤器检漏测试图12.4.6.4 测试范围：Ø 过滤器的滤材；Ø 过滤器的滤材与其框架内部的连接；Ø 过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；Ø 支撑框架和墙壁或顶棚之间。12.4.6.5 方法：Ø 准备工作：卸下高效过滤器的散流板，对箱体和框架进行清洁，避免积尘对检测产生干扰。将氮气瓶及相关连接管准备好。Ø 气溶胶烟雾的发生：用外径为1/4的塑料管将气溶胶发生器的惰性气体入口与装有压力调节阀的氮气瓶出口连接。将气溶胶发生器的喷口与空气净化系统风机柜的中第 25 页 共 90页 效预留管口用塑料管连接。按“气溶胶发生器操作规程”将气溶胶发生器通电加热。开启喷嘴调节阀，开启氮气源及其调节阀，调节气溶胶烟雾的输出量。Ø 光度计扫描：用光度计的采样头对整个高效过滤器的工作面（包括滤器与边框之间、边框与边框之间以及边框与静压箱之间）进行扫描（如图4）。扫描时，采样头离过滤器距离约2-4cm，速度约在3-5cm/s之间。扫描按直线来回往复地进行，线条间应重叠。检测过程中，随时注意观察记录采样头或光度计面板上的读数。注意：扫描过程中避免箱体上的积灰干扰，尤其是采样头不能接触高效风口箱体或过滤器的框架。A-高效过滤器B-计数器采样口C-泄漏扫描线路D-空气上流测E-空气下流测图6-高效过滤器（HEPA)扫描方法 12.4.6.6 接受标准实测穿透率的最大值不得大于“出厂合格穿透率”的2倍（“出厂合格穿透率”可通过高效过滤器铭牌上标注的过滤效率换算而得），公式：K=（1-）*100%式中：K出厂合格穿透率，铭牌上标注的过滤效率。12.4.6.7 记录：见附件612.4.5.7 偏差描述及结果确认第 26 页 共 90页 确认人/日期：12.4.7 室 湿度：45%65%12.4.7.5 记录：见附件712.4.5.8 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.8 室内噪声测定12.4.8.1 目的：证明空调系统运行期间，被测区域内的噪音符合设计要求。12.4.8.2 仪器：声级计12.4.8.3 测点位置：按下图5点设置法，面积在15 m2以下者，可用室中心一点；测点高度距地面1.1米。第 27 页 共 90页 图7- 5点设置（圆圈处为测点）12.4.8.4 接受标准：60db12.4.8.5 记录：见附件812.4.8.6 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.9 照度测试12.4.9.1 仪器：便携式照度计12.4.9.2 方法：Ø 按房间的面积，每6m2设一个检测点，不足6m2的房间，设检测点一个。测点与墙壁距离1m。检测点平面与地面的距离0.85 m。检测点在平面上均匀分布。Ø 一般情况下检测点的布置（如图8）所示：第 28 页 共 90页 图8-照度测点布置图 Ø 记录各测试点的照度值。12.4.9.3 接受标准：各房间的各测试点照度均应不低于300Lx12.4.9.4 记录：见附件912.4.9.5 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.10 自净时间测试12.4.10.1 目的：通过测定换气次数最少的房间内达到合格粒子浓度的时间，确定整个净化系统的自净时间。12.4.10.2 仪器：尘埃粒子计数器第 29 页 共 90页 生产结束后，用尘埃粒子计数器检测洁净室内的尘埃粒子浓度，每5min记录一次度数，直到洁净室的尘埃粒子浓度符合静态时的接受标准为止。12.4.10.3 接受标准：自净时间应不超过20分钟。12.4.10.4 记录：见附件1012.4.10.5 偏差描述及结果确认 确认人/日期：12.4.11 洁净区尘埃粒子数测试（静态）12.4.11.1 方法：Ø 测试应在空调净化系统正常运行不少于30min后开始。Ø 采样点一般在离地面0.8m高度的水平面上均匀布置。Ø 采样点多于5点时，也可以在离地面0.8m1.5m高度的区域内分层布置，但每层不少于5点。Ø 采样点的布置还可根据需要在生产及工艺关键操作区增加采样点。Ø 采样注意事项：² 采样管口宜向上。² 布置采样点时，应避开回风口。² 采样时，测试人员应在采样口的下风侧。12.4.11.2 采样点数目（计算公式）NL= ¯ANL：最少采样点数目（四舍五入取整）A：洁净区面积，以m2 计具体数值见下表：第 30 页 共 90页 12.4.11.3 采样量（D级）：每个点采样量为50L/min×1min×2次 12.4.11.4 结果计算Ø 采样点的平均粒子浓度A=C1+C2+¼+Cn N式中：A 某一采样点的平均粒子浓度，粒/m3；Ci 某一采样点的粒子浓度（i=1，2，n），粒/m3； N 某一采样点上的采样次数，次。Ø 平均值的均值M=A1+A2+¼+AL L式中：M平均值的均值，即洁净室（区）的平均粒子浓度，粒/m3；Ai某一采样点的平均粒子浓度（i=1，2，L），粒/m3； L某一洁净室（区）+/（L-1），粒/m3Ø 计算95%置信上限(UCL)95%置信上限(UCL)=M+t0.95 (S/¯L) ，粒/m3L：采样点的总数 t0。95：95%置信上限的t 分布系数第 31 页 共 90页 注意：当采样点数只有1 个或多于9 个时，不用计算95%置信上限。12.4.11.5 结果判断Ø 各采样点测得的粒子浓度平均值不超过相应洁净级别规定的限度；Ø 95%置信上限不超过相应洁净级别规定的限度。12.4.11.6 记录：见附件1112.4.11.7 偏差描述及结果确认： 确认人/日期：12.4.12 洁净区浮游菌测试（静态）12.4.12.1 仪器：JYQ-浮游菌采样器（采样流量100L/min）12.4.12.2 方法：Ø 空调净化系统正常运行时间不少于30min后开始。 Ø 开启仪器使真空泵抽气，自净2-3min。然后放入培养皿，盖上机盖，调节采集器。设定采集体积和采样间后，于采样口于处开始气采样。Ø 采样量（D级）：每个采样点100L，采样量为100L/min×1min×1次。Ø 采样点数：同“12.4.11.2”计算，具体各房间面积和取样点数见附件12。D级洁净区下，不足100m2的房间最少采样点数为2个；100-200 m2的房间采样点数为3个。Ø 采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中，于3035下培养48h，进行菌落计数。注：每批培养基应有对照试验，检查培养基本身是否被污染。Ø 采样点的位置：² 工作区测点位置离地0.8m-1.5 m左右（略高于工作面）；第 32 页 共 90页 ² 送风口测点位置离开送风面30cm左右；² 可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。采样点布置的规则见下图（图10）： 图10-平面采样点布置图 Ø D级洁净区最小采样量：100L/次Ø 采样注意事项： ² 对于单向流洁净室或送风口，采样器采样口朝向应正对气流方向；对于非单向流洁净室，采样口向上；² 布置采样点时，至少应尽量避开尘埃较集中的回风口；² 采样时，测试人员应站在采样口的下风侧，并尽量少走动。12.4.12.3 结果计算每个监测点浮游菌平均浓度计算公式：浮游菌平均浓度（个/3）菌落数/采样量12.4.12.4 记录：见附件1212.4.12.5 偏差描述及结果确认： 第 33 页 共 90页 确认人/日期： 12.4.13 洁净区沉降菌测试（静态）12.4.13.1 原理：通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿，经若干时间，在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落数，以平板培养皿中的菌落数来评定洁净环境内的活微生物数，并以此来评定洁净区的洁净度。12.4.13.2 方法：Ø 测试应在净化空调系统正常运行30min后开始。Ø 将已制备好的培养皿放置在预先确定的取样点处，打开培养皿盖，使培养基表面暴露4小时，再将培养皿盖上盖后倒置。Ø 采样结束，将培养皿倒置于恒温培养箱中于3035下培养48h进行菌落计数。Ø 采样点数目：² 采样点数目同“12.4.11.2”计算，具