慢性疼痛的治疗现状.ppt
慢 性 疼 痛 治 疗,南京军区总医院 徐建国 教 授 南京大学医学院,南京军区总医院麻醉科,南 京 总 院,实验一,疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉,常 伴有内分泌、代谢、免疫和精神心理改变*疼痛永远是恶性的,需要治疗,*慢性疼痛治疗更强调综合疗法,包括:药物、心理治 疗、物理治疗、神经阻滞、微创手术和介入治疗等。*WHO三阶梯原则不完全适于慢性疼痛治疗,NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡,危险性常 被低估,而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原 因。,*阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应,在慢性癌痛和非癌痛同样有效。*未来的给药趋势是更靶向(如基因治疗、受体水平 的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等)。,*目前使用的镇痛药物包括:作用在阿片受体(特别是 受体)的药物,乙酰氨基酚和NSAIDs,作用于NMDA受体的药物,作用于2肾上腺素能受体药物,曲马多等。*常用的镇痛辅助药物为:抗抑郁药,抗惊厥药(抗癫痫药,抗焦虑药,抗心律失常药),*不同的给药途径可减低药物副作用,增加病人顺应能力,有些方法能提供一次长时间速率控制给 药。包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、吸入给药等方法。,*多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激传导,减少单一药物剂量,减轻副作用,并较少产生耐受性。,慢性疼痛治疗原则:*慢性疼痛:生活质量降低,躯体功能障碍,残疾,常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。*治疗目的:减轻疼痛,改善功能。,*阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张,中到重度疼痛的早期也可用阿片药。*阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同,受体与疼痛最相关,“没有”封顶作用,但也中介某些副作用。*慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受,但极少发生阿片成瘾现象。,曲马多*弱的阿片受体激动剂,对受体亲和力为吗啡 1/6000。*抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放和再吸收,增强中枢对疼痛下行性传导抑制。*育亨宾(2拮抗药)+纳洛酮可阻断镇痛效应。,*两种机制相加,单胺源性作用拮抗受体呼吸 抑制,但在肾衰病人仍应警惕呼吸抑制。*低耐受性、低依赖性、极少心血管抑制,无括 约肌作用,不引起便秘和尿潴留。不造成胆、胰痉挛。,*,*pka 8.3(芬太尼 6.5),离子形式百分比高,脂溶性高。*分布容积 306L(静脉 203L),高组织亲合力,透析不能去除。*蛋白结合 20%。*母乳浓度 0.1%。*胎盘:脐静脉:母体=0.8:1,*口服曲马多开始剂量为25mg,2/d,逐步增量,但不超400mg/d,可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等副作用。*术后镇痛曲马多的负荷剂量1mg/Kg应在手术结束前30分钟给予,以避免导致恶心呕吐。日剂量400500 mg,采用PCA形式时,病人按压剂量不应少于2550 mg.,非阿片类镇痛药(NSAIDs)-1991年证实了环氧化酶(COX)有两种不同的基因代码,COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。,-COX1为结构型,而COX2为诱导型,其结合在几种转录因子上,包括核因子kB(NFkB)和环一磷酸腺苷(cAMP)反应成分结合蛋白(CREB),故受多种炎性介质调节,如脂多糖、前炎性细胞因子(肿瘤坏死因子,白介素1)、生长因子等,而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。,-NSAIDs抑制前列腺素合成,具有中枢和外周抗炎止痛作用,大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封顶效应,且止痛封顶效应较之抗炎 封顶效应在较低浓度即可达到。-COX1抑制剂,介导消炎、止痛、解热效应,也导致胃肠道反应、肾功能损害,抑制血小板凝集。,-COX2抑制剂,并有抑制细胞因子产生的作用,塞来昔布的COX2抑制效应为COX1的400倍。近来证明,COX1 和COX2的活性在很大程度上是重叠的。人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床,髓质,间质细胞,致密斑而COX1表现在集合管。,-薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应血小板抑制作用和肾损害较低,但仍可导致周围水肿,水钠潴留和高血压,加上前列环素产生减少,COX2抑制剂在缺血性心脏病和高血压病人仍应慎用。,-COX2抑制剂主要用于骨关节痛和风湿痛,也用于术后痛,牙痛,月经痛等。,-NSAIDs还可分为酸类和非酸类,酸类都是高脂 水极性,pka3.5 5.5,蛋白结合率高(90%95%以上),剂量自几毫克(氯诺昔康)到0.8克(水杨酸),药动学参数不同。,-酸类NSAIDs可开放血管内皮层,在肠、肾和骨髓内浓度高,特别在酸性环境下(炎性组织,上消化道,肾集合管)浓度更高,解释了其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积,是阿司匹林哮喘的原因。,-酸类药可分为四类:1.低强度、短半衰期,如布洛芬,用于偶发、轻度炎痛;2.高强度、短半衰期,如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛,用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射;,3.中强度、中半衰期,如萘普生;4.高强度、长半衰期,如昔康类(美洛昔康、吡罗昔康),此类药有高度肠循环,半衰期数天,用于慢性痛,但胃肠道副作用较重。,-非酸类Acetaminophen(乙酰氨基酚)pKa为中性,血浆蛋白结合率低,全身均匀分布,仅有解热镇痛作用,几无抗炎作用,肾毒性低,胃肠道副作用小,是急慢性疼痛治疗的重要药物。,-乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放,并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应。它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生,但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物和人体表现协同作用。,乙酰氨基酚易于透过血脑屏障,故有中枢和外周双重作用。其严重副作用少,但可能导致肝脏毒性。乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸,氟丙洛芬微脂球制剂是目前可运用于静脉注射的NSAIDs类药物。,-乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量:单一药物止痛时,1g/6h;在肝功能不全或用酶P-450诱导剂(如抗惊厥药)时,剂量不超过2g/d;与NSAIDs合用剂量不超过2g/d;直肠给药吸收较慢且不稳定,首剂不小于2g,继之4小时1g。,-日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚(1g/6h)加NSAIDs类(如declofenac 100mg,1/4h,或katarolac,Ketoprofen,吲哚美辛,氯诺昔康)。-乙酰氨基酚+NSAIDs或可待因或曲马多都表现为疼痛减轻更快,持续时间更长,副作用较小。,-乙酰氨基酚用于PCA镇痛:静注propacetamal 1g/6h,可减少吗啡消耗约40%。静注propacetamal 1g/6h加diclofenac50mg/8h(或ketarolac 1030mg/8h或氯诺昔康1620mg/d)止痛效果更佳,阿片类药物用量更少。,可塞风 是目前国内两种可静脉注射的NSAIDs类药之一。止痛性能强,与酮洛酸和次氯酚酸相当。短期使用副作用小,据报告短期使用(5天以内),严重不良副反应发生率低于1%O。,封顶剂量1624mg/d,在中小手术口服和静脉注 射均有单独止痛作用,在大手术与阿片类合用,可 节阿片40%左右。如与乙酰氨基酚合用,可节阿片 60%70%。在65岁以上老年人短期应用,尚未发现副作用明显增加。,阿片类药物-阿片受体:已克隆出、受体,属肌蛋白偶联受体。-高选择性受体的内源性配体为内吗啡肽(endomorphine1 and endomorphine2),其它内源性配体有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和-内啡肽。,-肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床。-内啡肽降解缓慢,不透血脑屏障,鞘内应用镇痛作用持久,但应用到临床仍有漫长道路。,作用机制:抑制腺苷酸环化酶(cAMP)蛋白兴奋 N型电压控制Ca 2通道关闭 Ca 2 依赖K通道开放 细胞膜超极化 抑制神经兴奋性,临床上阿片类药物依强度分为弱阿片药(与受体不饱和结合)和强阿片药。依受体作用类型分为激动药,部分激动药,激动拮抗药和拮抗药。,强阿片药 近年来研究表明,强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛,改善功能,同时不产生快速耐受或精神依赖。,理想的阿片类药物评价标准:受体高选择性,强效镇痛作用 起效快-易维持稳态的血药浓度-代谢产物无毒性-生物利用度高,副作用小-无创给药,病人依从性高,我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为:中到重度 疼痛 诊断明确的非癌痛,尤其注意查明疼痛 的病理原因以及是伤害性或神经源性疼 痛。年龄 40岁,-NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合 治疗方法失败需用强阿片药治疗。用药前应对病人进行生理和心理状况 的评估。病人必须签署知情同意书。,镇痛辅助药物1.三环类抗抑郁药用于神经病理性疼痛,如带状疱疹后神经痛以及,头痛,腰背痛,关节痛等。,可分为三环抗抑郁药(TCAD)、选择性血清素摄取 抑制药(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药(SNRI)、单胺氧化酶抑制药(MAOI)。止痛作用与抗抑郁效应有关,抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI,效果较好。,与抗抑郁分离的止痛作用:在某些慢性痛,抗抑郁 药的止痛作用不为抗抑郁效应中介,止痛效应快于抗抑郁效应,无抑郁者疼痛也可改善。神经递质效应:TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素浓度,也可改变脊髓的单胺类物质的调控,如P物质、GABA、甲状腺素释放激素。,TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系,TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛作用。止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关,但抗焦虑药安定效果不及TCAD。,TCAD副作用:抗胆碱能自主神经作用(口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等),心血管和中枢神经紊乱(直立性低血压、心律失常、意识消失),过敏和高敏反应,药物相互作用,撤药反应,体重增加。-为减低抗抑郁药副作用,开始用亚临床剂量,然后逐步加量,即“Start low,go slow”。,2.抗焦虑药 安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合,开放氯离子通道,激动GABA受体,发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。-依剂量不同,其作用依次表现为抗焦虑遗忘镇静催眠。,3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药-利多卡因,美西律(慢心律),钙离子拮抗剂等对慢性疼痛尤其是合并麻木样疼痛有一定效果。-5%利多卡因贴剂(lidoderm)提供局部良好止痛达12小时,几无全身作用或副作用,用于带状疱疹和神经痛。,4抗癫痫药-加巴喷丁为抗癫痫药,但对神经病性疼痛尤其是电击样或枪击样疼痛有效。剂量首日300mg睡前服用,次日如无副作用可300mg一天两次,最大日剂量可达3600-4200mg,国外报告副作用极少,但国内应用似乎血压升高发生率不低。-卡马西平主要用于三叉神经疼痛,但应用时需注意肝功能与血象变化,5.氯胺酮 作用机制包括:与NMDA受体非竞争性结合,阿片受体作用,烟碱和毒蕈碱作用。,神经和软组织损伤引起的慢性痛,可导致中枢神经敏化,部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致,现在仅有7种可作用于NADA受体的拮抗药为氯胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine、美散酮、右丙氧酚和ketobemidone。,小剂量氯胺酮(1-2g/kg/min)合并吗啡静注有术后止痛协同作用,小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。用于神经原性疼痛,触觉疼痛过敏或周围神经受压、损伤者,止痛效果尤为良好。,6.2肾上腺素能受体激动剂 2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放,降低伤害性传导,调控体温和运动行为,口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗,与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用,对阿片药物耐受的慢性痛,也有止痛作用。,7.新斯的明 脊髓后角3 5层和外周神经均有毒蕈碱样胆碱能受体分布,与伤害性感受调节相关。鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用,而且与2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用,但用量稍大(50 150mg)易引起恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛。,