2014_-10_细胞因子.ppt

第十章,细 胞 因 子,大纲,掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，分类。熟悉 几种重要细胞因子的主要分泌细胞和生物学活性。了解 细胞因子受体家族，细胞因子与临床。,本章重点,细胞因子的概念细胞因子的作用方式和共同特点细胞因子的种类几种重要白细胞介素IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10的主要细胞来源IL-12、干扰素、肿瘤坏死因子、TGF-的主要细胞来源及生物学功能集落刺激因子、趋化因子的主要细胞来源,细胞间信使，传递信号通过与受体结合，发挥效应正向调节和负向调节,细胞因子“双刃剑”免疫调节：调节多种重要的生理功能参与疾病的发生,1986年，第一个获得临床应用的商品化细胞因子 重组干扰素（Intron-A）重组细胞因子、细胞因子抗体、细胞因子受体拮抗蛋白 已获得广泛的临床应用,流感能够激发机体的免疫系统，引起一场“Mini cytokine storm”，导致系统性炎症应答症状,常见症状 高热 寒颤 全身疼痛 头疼 呼吸加速、心跳加快 疲惫和虚弱 恶心,“细胞因子风暴”机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如：IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-/和IL-8等迅速大量产生的现象。,感染H5N1禽流感病毒人体发现 引起ARDS（急性呼吸窘迫综合症）和器官衰竭,细胞因子(cytokine，CK)是一类由细胞产生的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。多细胞来源，一种细胞可合成多种细胞因子。与相应受体结合发挥生物学效应,第一节 细胞因子的共同特点,一、一般特点 1.组成（1）单体：大多数，如IL-2、IL-3、IFN-；（2）二聚体：如：IL-12；（3）三聚体：TNF。2.与受体结合，高亲和力，高效性（10-1510-9M的浓度范围内即可发挥其生物学作用）。,二、作用方式 自分泌（autocrine)：靶细胞是其自身细胞（如：T细胞产生的IL-2刺激T细 胞本身生长）。旁分泌（paracrine)：靶细胞是临近细胞，如T 细胞产生的IL-2支持B细胞的增 殖和分化。内分泌（endocrine）：通过血液循环对远距离细胞，如TGF-、TNF等。,三、作用的共同特点多效性：一种细胞因子对不同细胞产生多种生物学 效应（如IFN-巨噬细胞/Th2细胞）重叠性：几种不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产 生相同或相似的生物学效应（如IL-4和IL-6 均刺激B细胞增殖）,协同性：两种或两种以上的细胞因子共同作用，并 且一种细胞因子强化另一种细胞因子的功 能，两者表现为协同作用，如IL-3和IL-11 共同刺激造血干细胞的分化成熟。拮抗性：一种细胞因子抑制另一种细胞因子的功 能。（如IL-4IFN-）细胞因子调节网络（cytokine network）。,第二节 细胞因子的分类及其生物学功能,按功能分六大类,一、白细胞介素（interleukins，ILs）能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。IL-1 IL-35,（一）IL-1 1.细胞来源 活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞。2.存在形式 IL-1和IL-1。3.主要生物学功能（1）局部低浓度 激活T细胞、激活巨噬细胞。（2）大量产生 内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋 白合成；引起发热和恶病质。,（二）IL-6 1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、Th2细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞产生。2.主要功能（1）刺激活化B细胞增殖，分泌抗体；（2）刺激细胞增殖及CTL活化；（3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反 应；（4）促进血细胞发育。,（三）IL-12 1.细胞来源 主要由单核-巨噬细胞、DC细胞产生。2.主要功能（1）激活和增强NK细胞杀伤活性及IFN-产生；（2）促进Th0向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-；（3）增强CD8+CTL细胞杀伤活性；（4）可协同IL-2诱生LAK细胞；（5）抑制Th0细胞向Th2细胞分化。,（四）IL-2（又称T细胞生长因子）1.细胞来源 主要由活化T细胞产生。2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）促进活化Th、CTL细胞增殖，增强CTL活性；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。,（五）IL-4 1.细胞来源 主要由Th2细胞产生。2.主要功能（1）促B细胞增殖、分化；（2）促进免疫球蛋白类别转换,诱导IgG1 和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。,（六）IL-10 1.细胞来源 主要Th2细胞、单核-巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制Th1细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。（5）抑制巨噬细胞。,（七）IL-17 1.细胞来源 Th17细胞产生（T细胞亚群一种，P42）。2.主要功能（1）初始T在TGF-、IL-6共同作用分化为Th17；（2）IL-23可促Th17增殖；（3）Th17在自身免疫性炎症反应中起作用；,白细胞介素（interleukins，ILs）单核-巨噬细胞：IL-1,IL-6,IL-12Th1：IL-2Th2：IL-4，IL-5，IL-6,IL-10,1957年发现广谱抗病毒作用间接杀伤或抑制病毒，通过与细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白，抑制病毒的复制可增强NK、巨噬细胞和T淋巴细胞的活性，发挥免疫调节作用,二、干扰素（interferon,IFN）,（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）IFN-：主要单核吞噬细胞产生；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受 体）；（2）主要诱生剂 病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。,2.II型 IFN-（1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+CTL 和NK细胞；（2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。,（二）主要生物学活性 1.型干扰素 IFN-、IFN-（1）抗病毒和抗肿瘤 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；2）增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；3）促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。,2.型干扰素 IFN-（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞，中性粒细胞，增强其吞噬能力；2）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞毒作用；3）促进表达MHC-类分子，提高巨噬细胞抗原提 呈能力；3）促进B产生调理性抗体IgG2a；4）促进Th1分化，增强细胞免疫功能 5）抑制Th2分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。,摘自Microbiology and Immunology on-line,干扰素,三、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）,多效的炎症性细胞因子主要由巨噬细胞分泌可导致肿瘤出血、坏死,根据来源和结构不同，分为：TNF-、TNF-（一）TNF-1.组成及分子量:同源三聚体,51 KD。2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。,3.主要功能(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应 1)诱导炎症反应：旁分泌：使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞聚集于炎症局部；自分泌：刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。,2)促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。3)杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。,(2)高浓度 内分泌效应 1）引起发热；2）协同IL-1、IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白；3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；4）引起代谢紊乱，导致恶液质；5）介导内毒素致感染性休克。,（二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞（Th1型细胞因子）。2.生物学功能：（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。,肿瘤坏死家族细胞因子,四、集落刺激因子（colony-stimulating factor，CSF）（一）总述 1.概念：选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。2.包括：SCF、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、EPO、TPO、IL-3（multi-CSF）、IL-7等。,（二）分述 1.干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体）（1）存在形式：跨膜型、分泌型（2）细胞来源：骨髓基质细胞（3）生物学功能：1）刺激多能造血干细胞发育；2）刺激肥大细胞增殖。,3.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；2）刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。,4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）（1）细胞来源：活化的T细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。（2）生物学功能：1）刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；2）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存 活间。,5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1)细胞来源：单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞内皮细胞、上皮细胞等。(2)生物学功能：1）刺激单核-巨噬细胞增殖分化；2）延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。,6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）(1)细胞来源：肾小管周围间质细胞。(2)生物学功能：促骨髓红细胞前体分化为成熟红 细胞。7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）(1)细胞来源：平滑肌细胞及内皮细胞。(2)生物学功能：刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血 小板。,干细胞因子（stem cell factor，SCF，又称c-Kit 配体）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）4.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）5.巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）6.红细胞生成素（erythropoietin,EPO）7.血小板生成素（thrombopoietin,TPO）,五、趋化因子（chemokines）（一）概念：吸引白细胞向一定方向移行，也是刺激白细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族：1.CXC亚族（亚族）2.CC亚族（亚族）3.C亚族（亚族）4.CX3C亚族（亚族,（1）白细胞介素-8（IL-8）为主要代表。1）细胞来源：活化的单核-巨噬细胞、内皮细 胞、成纤维细胞和巨核细胞。2)主要功能：趋化中性粒细胞，介导炎症反 应。,2.CC亚族（亚族）氨基端的两个半胱氨酸相邻MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）为主要代表（1）细胞来源：活化的T细胞。（2）主要功能：趋化并活化单个核细胞（单核细胞 和T细胞）。,3.C亚族（亚族）氨基端只含有一个半胱氨酸。（1）成员：lymphotactin-和lymphotactin-。（2）主要功能：趋化淋巴细胞。4.CX3C亚族（亚族）两个半胱氨酸被三个氨基酸隔开。（1）成员：Fractalkine。（2）主要功能：趋化淋巴细胞和巨噬细胞。,趋化因子,六、生长因子（growth factor，GF）(一)包括 1.TGF-（transforming growth factor-，转化生长因子-）；2.EGF（epithelial growth factor，表皮生长因子）；3.FGF（fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子）；,4.NGF（nerve growth factor，神经生长因子）；5.PDGF（platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子）；6.VEGF（vascular endothelial cell growth factor，血管内皮细胞生长因子）等。,（二）TGF-（TGF-1、TGF-2和TGF-3）1.细胞来源：T、B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2.生物学功能（免疫抑制调节剂）：(1)抑制T细胞增殖和细胞因子产生；(2)抑制B细胞增殖和T细胞依赖性多克隆抗体的 产生；,(3)抑制NK细胞活化和IL-2的LAK细胞诱导作用；(4)抑制M活化和前炎性细胞因子产生；(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平 滑肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈 合；(6)某些肿瘤细胞分泌TGF-，可逃避免疫应答。,Th1型细胞因子:IL-2，IFN-，TNF-Th2型细胞因子:IL-4,IL-5,IL-6,IL-10巨噬细胞产生的细胞因子:TNF-,IL-1,IL-6,IL-8,IL-12,IFN-，抗病毒作用:IFN炎症性细胞因子:IL-1,IL-6,IL-8,TNF 具有系统效应的细胞因子:IL-1,IL-6,TNF 具有免疫抑制作用的细胞因子:IL-10,TGF-,细胞因子在B细胞的生长与分化中的功能,第三节 细胞因子受体家族及信号传导机制,膜外区（细胞因子结合区）跨膜区（富含疏水性氨基酸区）胞质区（信号转导区）,细胞因子受体（跨膜糖蛋白）,（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征 1.免疫球蛋白超家族2.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）3.型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）4.型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族）5.趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）,1.型细胞因子受体家族（造血因子受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端有二个不连续保守 半胱氨酸残基（C），其羧基端 存 在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括：IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF的受体等。,2.型细胞因子受体家族（干扰素受体家族）（1）结构特点：膜外区近氨基端含有四个不连续保 守半胱氨酸残基。（2）成员包括：I 型、II型IFN的受体、IL-10R、IL-22R等。,3.型细胞因子受体家族（TNF/NGF受体家族）（1）结构特点：膜外区富含半胱氨酸基序。（2）成员包括：TNF受体、NGF受体、Fas蛋白 及CD40分子。,4.免疫球蛋白超家族(1)结构特点：膜外区具有免疫球蛋白样功能区。(2)成员包括：IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体。,5.趋化因子受体家族（G蛋白偶联受体家族）（1）结构特点：含有7个疏水性跨膜区（-螺旋 结构），胞质区与G蛋白（结合 GTP的蛋白）结合，将信号转导 入细胞内部。（2）成员包括：CXCR 结合CXC型趋化因子（如：IL-8）CCR 结合CC型 趋化因子（如MCP-1）。,（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1.肽链组成(1)一条肽链 如EPO、G-CSF的受体及趋化因 子受体家族成员；(2)二条肽链 如IL-3、IL-5、GM-CS的受体等；(3)三条肽链 如IL-2及IL-15的受体。,2.共同信号链（或共同亚单位）(1)指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导 有关的肽链。(2)目前发现有三种共同亚单位：1)链（c）：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15的受体共有；2)链：IL-3、IL-5、GM-CSF的受体共有；3)gp130：IL-6、IL-12的受体共有。,（三）可溶性细胞因子受体 1.存在:血清、尿液等体液。2.包括：sIL-1、sIL-2、sIL-4、sIL-5、sIL-6、sIL-7、sIL-8、sG-CSF、sGM-CSF、sIFN-、sTNF受体等。,3.可能作用（1）与膜受体竞争结合细胞因子，抑制细胞因子 的作用。（2）与细胞因子结合,转运至机体相关部位，增加 局部细胞因子的浓度，发挥其生物学作用。,第四节 细胞因子在临床上的应用,一、参与感染引起的炎症反应 如:TNF-、IL-1、IL-6、IL-8 等。二、促进肿瘤细胞生长和转移 如：TGF-、IL-10、IL-6等。三、介导移植排斥反应 如：IL-2、IFN-等。,四、介导免疫性疾病 1.免疫缺陷 如：IL-2受体链基因（X染色体）突变 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因 子功能障碍。2.超敏反应 如：IL-4、IFN-等细胞因子。3.自身免疫性疾病 如：IFN-、IL-2等细胞因子。,二、细胞因子与疾病的诊断及治疗,细胞因子与疾病的诊断,细胞因子与疾病的诊断,细胞因子与疾病的诊断和治疗,作者：Dr Colin Hewitt,IL-2的细胞来源及生物学功能,TNF的主要生物学功能,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,T细胞活化中IL-2的作用,Th2细胞对B细胞的辅助作用,IL-6 的主要生物学功能,活化Th2细胞分泌TGF-和IL-10抑制Th1的作用,IL-12的生物学功能,