方勇抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌——方.ppt

抗血管生成药物联合TKI治疗晚期非小细胞肺癌的新进展-A+T模式指导晚期肺癌治疗临床应用,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T 模式的未来研究发展,主要内容,患者病史（1）,男性，赵，53岁主诉：“诊断为肺癌近一年，化疗后再次进展”于2016-3-30再次入院1年余前因“咳嗽痰中带血7天”就诊于永康市第一人民医院。查头胸腹部CT提示（2015-4-20）：左肺下叶癌伴左肺门及纵隔多发淋巴结增大，右侧肾上腺转移瘤考虑。颅脑MRI增强示“右侧额叶低密度灶，转移瘤考虑”。2015-4行肺部肿块穿刺活检，病理（HZ2015036916）：（左肺下叶）考虑腺癌，免疫组化结果：P63(+),CgA（-），TTF-1（+），CK5/6（-），CK-7(+),NapsinA（+），符合肺腺癌.分子病理：EGFR野生型。,并于2015-05-02至2015-07-30起永康市中医院予以紫杉醇210mgd1+顺铂针40mgd1-3静滴q3w化疗5周期。2015-05-19在浙江省人民医院行伽马刀治疗，具体方案：患者局麻下头架固定，头颅MRI定位，MR显示，经TPS规划，50%剂量曲线包绕，周边剂量21Gy，中心剂量42Gy，共11个靶点。2015-08-31起予“贝伐单抗400mg静滴 d1+奈达铂针115mg/90mg 静脉滴注 d1+培美曲塞二钠(普来乐)针 0.8g 静脉滴注 d1”方案化疗4次；于2015.12.17予“贝伐珠单抗针400mg静滴 d1+培美曲塞二钠针 0.8g 静脉滴注 d1”维持化疗。,患者病史（2）,上腹部CT（2016-3-31）,What treatment strategy would you next recommend(pre-ASCO 2012)?,1.免疫治疗,2.化疗,治疗策略您会如何推荐？,Q：,3.放化疗,4.TKI,5.TKI+AVASTIN,2016-3-31,2016-4-20,2016-5-9,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T 模式的未来研究发展,主要内容,EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗,EGFR TKI单药治疗目前标准治疗PFS:9.2-13.7个月,Chen,et al.Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.,肿瘤异质性,TKI治疗的轮回,跷跷板理论,晚期NSCLC的抗血管生成治疗：有望突破化疗瓶颈,单靶点：靶向VEGF信号通路的单克隆抗体Bevacizumab（安维汀）：VEGF-ARamucirumab(Cyramza)：VEGFR-2多靶点：靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKINintedanib 泛靶点内皮抑素（恩度）更安全不易耐药,适合长期维持治疗,Cancer Treat Rev,2014,40(4):548-57.,1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009;3.Lucio Crin,et al.Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5.Caicun Z,et al.2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7.KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005;8.Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.9.JCO(June 1 S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。J Thorac Oncol.2011;6:11041109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.,2010,2009,AVAiLbevacizumab+CG vs CG2,2014,LUME-Lung 1nintedanib+doc vs doc6,2013,SAiLbevacizumab+chemo vs chemo3,AVAPERLbevacizumab+pem/cispem+bev4 vs bev 4,BEYONDbevacizumab+CP vs CP5,JO25567bevacizumab+erlotinib vs erlotinib7,一线研究,二线研究,REVELramucirumab+doc vs doc8,抗血管生成治疗在晚期NSCLC的关键研究,2005,ENDO IIIendostar+NP vs NP9,ENDO IVendostar+chemo vs chemo10,ENDO TCendostar+TC vs TC11,2011,ENDO 2ndendostar+doc vs doc12,一线/二线 研究,EGFR突变患者的预后能否进一步提高？,Chen,et al.Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013.,联合抗血管生成治疗,mPFS：？,贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高(较传统治疗)很重要120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005;2.Willett,et al.Nat Med 2004;3.OConnor,et al.Clin Cancer Res 2009;4.Hurwitz,et al.NEJM 2004;5.Sandler,et al.NEJM 2006;6.Escudier,etal.Lancet 2007;7.Miller,et al.NEJM 2007;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res 2008;9.Wild,et al.Int J Cancer 2004;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;11.Prager,et al.Mol Oncol 2010;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs 2010;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res 2007;14.Hu,et al.Am J Pathol 2002;15.Ribeiro,et al.Respirology 2009;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther 2009;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs 2010;19.Huynh,et al.JHepatol 2008;20.Ninomiya,et al.J Surg Res2009.,SAiL：中国患者的OS和TTP好于全球数据,中位OS为18.5个月(95%CI:16.319.6),中位TTP为8.8个月(95%CI:8.110.0),1.Zhou CC,et al.Clin Transl Oncol 2014;16:463-468.2.Crino L,et al.Lancet Oncol 2010;11(8):733-740.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月，OS延长6.6月,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C,et al.J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.,三种治疗模式,EGFR-TKI+BEV?,Chemo+BEV?,JO25567厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs.厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究,KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.,“厄洛替尼单药或联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期非鳞NSCLC：一项多中心、随机、开放II期研究”,“比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGR突变非鳞NSCLC的一项开放随机研究”,A+T初探：BeTa(2nd/3rd line)研究,标准一线化疗或放化疗治疗后进展NSCLC患者（N=636）,厄洛替尼 150mg/d贝伐珠单抗 15mg/kg d1 q3w（n=319）,厄洛替尼150mg/d安慰剂（n=317）,治疗至疾病进展或毒性不耐受*,主要终点：OS次要终点：PFS,客观缓解率(ORR),客观缓解持续时间,安全性,EGFR和Kras表达与疗效终点相关性评估,R,Herbst RS,et al.Lancet.2011;377(9780):1846-54.,JO25567:厄洛替尼+贝伐珠单抗 vs.厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究设计,主要终点:PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准)计划目标样本量150例，基于以下假设假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2次要终点:OS、肿瘤缓解，QoL、安全性探索性终点:生物标志物评估,分层因素:性别，吸烟状态临床分期EGFR突变类型,KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.,EB联合治疗组厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75,E单药治疗组厄洛替尼 150mg qdN=75,R,1:1,PD,PD,N=150既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOG PS 0-1无脑转移,主要终点PFS:独立评估,KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.,EGFR突变状态与PFS,KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15(11):1236-44.,OLCSG 1001:吉非替尼+贝伐珠单抗一线治疗NSCLC EGFR突变患者的2期研究,“2014 ESMO Abstract 1285P”Nogami,et al.2014 ESMO“吉非替尼联合贝伐珠单抗一线治疗活化EGFR基因突变晚期NSCLC的II期研究：冈山肺癌研究协作组研究1001”Eiki Ichihara et al,J Thorac Oncol.2015 Mar;10(3):486-91.,OLCSG 1001:研究设计,主要终点:1 年PFS率次要终点:PFS/OS肿瘤缓解安全性,Nogami,et al.2014 ESMO Abstract 1285P,无进展生存期:PFS,Eiki Ichihara et al,J Thorac Oncol.2015 Mar;10(3):486-91.,P=0.006,结 论,对于EGFR突变NSCLC患者，贝伐珠单抗联合吉非替尼疗效不错且耐受性良好.,厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗有活性EGFR突变，伴和不伴有T790M突变的晚期NSCLC患者的一项II期研究：SLCG和ETOP BELIEF研究,A phase II trial of erlotinib(E)and bevacizumab(B)in patients with advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)with activating epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations with and without T790M mutation.The Spanish Lung Cancer Group(SLCG)and the European Thoracic Oncology Platform(ETOP)BELIEF trial,3BA,R.A.Stahel,et al.ECC 2015 3BA,主要终点：联合厄洛替尼和贝伐珠单抗治疗的、伴或不伴EGFR T790M突变的PFS次要终点：联合用药的疗效以及耐受性；BRCA1 mRNA、AEG-1 mRNA及T790M与PFS的关联EGFR-TKI和贝伐珠单抗治疗相关的分子标志物；包括T790M突变在内的EGFR突变的血浆纵向变化,研究设计,不同T790M突变状态PFS（n=109）,R.A.Stahel,et al.ECC 2015 3BA,所有亚组显示PFS在T790M+组有更好的倾向性,R.A.Stahel,et al.ECC 2015 3BA,肿瘤抗血管生成联合TKI应用病例肿瘤抗血管生成联合TKI治疗晚期NSCLC研究进展A+T 模式的未来研究发展,主要内容,正在开展的A+T临床研究,1.NCT01532089;2.NCT01562028;3.Nogami,et al.ESMO 2014,Erlotinib 150mg/day,Erlotinib 150mg/day+bevacizumab 15mg/kg i.v.q3w,Stage IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 01(n=150),R,ACCRUUSA,Primary endpoint:PFS,Erlotinib 150mg/day+bevacizumab 15mg/kg i.v.q3w,Stage IIIB/IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 02(n=102),Primary endpoint:PFS,Sub-study 1:T790M+(n=35),Sub-study 2:T790M(n=67),RC11261,ETOPEU,BELIEF2,Gefitinib 250mg/day+bevacizumab 15mg/kg i.v.q3w,Stage IV NSCLCNon-squamous histologyECOG PS 02(n=42),Primary endpoint:1-yr PFS rate,OLCSGJAPAN,OLCSG 10013,抗血管治疗的共识与争议,小 结,TKI单药是目前EGFR突变、ALK融合阳性 NSCLC的一线治疗的标准A+T的模式值得更多的临床试验验证，需考虑经济因素及不良反应，临床应用需与患者充分沟通，代表着未来,