生物医药行业医药专题报告之单克隆抗体产业：迎接中国加速度-130301.ppt

东,股,份,有,券,限,公,2010.10,行业研,究,DONGXING SECURITIES,兴证,迎接中国加速度医药专题报告之单克隆抗体产业研究摘要：抗体药物高投入，高风险，高回报。单克隆抗体的特点为高投入，高价格，高利润。单克隆抗体需要平均亿美元的研发费用，研发周期长达 8-10年，但一旦上市能为厂家带来丰厚回报，大规模抗体生产成本大约为 200美元/克，售价高达 5000 美元/克，生产成本只占售价 1/25。,2013 年 03 月 01 日看好/维持生物医药 深度报告苏进进医药行业分析师010-6655 执业证书编号：S1480512080001,司证券研究报告,全球领域单抗药物蓬勃发展。截止到 2011 年美国 FDA 共批准了 36 种抗体药物，其中自身免疫疾病单抗药物 15 种，其余多为抗肿瘤药物。20002010 年，全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%，2008 年治疗性单抗规模为 330 亿美元，2009 年达到 400 亿美元，2010 年达到510 亿美元，预计到 2015 年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到 680亿美元。治疗性抗体药物在中国临床应用比例低，有近 10 倍成长空间，我国抗体,医药行业基本资料股票家数行业市值流通市值行业平均市盈率市场平均市盈率,18712720.9 亿元9900.1 亿元33.111.06,占比%8.32%1.5%6.44%/,市场规模较小，仅 30 亿元左右，具有成熟的抗体工业体系和规模化生产能力的企业为数不多。根据南方所数据显示，国内目前肿瘤和类风湿市场规模分别为 597.4 亿元、65.78 亿元，以国际单抗使用比例计算，国内抗体市场容量为 254 亿元左右，但目前远未达到，我国单抗产业至少有十倍成长空间。政策扶持、指南推荐、进入医保目录，中国单抗市场有望迎来加速度发展。单抗产业作为国家新兴战略产业得到国家各部委发布多个文件支持，部分企业得到国家资金支持。单克隆抗体作为靶向药物相对化学药物，不仅效果好且副作用更小。由于良好的安全性及有效性，各单抗药物获得 NCCN指南推荐。单抗由于价格较高，治疗费用昂贵，没有进入全国医保目录及基药目录。但在各省的增补目录中，多个单抗增补进入地方医保目录。随着越来越多单抗产品进入医保，单抗市场规模有望快速增长。众多药企角力单抗市场，看好海正药业。由于单抗药物良好的市场前景，国内众多医药企业进军单抗市场，涌现了像中信国健、百泰药业等国内优秀企业。医药上市公司中，海正药业、丽珠集团、双鹭药业、沃森生物、一致药业、安科生物、复星医药等也加入到单克隆抗体热潮中，通过自研、合作开发等形式发展治疗性单克隆产品。海正药业安百诺有望最先脱引而出，预计将在 2013 底或 2014 年初上市销售，上市第一年的产能在 300万支左右。敬请参阅报告结尾处的免责声明,医药行业指数走势图资料来源：wind相关研究报告1 生 物 技 术 药 物：制 药 行 业 新 引 擎东方财智 兴盛之源,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,2.1,2.2,2.3,3.1,3.2,3.3,3.4,4.1,4.2,4.3,4.4,P2,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,目 录1单克隆抗体产业概述.4单克隆抗体定义及原理结构.4单克隆抗体的研发及趋势.5单克隆抗体的生产.5单克隆抗体的临床应用.6单克隆抗体高投入、高利润.72全球单克隆抗体产业发展现状.8单克隆抗体药物 FDA 获批情况.8单抗全球规模.9治疗性单抗产品结构.102.4 全球单抗重点企业.103中国单克隆抗体产业发展前景.12单抗获治疗指南支持.12单抗逐渐进入地方医保.13十二五政策大力支持.14国内重点领域发展前景.154中国单克隆抗体产业发展现状.18中国单抗市场规模小，用药占比低.18国内上市产品.19治疗性单抗产业化水平及创新能力与国外差距大.20重点企业分析.21表格目录表 1：药物研发比较.5表 2：单抗收入与产量.7表 3：2014 年全球十大畅销药物.9表 4：2010 年治疗性单抗产品结构.10表 5：单抗药物疗效及推荐类别.13表 6：进入地方医保的单抗药物.13表 7：关于抗体发布的文件.14表 8：国产治疗性单抗药物.19表 9：进口治疗性单抗药物.20表 10：国内外单抗产业化对比.21表 11：中信国健上市及在研单克隆抗体.21表 12：抗 TNF 抑制剂比较.21表 13：发展治疗性单克隆的国内上市公司.22,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P3,插图目录图 1：抗体基本结构.4图 2：单克隆抗体原理图.4图 3 单克隆抗体技术演进.4图 4 单克隆抗体的开发流程.5图 5：抗体纯化工艺.6图 6：单克隆抗体的应用领域.6图 7：FDA 历年批准单克隆抗体药物.8图 8：20042015 年单克隆抗体销售额.9图 9：20052010 罗氏旗下各单克隆抗体销售额(m CHF).11图 10：20052010 安进旗下各单克隆抗体销售额(m).11图 11：全球 TNF 抑制剂市场规模预测.15图 12：2011 年类风湿性关节炎临床用药份额前 10 位品种.16图 13：类克、修美乐国内销售额.16图 14：爱必妥肿瘤市场份额.16图 15：爱必妥国内销售额.16图 16：曲妥珠肿瘤市场份额.17图 17：曲妥珠国内销售额.17图 18：利妥昔肿瘤市场份额.18图 19：利妥昔国内销售额.18图 20：国际国内肿瘤用药中单抗占比.19图 21：国际国内类风湿用药中单抗占比.19,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,P4,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度1单克隆抗体产业概述单克隆抗体定义及原理结构1.1,DONGXING SECURITIES,单克隆抗体是利用杂交瘤技术产生的针对单一抗原决定簇的抗体，靶向性好，毒副作用小，主要用于肿瘤和自身性免疫疾病的治疗。,图 1：抗体基本结构资 料来源：东兴 证券研 究所,图 2：单克隆抗体原理图单克隆抗体细胞表面抗原单抗结合抗原资 料来源：东兴 证券研 究所单克隆抗体技术起源于 1975 年分子生物学家 G.J.F.克勒和 C.米尔斯坦创建杂交瘤技术，由于基因工程技术在该领域的应用，单克隆抗体又经历了鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗及全人源化单抗四个阶段，人源化程度越高副作用越小，完全人源化单抗是治疗性单抗药物的发展趋势。图 3 单克隆抗体技术演进,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,鼠源人源化资 料来源：东兴 证券研 究所,嵌合全人源化,东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES,1.2,单克隆抗体的研发及趋势,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P5,抗体药物的研发关键步骤主要包括：抗体靶点的确定、抗体库的建立、表达载体的构建、细胞株的筛选，中试工艺、临床前研究及临床研究。图 4 单克隆抗体的开发流程,临床前开发,临床前开发,临床前研究,临床研究,筛选靶位,确认靶位,抗体及抗体库筛选,抗体筛选,筛选,确认,表达载体,细胞株,小规模制备,中 药试 理 毒 药 中工 药 理 代 检艺 效,制造与检定规程,临报床批 申文 请件 研准 究批备件,临床一期,临床二期,临床三期,报批文件准备,申报新药证书,资 料来源：东兴 证券研 究所到 2016 年全球约有 250 亿美元单抗药物的专利到期，抗体药仿制时代来临。据美国投资公司 Collins Stewart 估计，开发一种适应症的单克隆抗体生物仿制药将会花费 1亿美元，新的治疗性抗体的开发将花 1016 年和 5 亿10 亿美元，而且生物仿制药成稿概率高达 90%，明显高于生物新药研发概率。单抗药物价格非常昂贵，在我国接受全自费 Avastin 和 Erbitux 等的治疗，每剂 50006000 元，年治疗费用在 18 万元左右。生物仿制药较原研药安全性相当，但是在价格上有显著竞争优势，安全效益比更高。表 1：药物研发比较,药物小分子仿制物生物仿制药Bio-better生物新药,开发成本1-5MUSD100MUSD500MUSD1BUSD,开发时间3-4 年5-7 年10-12 年15-17 年,成功概率99%90%60%-70%5-10%,市场渗透率自然替代品牌和品牌竞争（安全效益比）与小分子和品牌药竞争，效果有改进新适应症副反应更少，与小分子和品牌药竞争,资 料来源：东兴 证券研 究所,1.3,单克隆抗体的生产,体药物下游纯化工艺的开发是一个复杂的过程，需要综合考虑纯度、收率、成本、时间等因素。我国抗体药物产业化的主要限制因素有三个方面：动物细胞大规模培养、抗体大规模纯化及药物质量分析和质量保证。单抗药物对生产制造纯化工艺的效能和成本要求非常高，抗体药物开发的 60%资金投入都在下游纯化工艺的建立，药物制造成本可达到售价的 20-25%，其生产的关键,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,P6,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,原材料是无血清培养基和重组蛋白 A 亲和层析介质，无血清培养基和重组蛋白 A 亲和层析介质将决定生产成本、纯度、收率。无血清培养基要求无血清、无动物源，重组蛋白 A 亲和层析介质主要考虑动态载量、线性流速、耐碱清洗。图 5：抗体纯化工艺细胞培养细胞分离rProteinA亲和层析病毒灭活&去除精细纯化终产物UF/DF抗体药物原液资 料来源：东兴 证券研 究所,1.4,单克隆抗体的临床应用,在治疗性单抗中，癌症和自身性免疫疾病是最大的两个应用领域。肿瘤领域单抗销售额占单抗总销售 43%，自身性免疫疾病领域单抗销售额占单克隆抗体总销售额 49%，应用于眼科的单克隆抗体销售额占单克隆抗体总销售额 6%，抗病毒领域单抗占单克隆抗体总销售额 2%，其它领域占比为 1%左右。图 6：单克隆抗体的应用领域资 料来源：公开 资料，东兴证 券研究 所,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES,1.5,单克隆抗体高投入、高利润,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P7,单克隆抗体的特点为：高投入，高价格，高利润。单克隆抗体平均亿美元的研发费，研发周期长达 8-10 年，但一旦上市能为厂家带来丰厚回报。大规模抗体生产成本大约为 200 美元/克，售价高达 5000 美元/克，生产成本只占售价 1/25。以罗氏旗下三支单抗赫赛汀（Herceptin）和美罗华（Mabthera）、阿瓦斯汀为例，每种药物每月费用为 30004500 美元，单个病人年度费用高达 5 万美元，年销售额达到 50-60 亿美元。表 2：单抗收入与产量,产品美罗华阿瓦斯汀赫赛汀资 料来源：东兴 证券研 究所敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,2011 年全球销售额（bn）6.005.295.25,产量（公斤）100010001000东 方财智 兴 盛之源,2.1,P8,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,2全球单克隆抗体产业发展现状单克隆抗体药物 FDA 获批情况从 1986 年第一只单抗进入市场以来，FDA 批准的单克隆抗体已经达到 34 只。1986 年 6 月，由 Ortho 研发的用于治疗器官移植排斥反应的首个单克隆药物Muromonab-CD3 在美国上市；时隔 8 年，美国才批准了第二个抗体药物嵌合抗体ReoPro 上市；1997 年，由 Genentech 公司生产用于治疗淋巴瘤的 Rituxan 上市，成为了第一个重磅炸弹的单克隆抗体药物；2002 年，第一个全人源化单克隆抗体Humira 上市，人源化技术成熟后，进入临床试验的抗体药物增长率明显开始高于小分子药物。目前，美国 FDA 共批准了 36 种抗体药物。当前至少有 6 只抗体药物正处于审批过程中，有 25 只单抗和 5 只单克隆融合蛋白处于 III 期临床，100 多只处于 II 期。图 7：FDA 历年批准单克隆抗体药物,2011,Benlysta,Nulojix,Eylea,Yervoy,Adcetris,2010,Actemra,Prolia,20092008,StelaraCimzia,ArzerraArcalyst,Simponi,Ilaris,2007,Eculizumab,2006200520042003200220012000,LucentisOrenciaErbituxXolairZevalinCampathmylotarg,VectibixAvastinBexxarHumira,TysabriAmevive,1998,Simulect,Synagis,Herceptin,Enbrel,Remicade,199719941986,RituxanReoproOKT3,Zinapax,资 料来源：东兴 证券研 究所,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,4,5,7,DONGXING SECURITIES,2.2,单抗全球规模,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P9,单克隆抗体虽然药物数量不多，但其近乎占据了 2009 年世界十五大药物的 50%。全球治疗性单抗市场保持快速增长，20002010 年，全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%，2008 年治疗性单抗规模为 330 亿美元，2009 年达到 400 亿美元，2010 年达到 510 亿美元，预计到 2015 年全球治疗性单克隆抗体药物市场将达到 680 亿美元。图 8：20042015 年单克隆抗体销售额数 据来源：东兴 证券研 究所预计在 20102012 年，小分子药物由于受仿制药的竞争，其增长率估计仅为 0.6%，而抗体药物 20002010 年，全球单克隆抗体药物市场的复合增长率高达 32%。根据 Thomson Reuters 预测，到 2014 年全球前十大畅销药中将有 7 只为生物药物，其中 5 只将是抗体药物，前三大畅销药物有可能是阿瓦斯汀、阿达木单抗和贝伐单抗。表 3：2014 年全球十大畅销药物,产品类别1236,产品AvastinHumiraRituxanEnbrelLantusHerceptinCrstor,公司RocheAbbott&EisaiRocheWyeth AmegenSanofi-aventisRocheAatraZeneca,技术单抗单抗单抗融合蛋白融合蛋白单抗小分子,全球销售额（millin）9232913478156583638657965739,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,8,9,2,3,P10,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,SpirivaRemicade,Boehringer IngelheimJ&J SGP,小分子单抗,55525220,10,Gleevec/Glivec,Novartis,小分子,5136,资 料来源：Tho mson Reuters，东 兴证 券研究 所,2.3,治疗性单抗产品结构,2010 年单克隆抗体销售额达 510.63 亿美元，用于治疗自身性免疫疾病的单抗销售额达到 250.03 亿美元，同比增长 18.93%，其中抗肿瘤坏死因子单抗销售额达到 209.5亿美元，同比增长 15.74%。2010 年用于治疗肿瘤的单抗销售额达到 219 亿美元，同比增长 20.9%，主要治疗乳腺癌、淋巴癌、结直肠癌、白血病等。此外，应用于眼科领域的单克隆抗体销售额为 31.11 亿美元，同比增长 32.90%。抗病毒领域的单抗销售额为 10.4 亿美元，同比下降 3.8%。2010 年应用在骨质疏松领域的单抗 prolia销售额为 4.7 亿美元。表 4：2010 年治疗性单抗产品结构,排名,产品分类,2010 销售额,2009 销售额,代表产品,（bn),（bn),Rituxan/Mabthera，Herceptin，Avastin，,1,肿瘤,21.98,18.18,Erbitux，Vectibix，Arzerra，Ze valin，,XGEVa,自身性免疫疾病（抗,Enbrel，Remicade，Humira，Cimzia，,肿瘤坏死因子）,20.95,18.10,Simponi,Tysabri，Xolair，orencia，Soliris，,其它自身性免疫病,4.08,3.12,Roactemra，Arcalyst，Stelara，Ilaris，,Amevive,456,眼科（黄斑变性）抗病毒其它,3.111.040.47,2.341.08-,LucentisSynagisProlia,资 料来源：东兴 证券研 究所2.4 全球单抗重点企业（1）罗氏单克隆抗体为罗氏带来了优厚的回报，罗氏旗下主要有 5 个单抗产品包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、雷珠单抗、奥马珠单抗，针对靶点为血管内皮生长因子（VEGF）、人类表皮生长因子-2（Her 2）、白细胞分化抗原 20（CD20）、血管内皮生长因子-A（VEGF-A）、免疫球蛋白 E（IgE），对应临床治疗的症状分别为直肠癌、乳腺癌、淋巴癌、老年变性黄斑、中重度哮喘，2011 年销售额分别为 52.92亿瑞典克朗、52.53 亿瑞典克朗、60.05 亿瑞典克朗、15.23 亿瑞典克朗、6.03 亿瑞典克朗，贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、雷珠单抗也是罗氏销售量最高的前,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P11,四位药品。此外，罗氏还有数个针对 CD15、CD23、CD3、CD4、CD5、CD8、CD30、CD79a、PSA（前列腺特异抗原）等新靶点的单抗处在研发过程中。图 9：20052010 罗氏旗下各单克隆抗体销售额(m CHF)数 据来源：东兴 证券研 究所（2）安进安进为全球最大的生物技术药业厂家之一，安进旗下主要有 3 个单抗产品包括依那西普、地诺单抗、维克替比，针对靶点为肿瘤坏死因子（TNF）、核因子-B 受体活化因子配体（RANKL）、表皮生长因子受体（EGFR），对应临床治疗的症状分别为类风湿、结肠直肠癌、中重度哮喘，2011 年销售额分别为 37.01 亿美元、3.22 亿美元、5.56 亿美元。此外，安进还有数个针对高胆固醇血症、头颈部肿瘤、哮喘、系统性斑狼疮身性斑狼疮、卵巢癌、前列腺癌、骨髓增生异常综合症等疾病的新单抗处在研发过程中。图 10：20052010 安进旗下各单克隆抗体销售额(m)数 据来源：东兴 证券研 究所,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,P12,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度3中国单克隆抗体产业发展前景单抗获治疗指南支持3.1,DONGXING SECURITIES,单克隆抗体作为靶向药物相对化学药物，不仅效果好且副作用更小。由于良好的安全性及有效性，各单抗药物获得 NCCN 指南推荐。利妥昔单抗作为第一个用于临床的嵌合型抗 CD20 嵌合型单抗在 B 淋巴细胞恶性疾病中的作用得到了充分证明，利妥昔单抗加 CHOP-14 能明显改善 3 年 EFS 率和总生存(OS)率，且在慢性淋巴性白血病和原发皮肤 B 细胞淋巴瘤方面也发挥了重要作用，因此利妥昔单抗在 NCCN 淋巴瘤指南上的地位不断上升。对于、期患者，2003 年推荐使用 6 个疗程的 CHOP 方案，2004-2005 年利妥昔单抗首次出现作为可选择的选项，而 2006 年以后则明确强调了利妥昔单抗作为一线治疗用药的地位。至于、期患者，2003 年根据欧洲成年淋巴溜研究组(GELA)试验的结果，推荐在老年患者中一线使用利妥昔单抗；2004-2005 年首次推荐利妥昔单抗可作为年轻患者的选项，而 2006 年后明确、期其他患者也应采用利妥昔单抗一线治疗。曲妥珠单抗是一种特异性针对人表皮生长因子受体 2（HER-2）胞外区的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗辅助治疗的重要参考依据是来自 5 项大型随机对照临床研究。已有多项临床研究结果证实其治疗的有效性和安全性。辅助治疗加用曲妥珠单抗可使HER2 阳性的乳腺癌患者复发风险降低 52%（HR=0.48），死亡风险降低 33%（HR=0.67）。NCCN 专家组将曲妥珠单抗列为 HER-2 阳性、肿瘤1cm 患者的一类推荐。推荐 AC 序贯紫杉醇+曲妥珠单抗治疗 1 年作为含曲妥珠单抗辅助治疗方案的首选。，对肿瘤直径为 0.61cm、HER-2 阳性的患者而言，曲妥珠单抗归为二类推荐。卫生部乳腺癌诊疗规范（2011 年版）针对 HER-2 阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗。西妥昔单抗，NCCN 专家组推荐的晚期或转移性结直肠癌初始化疗方案的选择取决于患者是否适合强烈化疗。较为强烈的化疗方案报告 FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX和 FOLFOXIRI奥沙利铂、伊立替康、5-FU（2B）；基于目前研究数据，生物制剂（贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼珠单抗）与上述某些方案的联合应用或者作为一线治疗方案，或者列为一种治疗选择。目前 NCCN 指南推荐用于直肠癌靶向治疗药物分别为：针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的贝伐单抗（2005 年）；针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的西妥昔单抗（鼠源性，2006年）和帕尼单抗（人源性，2007 年）。研究表明，西妥昔单抗仅对携带野生型 KRAS基因的肿瘤患者有效（2008 年）。2009 年指南新增 KRAS 基因检测的内容，推荐晚期直肠癌患者检测 KRAS 基因状态，使用抗 EGFR 靶向药物的指征被严格限定在KRAS 基因状态为野生型的患者。2010 年指南建议对 KRAS 基因野生型患者进一步检测 BRAF 基因(V600E)突变与否，主要原因是该突变者似乎预后更差。,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,13,11,子,DONGXING SECURITIES,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P13,美国风湿病学会 ACR 推荐中指出，对于病程超过 6 个月、MTX 治疗失败的患者，如果疾病活动度低可考虑非生物 DMARD；活动度为中、高度时，如无预后差的表现，考虑非生物 DMARD 或肿瘤坏死因子（TNF）-抑制剂，若有则应用 T NF-抑制剂。生物制剂在国内上市只有两年左右，TNF单克隆抗体在临床上应用对风湿病治疗是一个突破，被证明能快速缓解症状，抑制关节组织损害、骨侵蚀、以及改善患者的活动能力。表 5：单抗药物疗效及推荐类别,病种非霍奇金淋巴瘤乳腺癌,对应药物利妥昔单抗曲妥珠单抗,推荐类别、期一线推荐HER-2 阳性、肿瘤1cm，一类推荐HER-2 阳性，直径为 0.61cm，二类推荐,疗效总反应率 36-48%,完全反应率 3-14%30%乳腺癌患者 HERE-2 阳性,19%的结肠癌肿瘤存在表皮生长因子受体（EGFR）过表,结、直肠癌,西妥昔单抗、帕尼珠单抗,帕尼单抗联合化疗用于一线治疗,达，西妥昔单抗、帕尼珠单,抗对大约 10%-20%的结肠癌患者有效,类风湿,依那西普、阿达木单抗、英利昔单抗,病程超过 6 个月、MTX 治疗失败的患者，推荐使用生物 TNF 抑制剂,单抗 1-2 周改变病情传统药物 4-6 周改善,资 料来源：东兴 证券研 究所,3.2,单抗逐渐进入地方医保,单抗由于价格较高，治疗费用昂贵，没有进入全国医保目录及基药目录。但在各省的增补目录中，多个单抗增补进入地方医保目录。随着越来越多单抗产品进入医保，单抗市场规模有望快速增长。进口单抗产品中，巴利昔单抗进入 13 省医保，英夫利昔单抗进入 9 省医保，利妥昔进入 8 省医保，曲妥珠、依那西普、西妥昔进入一个省医保。国产单抗产品中，重组改构肿瘤坏死因子进入 11 省医保，重组型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入 6省医保，重组人血管内皮抑制素进入 4 省医保。表 6：进入地方医保的单抗药物,产品,公司,进入医保省份,进入医保省份数量,说明,北京、黑龙江、福建、湖,北京：首次肾移植术后的,巴利昔单抗重组改构人肿瘤坏死因,诺华上海唯科,北、广东、广西、海南、贵州、西藏、陕西、甘肃、青海、新疆山西、福建、湖北、湖南、河南、广东、重庆、贵州、,急性器官排斥，限三级以上医院使用。费用需由个人部分负担福建：限三级综合、肿瘤专科医院二线用药,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,甘肃、青海、新疆,云南：限三级医院使用东 方财智 兴 盛之源,6,9,8,4,P14,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,湖南：限恶性胸腹水，恶性淋巴癌，恶性黑色素瘤重组人型,肿瘤坏死因子受体-抗,上海赛达中信国健,山西、广东、海南、西藏、甘肃、湖南,湖南：限重度活动性风湿免疫性疾病，自付 30%,体融合蛋白,英夫利西单抗利妥昔单抗重组人血管内皮抑制素,强生罗氏先声,黑龙江、吉林、广西、海南、云南、西藏、陕西、甘肃、湖南黑龙江、江西、山东、广西、贵州、西藏、甘肃、青海福建、湖北、贵州、西藏,云南：限三级医院治疗强直性脊柱炎限重度活动性湖南：风湿免疫性疾病，自付 30%江西：限复发或化疗耐药的惰性 B 淋巴细胞瘤福建：限三级综合、肿瘤专科医院二线用药,曲妥珠单抗依那西普西妥昔,罗氏安进罗氏,广西西藏西藏,111,资 料来源：东兴 证券研 究所,3.3,十二五政策大力支持,生物技术药物作为战略性兴业产业的一部分，国家高度重视，未来国家将在资金、医保等层面给予企业大力支持。自 2011 年至今，国家各部委发布多个文件支持生物医药的发展。2011 年 7 月科技部发布国家“十二五”科学和技术发展规划，2012年 1 月工业和信息化部发布医药工业“十二五”发展规划，2012 年 7 月国务院发布“十二五”国家战略性新兴产业发展规划，2013 年 1 月国务院发布生物产业发展十二五规划。上市公司方面，海正药业杭州公司“年产 320 万支抗体药物安佰诺产业化”已被列入国家战略性新兴产业发展专项资金计划，获国家补助资金人民币 4000 万元。表 7：关于抗体发布的文件,相关文件国家“十二五”科学和技术发展规划医药工业“十二五”发展规划“十二五”国家战略性新兴产业发展规划生物产业发展十二五规划敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,制定部门科技部工业和信息化部国务院国务院,时间2011-07-142012-01-202012-07-242013-01-09,重点内容建设抗体产业化基地，培育 10 个龙头企业重点发展人源化/人源单克隆抗体发展治疗性抗体，实现抗体产业化加速治疗性抗体研制和产业化，支持抗体规模生产东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES资 料来源：东兴 证券研 究所,3.4,国内重点领域发展前景,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P15,随着患病人数的增加、医疗保险的普及面增大、患者消费能力增加以及生物制剂的使用量增加，国内治疗性单抗在自身性免疫疾病，淋巴癌、结直肠癌、乳腺癌、免疫抑制领域有非常好的应用前景。1、自身免疫性疾病TNF 拮抗剂已批准的适应症有近 10 种，已在临床试验的适应症多达 20 余种。肿瘤坏死因子-（TNF-）是类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等自身免疫性疾病病变过程中起主要作用的细胞因子，T NF-是治疗该病的适合靶点。TNF-的拮抗剂，包括 Amgen 公司的 Enbrel（etanercept，受体融合蛋白），Centocor 公司的 Remicade（infliximab，人鼠源嵌合抗体），Abbott 的 Humira（adalimumab，人抗体)，已成为迄今为止最为成功、疗效最好的治疗自身免疫性疾病的抗体药物。该类药品 2010年全球市场销售额超过 209 亿美元。图 11：全球 TNF 抑制剂市场规模预测数 据来源：东兴 证券研 究所我国类风湿性关节炎发病率约为 0.36%，约有 500 万患者，数量相当庞大，近年发病率逐年增长。此外，我国强直性脊椎炎患病率为 0.1%，全国约有 140 万之多，牛皮癣患者估计为 170 万，TNF单克隆抗体也适用于这些症状。据 IMS 样本医院数据显示，强生类克 2011 年在我国销售额达 1.1 亿元左右，雅培修美 2010 年进入中国，2011 年销售额达 1400 万元，中信国健益赛普 2011 年销售额约达到 3.2 亿元左右。,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,P16,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,图 32：2011 年类风湿性关节炎临床用药份额前 10 位品种资 料来源：南方 所，东 兴证券 研究所,图 13：类克、修美乐国内销售额资 料来源：东兴 证券研 究所,2、结直肠癌我国结直肠癌新增人数超过 17 万例，男女性发病率分别为 15.0/10 万和 9.7/10 万，结直肠癌在恶性肿瘤发病和死亡构成中分别占 10.56%和 7.80%，居第 3 位和第 5 位。新增的结直肠癌患者发病率以每年 3.9%速度在递增，而世界平均水平则只是 2增速。确诊为结直肠癌后 50%-60%的患者会发生转移，贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼珠单抗用于晚期或者转移性直肠癌的化疗。从南方所样本医院统计结果看，爱必妥 2009-2011 年三年复合增长率达到 25.30%，在肿瘤药中市场份额占比为 1.31%。从 IMS 国内样本医院统计数据看，2011 年爱必妥在国内销售额达到 2.21 亿元。,资 料来源：南方 所敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,图 44：爱必妥肿瘤市场份额,资 料来源：IMS,图 15：爱必妥国内销售额东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,P17,3、乳腺癌在世界范围内，乳癌占所有癌症发病率的 10%，占女性癌症发病率的 32%、女性癌症死亡率的 15%。中国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一，中国抗癌协会公布的统计数字显示，我国约有 47 万乳腺癌患者，每年新增达 3%4%，超过世界水平 12%，发病率为女性易患肿瘤第一位。从南方所样本医院统计结果看，曲妥珠 2009-2011 年三年复合增长率达到 40.86%，在肿瘤药中市场份额占比为 2.13%。从 IMS 国内样本医院统计数据看，2011 年曲妥珠在国内销售额达到 5.34 亿元。,图 56：曲妥珠肿瘤市场份额资 料来源：南方 所,图 17：曲妥珠国内销售额资 料来源：IMS,4、淋巴癌据世界卫生组织统计，目前全球每年约有 35 万新发淋巴癌患者，死亡人数超过 20万。我国淋巴癌发病率为 0.02，每年新增患者约 2.5 万人，每年递增率为 6/10 万8/10 万，死亡 2 万人，呈上升趋势。从南方所样本医院统计结果看，利妥昔 2009-2011 年三年复合增长率达到 25.08%，在肿瘤药中市场份额占比为 2.67%。从 IMS 国内样本医院统计数据看，2011 年利妥昔在国内销售额达到 5.91 亿元。,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,4.1,P18,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,图 68：利妥昔肿瘤市场份额资 料来源：南方 所,图 19：利妥昔国内销售额资 料来源：IMS,4中国单克隆抗体产业发展现状中国单抗市场规模小，用药占比低IMS 数据显示 2007 年全球单抗药物已占整个生物制药市场的 35.2%，而中国这一指标仅为 1.7%，远低于全球平均水平。我国抗癌药物市场中，单抗药物使用比例较低，仅占全部抗癌类药物市场中 4.8%的份额，而国际单抗在抗癌类药物市场中已位列榜首，占据 35.2%的市场份额。国内类风关用药市场理论容量起码超过 85 亿元，以非甾体抗炎药、类固醇药物为主，生物类缓解症状的抗风湿性药仅占总销售额的 5%左右，而在国外生物类缓解疾病的抗风湿性药至少占据了 70%的销售额，生物制剂使用率明显偏低。我国抗体市场规模较小，仅 30 亿元左右，具有成熟的抗体工业体系和规模化生产能力的企业为数不多。根据南方所数据显示，国内目前肿瘤和类风湿市场规模分别为597.4 亿元、65.78 亿元，以国际单抗使用比例计算，目前国内抗体市场容量为 254亿元左右，但目前远未达到，我国单抗产业未来有十倍成长空间。,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,DONGXING SECURITIES图 20：国际国内肿瘤用药中单抗占比资 料来源：南方 所国内上市产品4.2,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度图 71：国际国内类风湿用药中单抗占比资 料来源：IMS,P19,我国抗体药物的创新能力较为薄弱，自主开发的产品少。我国已批准上市的抗体药物17 个，其中 9 个为进口品种，8 个为国内生产，包括 3 个一类新药（2 种人源化，1种嵌合）。表 8：国产治疗性单抗药物,通用名尼妥株单抗注射液重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液注射用重组型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白碘【131】美妥昔单抗注射液碘【131】肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液注射用重组型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白,商品名泰欣生健尼哌强克利卡汀唯美生益赛普,生产企业百泰生物药业有限公司上海中信国健药业股份有限公司上海赛金生物医药有限公司成都华神生物技术有限公司上海美恩生物技术有限公司上海中信国健药业股份有限公司,获批时间2008-12011-42006200620062005,适应症鼻咽癌移植性排斥强制性脊柱原发性肝癌肝癌类风湿关节炎，强制性脊柱，银屑病,东莞宏逸士生物技术药,抗人白细胞介素-8 单克隆抗体乳膏,恩博克乳膏,业有限公司,2003-4,银屑病,大连亚维药业有限公司,2003-12,注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗,注射用抗人 T 细胞CD3 鼠单抗,武汉生物制品研究所,1999,器官移植排异,敬 请参阅 报告结 尾处的 免责声 明,东 方财智 兴 盛之源,4.3,P20,东兴证券深度报告医 药专题 报告之 单克隆 抗体产 业：迎 接中国 加速度,DONGXING SECURITIES,资 料来源：东兴 证券研 究所国产单抗药物中，泰欣生和利卡汀为原创性产品，利卡汀由于具有放射性，只能在放射科使用，限制了其使用范围，导致其放量不明显。进口抗体一共 9 个，其中全人源化抗体 2 个，人源化抗体 2 个，嵌合抗体 4 个，鼠源抗体 1 个。全球销售好抗体如美罗华、赫赛汀、阿达木单抗均陆续进入中国市场，未来国内市场竞争将国际化。表 9：进口治疗性单抗药物,抗体名称Muromonab-CD3DaclizumabRit