聚乳酸类生物降解材料在药物制剂中的应用毕业论文.doc

聚乳酸类生物降解材料在药物制剂中的应用 摘要 综述了聚乳酸类生物降解材料在药物制剂中的应用。简要介绍了聚乳酸类生物降解材料的基本特性及在药物制剂中的应用。并对聚乳酸类生物降解材料在药物制剂中的发展前景做了展望。关键词 聚乳酸；降解材料；药物制剂Poly lactic acid biodegradable materials, the application in pharmaceutical preparations Abstract reviews of polylactides biodegradable materials, the application in pharmaceutical preparations. Polylactides are briefly introduces the basic characteristics of the biodegradable materials in pharmaceutical preparations and applications. And the polylactides biodegradable materials in pharmaceutical preparations of the development prospect. Key words polylactic acid; Biodegradable materials; pharmaceuticals 前言药物制剂是为了解决药品的用法和用量问题，所以为了更方便、准确的用药，在药物成型过程中会加入一些具有降解性能的材料，既能辅助药物发挥作用，又可以在药物作用后自动降解。聚乳酸类生物降解材料便为本领域中发挥了巨大作用的成员之一。聚乳酸(PLA)是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物，也称为聚丙交酯，所以聚乳酸类生物降解材料亦称为聚酯类生物降解材料；由于来源充分、可再生并且能实现在自然界中的循环等优点，在医药、包装、纺织等领域，PLA类生物降解材料几乎都被列为首选。1 聚乳酸类生物降解材料的基本特性乳酸具有旋光性，因此，对应的聚乳酸有三种：PDLA、PLLA 和PDLLA。常用的是PDLLA 和PLLA，分别由乳酸或丙交酯的消旋体、左旋体制得。聚乳酸(PLA)是一种真正的生物塑料，它无毒、无刺激性，具有良好的生物相容性，可生物分解吸收，强度高，不会污染环境，可塑性好，易于加工成型。由于聚乳酸优良的生物相容性，其降解产物能参与人体代谢，因此已被批准可用作医用手术缝合线、注射用胶囊、微球及埋植剂等。但同时聚乳酸存在的缺点有1：（1）聚乳酸中含有大量的酯键，亲水性较差，降低了它与其它物质的生物相容性；（2）聚合所得产物的相对分子量分布较宽，聚乳酸本身为线型聚合物，这都使聚乳酸材料的强度往往不能满足要求，脆性高，热变形温度低，抗冲击性差；（3）降解周期难以控制；（4）价格太贵，乳酸价格以及聚合工艺决定了PLA 的成本较高。这些缺陷都促使人们对聚乳酸展开了更加深入的研究。然而以直接缩聚法、开环聚合法、扩链聚合法以及共聚法等方法合成的聚乳酸类生物降解材料克服了以上大部分缺点，广泛应用于医药行业。 2 聚乳酸类生物降解材料在药物制剂中的应用2.1 聚乳酸类生物降解材料在缓控释制剂方面的应用聚乳酸(PLA)是一种由可再生资源合成的脂肪族聚酯。PLA 具有许多优异的性能2，包括良好的机械性能、透明性、耐热性、化学稳定性、成纤性和热塑性，应用很广泛，主要应用于医用移植，缝合线，药物载体3。 缓释、控释制剂又称为缓释控释给药系统(sustained and controlled release drug delivery system), 不需要频繁给药，能够在较长时间内维持体内有效的药物浓度，从而可以大大提高药效和降低毒副作用4。聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释制剂的载体，有效的拓宽了给药的途径，减少了给药次数和给药量，提高了药物的生物利用度，最大限度的减少药物对全身特别是肝、肾的毒副作用。高相对分子量聚乳酸用作缓释药物制剂的载体可分为两种；意识使用聚乳酸制作药物胶囊，可有效抑制吞噬细菌的作用，让药物定量持续释放以保持血药相对平稳；另一种是作为囊膜材料用于药物酶制剂、生物制品微粒及微球的微型包覆膜，更有效控制药物剂量的平稳释放。聚乳酸作为缓释剂的优点有5：熔融温度低，且易溶于溶剂中。聚乳酸水解产物为乳酸，对人体无害。低聚乳酸容易制备。高分子量聚乳酸用作缓释药物制剂的载体分两种6，一是使用制作药物胶囊，可有效抑制吞噬细菌的作用，让药物定量持续释放以保持血药浓度相对平稳；二是作为囊膜材料用于药物制剂、生物制品微珠及微球的微型包埋膜，能更有效控制药物剂量的平稳释放。药物释放行为除受药物的特性（分子量、分子体积大小、水溶性及载体材料的相容性）、载体材料（载体材料的浓度、组成比例、分子量、酸值、降解速度等）、制剂的特征（形状、粒径、表面性质等）及释放环境影响较大外，药物在制剂中的含量及分布，药物与材料及其降解产物的相互作用等也对释放模式有影响。一般认为，存在材料降解控释和药物扩散控释机制，在药物释放的不同阶段，上述机制分别起主要作用7。目前，大多采用溶剂挥发法、喷雾干燥法和熔融法制备及微粒。溶剂挥发法主要用于包裹避孕药及其他类固醇激素类药物，但不适于水溶性药物（抗癌药物、蛋白及多肽类药物）PLA、PLGA微球的制备。喷雾成囊为一步成囊，已成功地用于清蛋白微球的制备，是微球制备工业化最有希望的途径之一，药物几乎全部包裹于微球中。相分离法制备微球，主要存在的问题是需用大量的有机溶剂8。聚乳酸类控释材料的研究尚处于初级阶段，很多问题有待进一步解决，在聚乳酸及其共聚物的制备合成上催化体系和聚合机理仍将是一个重要的课题，研制反应条件更加温和、可控分子量及分布、无毒的催化体系是当前研究的热点方向，另外机理方面的探索更加有助于我们通过分子设计的手段合成需要的特定结构、生物相容性较好的聚合物。迄今为止，最有实用价值、研究得最多的聚a-羟酸(a-聚酯)类包括聚乳酸(即PLA，聚丙交酯)、聚乙醇酸(PGA、聚羟基乙酸、聚乙交酯)及它们的共聚物(PLGA)。PLA，PGA及PLGA在体内能缓慢地水解成对肌体无害的乳酸、乙醇酸等化合物，早在20年前就用作外科缝线，现在用作药物制剂辅料，主要是因为它们具有以下的特点：1.可塑性和可溶性 PLA及PLGA都能溶于有机溶媒，能在一般条件下进行制剂操作，它们的热塑性也很好，如将它们与药物一起加热压成薄膜，植入人体内能缓慢释放药物。2.光学活性 乳酸聚合物产生的光学异构体各有其不同的特点，其中DL型产物能形成更好的包衣膜；L型则是半晶态，强度高，在体内降解甚慢。3.控释作用 聚合物的降解速率直接影响着药物在体内的释出速率。这可根据聚合物本身的平均分子量、结晶度以及共聚物中单体配比的不同来加以控制，还可进一步通过制剂加工工艺条件的变化来进行调节。应该说这是此类聚合物在控释系统中表现出的最大优点。利用PLA类生物降解材料制备缓控释制剂的方法有多种，目前应用比较成熟的有：1.溶媒挥发法 如含布比卡因的PLGA微球、含奎尼丁的PLA微球等的制备 2.相分离(溶媒非溶媒)法 3.wow复乳干燥法 如注射用亮丙瑞林缓释微囊、促甲状腺素释放激素(TRH)的控释微囊等的制备 4.喷雾干燥法等目前PLA及其共聚物类缓释制剂已有正式产品上市,已经或正在研究的药物很多,主要是抗癌化疗用药、疫苗、解热镇痛药、神经系统用药等。K. Arvind等9为了解决PLA /(丙交酯/聚乙二醇)共聚物( PLGA)在口服药物体系传输过程中的稳定性,将PLA和聚乙二醇( PEG)共聚合,制备了不同的嵌段共聚物,并将这些共聚物包裹在乙肝表面抗原(HBsAg)上来评价它们作为药物载体在口服给药过程中的免疫响应。结果表明, ( PEG/PLA /PEG)共聚物是口服免疫药物载体的最佳选择。B. Thierry Delair等10在没有表面活性剂存在的条件下,采用透析的方法制备了带有阴离子电荷的PLA纳米粒子,从而使之更加适合应用于人体环境。用HIV - 1 p24蛋白质以不同动物模型作试验,最终蛋白质传输实验证明,这种带有电荷的纳米粒子具有作为疫苗载体的潜力。A. Vilaa等11研究了PLA /PEG纳米粒子做为鼻腔粘膜给药载药物体的可能性。M. S. Michael Chorny等12采用纳米共沉淀法制备了载有酪氨酸磷酸化抑制剂的PLA纳米粒子AG - 1295。研究发现,载体的尺寸和有机溶剂的去除速率是决定药物释放速率的重要因素。药物载体要求材料有良好的生物相容性、低毒性、较好的粒径分布等, 包埋药物的关键问题是如何制备粒径均一的微球, 因为微球的大小直接影响到微球在体内的分布。药物的释放速率可以通过选择不同Mr、不同光学活性的乳酸共聚物, PLA 混合材料成分予以调节。2.2 聚乳酸类生物降解材料在微球、微囊方面的应用把药物包埋于高分子聚合物基质中形成微囊或微球的技术应用比较广泛，由于聚乳酸类生物降解材料优良的降解性能，将其作为此种高分子聚合物亦比较普遍，制备PLA及PLGA微球的方法有喷雾干燥法、超临界流体技术、反向胶束蒸发法、相分离法、溶剂挥发法等。通过高分子包埋制备成载药微球或微囊的目的是为了提高药物的吸收程度、靶向性、保护药物、药物在体内的半衰期及溶解度等。不同粒径微球靶向部位不同, 如5µm以下的微球易达肝、脾脏, 粒径在7- 10µm 的微球可被肺摄取,大于12µm 的微球用于癌变部位的动脉血管。由于PLA 强疏水性导致PLA 载药微球存在与水溶性蛋白结合力低、口服后因与黏膜黏附性差而持续作用时间短、生物利用度低等不足。因此, PLA 共聚物的开发应用弥补了PLA 在医药领域的不足, 如药物释放系统13-14, 组织工程支架材料。周绍兵等15将亲水性的PEG 通过丙交酯开环聚合方法引入到PLA 链中, 将得到的亲水亲油性聚合物PEG-PLA( PELA) 作为载体材料, 人血清白蛋白( HAS) 为模型蛋白,采用溶剂挥发法双乳液体系制备蛋白微球, 很大程度的避免蛋白类水溶性药物与有机溶剂直接接触, 在释放过程中可避免直接与微球内部的酸性微环境接触, 使得蛋白类水溶性药物的生物活性能保持更长时间。人工血液的研究日益受到关注, 通过将动物血红蛋白包埋, 可延长其半衰期。Meng等16采用复乳法以PELA 共聚物包埋牛血红蛋白, 当共聚物中PEG Mr 为2 000 时, 血红蛋白的包埋率达到90%以上, 而用PLA 为膜材的包埋率仅有7. 9%。由于将亲水性的大分子质粒DNA 包裹于疏水性的PLA 纳米粒中会存在一定的困难。邹伟伟等17通过采用纳米粒沉淀法制备了粒径较小,正电荷适中的阳离子PLA-PEG 纳米粒, 改善了PLA 的疏水性, 能够高效的结合DNA 且成功的转染Hela细胞。PLA-羟基乙酸共聚物( PLGA)微球由于具有较好的生物相容性和生物可降解性, 是目前应用和研究最广泛的药物载体材料之一。Wang 等18用PLGA 采用复乳法包埋质粒DNA疫苗, PLGA 微囊能保护质粒DNA 不受脱氧核糖核酸酶( Deoxyribonuclease I DNaseI ) 的降解。但是PLGA 是一种酸性膜材, 给药后对所包埋药物的稳定性造成不利影响, 尤其是蛋白质药物。为解决此问题, Kang 等19尝试通过添加不溶性的碱性物质来保护蛋白质药物的稳定性, 发现使用Mg( OH) 2 后牛血清白蛋白( BSA) 药物的不溶物明显减少, 即药物稳定性得到提高。Muller 等20在PLGA 微球的表面制备了聚赖氨酸-聚乙二醇乙二酸( PLL-g-PEG) 涂层, 该涂层较强的抵制蛋白质吸收的特性, 提高了药物的稳定性, 从而使微球的靶向性给药的作用更加显著。目前聚乳酸及其共聚物微球作为多肽、蛋白类药物的载体己广泛应用于免疫学、基因治疗、肿瘤治疗、骨缺损修复、眼科等众多领域中。作为药物载体，聚乳酸微球具有良好的药物保护、缓控释性能。药物释出通过表面蚀解、骨架扩散、整体崩解、水合膨胀、解离扩散等几种方式进行，刚开始是吸附在微球表面的药物快速释放，随着载体逐步降解形成更多的释放孔道，使药物逐渐溶出。初始阶段药物释放缓慢，随着后期载体的迅速降解，释药速度不断增加。应用聚乳酸作为载体材料制备多肽蛋白质微球的研究已取得重大进展。但当前研究多局限于相对分子质量较小的多肽，研制的微球仍然存在着很多有待解决的问题，比如药物蛋白分子的稳定性、体内给药模式、制剂体内外检测的准确度和精密度等。随着制备微球技术的不断更新、改进，将有更多的药物制备成以PLA及其共聚物为载体的缓控释制剂，聚乳酸药物缓释体系必将有着广阔的应用前景。2.3 聚乳酸类生物降解材料在纳米微粒方面的应用纳米微粒技术也是一种控释给药技术是运用纳米技术改变制剂结构使药物在预定时间内自动按某一速度恒速释放于靶器官和组织并在较长时间内维持有效浓度的一类制剂，可以大大提高药效和降低毒副作用。制备纳米粒的原理主要是以不同单体通过聚合反应将药物和高分子载体混合后通过分散介质与溶剂的物理化学作用常用的方法有超声乳化溶剂挥发法，我们制备纳米粒所用的PLA 是一可生物降解的无毒高分子材料在人体内降解的最终产物是二氧化碳和水。医用纳米微粒作为药物传递和控释的载体是一种新型的控释体系，它与微米粒子的主要区别是超微小体积，能穿过组织间隙并被细胞摄取，可通过毛细血管壁和血脑屏障，因而作为一种新的控释体系而被广泛研究。制备聚乳酸纳米微粒并对其表面形貌、粒径分布、微粒结构、表面元素、体外释放等微粒性能进行应用评估的方法为：以可溶性聚乳酸为载体，5-氟尿嘧啶为模型药物，采用超声乳化法制备聚乳酸载纳米微粒，通过电子显微镜观察纳米粒外形结构，用W射线光电能谱仪测定纳米微粒表面元素，用紫外分光光度计测纳米粒载药量和包封率，并测定体外释放量。结果是聚乳酸载纳米微粒呈规则球形，平均粒径174-208nm，载药量为15%包封率为45.6%，体外释放实验表明纳米微粒具有缓释特性。在模拟体液中10 天的累积释药达94.27%，由此可见以聚乳酸纳米微粒作为5-FU 载体可改变5-FU 在体内的药代动力学行为,具有缓释作用，可制备为静脉用药，延长药物在体内的循环时间!发挥更好的抗肿瘤效应。2.4 聚乳酸类生物降解材料在其他方面的应用PLA 及PLGA 可以用多种加工方法制成各种剂型如微囊、微粒、植入荆、类乳剂、毫微粒以及跟内给药系统等。在临床试验中表明，用PLGA和炔诺酮制成的微囊能控制释药达6个月以上 。以PLGA与醋酸亮丙瑞林制成的微囊注射剂，用于治疗前列腺癌症，每月注射1次有良好的临床效果。除已在美、德等40个国家上市外，1993年起在我国也已有售 。此外，已有正式产品上市的PLA类缓释制剂有：戈舍瑞林(goserelin，商品名为zoladex)，曲普瑞林(triptorelin，商品名为Decapepty1)及苯唑西林(商品名Prostap SR)等。已经或正在研究的药物种类包括：吗啡拮抗剂和神经系统药、甾体类避孕药和抗炎药、抗生素及抗癌药以及肽类药等3 聚乳酸类生物降解材料的应用前景作为一种新型的药用辅料，聚乳酸类生物降解材料对于制剂性能的改良、生物利用度的提高及药物的缓、控释等起到了非常显著的作用，因此其在药物制剂领域的创新应用成为大家关注的热点。近年来，环境保护已成为人类在21世纪所面临的主要问题，而聚乳酸是以淀粉等可再生资源为原料，最终完全生物降解为二氧化碳和水，符合当今世界所倡导的可持续发展战略。聚乳酸材料具有良好的可降解性、生物相容性，有着广泛的研究和应用前景。但是聚乳酸也存在一些明显的缺点。首先是其缺乏生物活性，限制了它的更广泛应用。随着组织工程研究的进展，对组织工程支架材料的要求从开始的具有良好生物相容性的可降解材料发展到具有生物活性的可降解支架。所以，进行仿生设计，制备具有模仿细胞微环境的聚乳酸生物活性材料或是制备具有特异性生物功能的聚乳酸生物活性医用材料，是今后一个重要的研究内容。其次，聚乳酸过高的价格阻碍了它应用。目前，聚乳酸主要用于高附加值的医用材料，还未能广泛应用于其他行业。今后聚乳酸类生物材料研究的重点是：1)对聚乳酸类材料进行本体结构改性，接枝生物活性因子；2)多途径的研究聚乳酸的直接合成，降低其生产成本；3)继续改进聚乳酸的合成工艺条件，生产相对分子质量高的聚乳酸，简化工艺流程，降低生产成本；4)根据实际需要调节聚乳酸的吸水性及降解速率，通过分子设计合成具有不同组成和特定结构的聚乳酸及其共聚物，开发各种新用途的聚乳酸材料：5)研制无毒、高活性、反应条件温和、可控聚合物分子量及分布的催化剂，尤其是活性聚合催化剂。相信在不久的将来，在国内外学者的共同努力下，随着聚乳酸的合成方法及生产工艺研究的不断深入及其生产成本的大幅度降低，可以预见，聚乳酸一旦工业化，将会在生物医药、农林业、食品工业、包装等方面展现出广阔的应用前景。因此，聚乳酸类生物材料将成为21世纪最重要的生物高分子材料之一。并且药物制剂领域发展很快，像包合物制备技术、聚合物胶束、微囊与微球技术等，通过改变药物的物理性质或释放性能，都得到了广泛且成熟的应用。在未来的时间里，对于聚乳酸类生物降解材料的研究，除了在已应用方面的近一步深入外，我们可以将其应用到一些更先进的制剂技术中，像纳米粒制备技术，脂质体与泡囊制备技术、缓控释微球微囊等，使其同时具有提高药物稳定性、缓释控释、靶向性等多种优点。总而言之，为了使药物更有效的在人体内发生作用，在药物制剂领域的研究是没有尽头的，所以，对于聚乳酸类生物降解材料应用就会有无限的空间。参考文献1王剑峰,生物可降解材料聚乳酸的研究进展J.化学工程与装备.2010,7:118-119,113.2陶剑,胡丹,刘萌等.PLA、PLGA和PHBV共混物的热性能、力学性能和生物降解性能的研究J.离子交换与吸附.2010,26（1）：59-67.3Pierre S., Xavier R., Basil D. 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