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难溶性天然药物增溶方法的研究进展难溶性天然药物增溶方法的研究进展 摘要近年来随着人们对天然药物应用的重视，难溶性天然药物的增溶研究受到广泛关注。天然活性成分大多数存在相对分子质量大、溶解性差等问题，导致口服吸收差，生物利用度低，阻碍了其在制剂研发和临床应用等方面的发展。因此，选择合适的增溶方法，增加难溶性天然药物的溶解度，提高药物的生物利用度十分重要。该文就近年来制剂开发领域研究的热点技术，如前体药物技术、包合物技术、固体分散体技术、共晶技术、渗透泵技术、液固压缩技术、微粉化技术、自微乳、纳米混悬剂、脂质体、聚合物胶束等制剂新技术在增加难溶性天然药物溶解度和提高其生物利用度等方面的应用进行综述，介绍和评述了每一种技术或方法的原理、特点、适用范围、应用实例、存在的问题及发展方向。 关键词难溶性天然药物；增溶技术；溶解度；生物利用度 近年来随着对天然药物研究的深入，难溶性天然药物的增溶研究越来越受到关注。天然活性成分大多数存在相对分子质量大、溶解性差等问题，导致口服吸收差，生物利用度低，阻碍了难溶性天然药物在临床等方面的应用。因此，选择合适的增溶方法，增加难溶性天然药物的溶解度，提高药物的生物利用度十分重要。目前，国内外关于化学药物在增溶方面的研究相对成熟，但对难溶性天然药物的增溶研究尚未形成较完整的体系。本文就近年来国内外对难溶性天然药物的增溶研究进展进行综述。 1 天然药物发展概况 天然药物来源于动植物、矿物、微生物及海洋生物等自然界中存在的具有药理活性的天然产物。天然产物的生物多样性为药物筛选提供了宝贵的天然样品库，其化学多样性则为药物筛选建立了高容量的化合物库1。同时，天然产物可作为药物化学合成的模板或者药物半合成的先导，经结构修饰和改造后开发活性更强、毒性更低的天然药物。1805年，德国药剂师Friedrich Sertürner首次从罂粟中分离出吗啡，开创了从天然产物中提取活性单体的新纪元。紧接着各国科学家又陆续从植物中分离出马钱子碱、金鸡纳碱、奎宁、阿托品、地高辛等活性单体化合物，天然药物的提取、分离和应用得到了发展2。20世纪20年代，我国现代药理学学者陈克恢对中药麻黄中的有效成分麻黄碱进行了系统的药理学和临床研究，阐明了麻黄碱具有类肾上腺激素的作用，开启了我国天然药物研究的新篇章3。近50年，我国自主研究的新药中，90%以上与天然产物有关。 随着现代制剂的发展，对天然药物的剂型研究不断深入。天然药物由传统的汤剂、丸剂、膏剂、片剂、胶囊剂向新剂型发展，如滴丸、气雾剂、微球和缓控释制剂等。但由于通过高通量筛选或是其他方法得到的天然活性成分大多数相对分子质量大、溶解度小，大大增加了其制剂开发的难度，易造成体内生物利用度偏低，临床效果不佳4。因此，提高难溶性天然药物的溶解度一直是制剂研究的热点和难点。 2 难溶性天然药物增溶方法 2.1 合成前体药物 难溶性天然药物可以通过修饰成酯、盐，或进行分子结构修饰制备亲水性强的前体药物，显著提高难溶性天然药物的溶解度。前体药物在体内发生水解或酶解，转化为原药而发挥作用。Lu等5利用不同相对分子质量的PEG对黄岑素的羧基和酚羟基进行修饰，合成了15种黄岑素前药，水溶性实验结果表明，溶解度增加最大的前体药物，其在水中的溶解度达到783.9 mg?L-1，与游离黄岑素相比提高了3.9×104倍以上。Qiu等6通过姜黄素与mPEG和琥珀酸酐反应合成了新型水溶性姜黄素前体药物，载药量达到26.9%，是目前其他研究中姜黄素最大载药量的24倍。合成的姜黄素前体药物的溶解度增加到1.17 g?L-1，与目前其他研究中姜黄素增溶后所能达到的最大溶解度相比，增加了150倍。制备前体药物能够显著提高药物溶解度，改善药物的理化性质，提高药物作用的靶向性，提高药物的稳定性，减低毒副作用。但是并非所有化合物都适合合成水溶性好的前体药物，且合成的前体药物需要进行生物安全性评价。 2.2 加入表面活性剂 通过在处方中加入适量表面活性剂在一定程度上能够很好的增加难溶性天然药物的溶解度。增溶原理通常被认为是表面活性剂能够增加疏水性药物粒子表面的润湿性，加快药物的溶出，增加药物的吸收，同时降低药物界面张力，使药物在黏膜黏液层和绒毛间的扩散加快。此外，表面活性剂能够在水中形成胶束，形成胶束的最低浓度即为“临界胶束浓度”，当表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度后，难溶性天然药物在胶束中的溶解度会显著增加，并且形成透明胶体溶液。寇雪莹等7考察了阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠和3种非离子水溶性嵌段式共聚物AL-61，AL-62，AL-64形成的混合胶束对姜黄素的增溶作用，实验结果表明，混合表面积能够显著增加姜黄素的溶解度，且随着共聚物疏水性的增大，混合表面活性剂对姜黄素的增溶量增大。稳定性实验结果表明，姜黄素对光照敏感，加入混合表面活性剂后，姜黄素稳定性增加。使用表面活性剂能够增加药物溶解度，提高生物利用度。但是使用表面活性剂过程中存在溶剂残留的刺激性和毒性问题，一般认为毒性大小为阳离子表面活性剂>两性离子表面活性剂>阴离子表面活性剂>非离子表面活性剂8，因此关于非离子表面活性剂的增溶机制及其应用的研究日益增多。 2.3 超微粉碎技术 微粉化技术能够减小药物粒径、增加颗粒的比表面积和润湿性，从而能够增加药物在水中的溶解度，提高生物利用度9。近年来，超临界反溶剂技术（supercritical antisolvent， SAS）在微粉化领域得到应用，SAS是一种制备超细粉体材料的新技术，在医药化工领域有着广泛的应用前景。与传统的机械粉碎相比，SAS产品粒子流动性好、粒度可控且制备条件温和，特别适用于热敏性生物活性物质。Zhao等10为了提高银杏提取物（GBE）在体外的溶出速率，通过超临界反流体技术（SAS）对GBE进行微粉化，并对操作过程中的温度、压力、GBE溶液流速和浓度4个因素进行正交实验，确定了最优制备条件为制备温度65 、压力30 MPa、GBE溶液流速6.0 mL?min-1、GBE溶液质量浓度2.5 g?L-1。在此最优条件下制备的GBE平均粒径达到81.2 nm，SEM观察到颗粒为球形。GBE体外溶出实验结果表明，165 min后，未经SAS处理时GBE中的主要成分黄酮和萜类内酯的累积释放率分别为28.8%，21.3%，经SAS处理后黄酮和萜类内酯的累积释放率分别为94.9%，90.7%。SAS技术能够对药物进行超微粉碎，减小粒径，使得药物溶解度增大，生物利用度提高。但是值得注意的是，超微粉碎后，药物的理化性质、量效关系、安全性和稳定性等会发生变化，需要有针对性的进行深入系统研究。将超微粉碎技术与现代制剂技术相结合，如制备包合物、固体分散体、脂质体、微乳等，将会是天然药物超微粉碎增溶研究的新方向。 2.4 制备包合物 最初研究制备的包合物多为环糊精（CD）包合物，疏水性药物分子高度分散于CD分子空腔中，同时由于CD的亲水性使得包合物润湿性增加，达到改善药物的溶出和提高生物利用度的目的。但是天然CD对所包合的分子大小有要求，在一定程度上限制其在制剂领域的发展。随着研究的深入，引入甲基、羟丙基等对天然CD进行修饰制备多种CD衍生物，CD分子内氢键被破坏，制备的药物CD衍生物包合物水溶性更高。Wang等11制备了反式阿魏酸（FA）的羟丙基环糊精（HP-CD）包合物。溶解度实验结果表明，与游离FA相比，制备的FA/HP-CD包合物在水中的溶解度增大了15倍，且制备的包合物能够明显减少FA在水中的见光分解，增加了FA的稳定性。Yadav等12使用溶剂蒸发法和捏合法，分别制备姜黄素与CD，-CD，HP-CD和M-CD的包合物，稳定性实验结果表明，姜黄素与 HP-CD形成的包合物最稳定，与M-CD形成的包合物次之。溶解度实验结果表明，使用捏合法制备的姜黄素HP-CD包合物和姜黄素M-CD包合物的溶解度与游离姜黄素相比分别增加了190倍和202倍。体外溶出度实验结果表明，游离姜黄素、姜黄素HP-CD包合物和姜黄素M-CD包合物在1 h后的累积释放率分别为2.8%，27.94%，39.47%，12 h后的累积释放率分别为16.12%，97.82%，68.75%，姜黄素制备成包合物后体外溶出速率明显加快，且制备的姜黄素HP-CD包合物的体外溶出速率较姜黄素M-CD包合物快。然而包合物制备过程中，受反应温度和搅拌时间的限制，且制备的包合物通常存在包封率低等问题，需要进一步深入研究。目前，包合物技术正尝试与其他新技术相结合，如将喷雾冷冻干燥技术应用于包合技术可改善难溶性药物的溶解度。 2.5 固体分散体 固体分散体是将药物高度分散于固体载体中，形成的一种以固体形式存在的分散系统，药物在载体中的粒径在0.0010.1 nm。由于载体的抑晶作用，药物在固体分散体中以微晶、分子或无定型状态高度分散，同时药物的可润湿性增加，药物在接触胃肠液后，溶出速率加快，生物利用度提高。Han等13使用Solutol HS15 和 HPMC 2910制备不同比例的鹰嘴豆素固体分散体，溶解度实验表明，制备的各种比例的固体分散体在水中的溶解度为比游离鹰嘴豆素的溶解度增大860倍（6.73 mg?L-1），增溶效果明显。其中制备的鹰嘴豆素/Solutol HS15/HPMC 2910（1/10/10）固体分散体溶出实验结果表明，1 h时内在pH 6.8溶液中的累积释放率几乎达到了100%。大鼠体内药动学研究结果表明，固体分散体的Cmax和AUC值较游离鹰嘴豆素分别增大了13，5倍，证明了制备的固体分散体能够显著的提高鹰嘴豆素的生物利用度。Onoue等14成功制备了姜黄素纳米结晶固体分散体（CSD-Cur）、姜黄素无定形固体分散体（ASD-Cur）以及姜黄素纳米乳（NE-Cur）。体外溶出实验结果表明，NE-Cur在体外溶出最快，在15 min时释放了90%，ASD-Cur和CSD-Cur在180 min时分别释放了95%和80%，而姜黄素原料药在180 min时只释放了25%，所制备的2种姜黄素固体分散体及姜黄素纳米乳都能够显著增加姜黄素在水中的溶解度，提高其体外释放率。大鼠体内药动学研究结果表明，ASD-Cur，CSD-Cur，NE-Cur的大鼠口服生物利用度分别比姜黄素原料药增加了12，6，9倍。综合考虑这3种制剂的稳定性、溶出行为以及大鼠体内药动学行为，ASD-Cur能够更好地提高姜黄素的生物利用度，且稳定性更好。固体分散技术在难溶性药物增溶领域具有较高的实用价值和学术意义，但也存在一定的局限性。如使用熔融法制备固体分散体时冷却操作比较困难；大规模生产时的设备和工艺要求都比较高；固体分散体在储存过程中容易老化、稳定性差等。近年来，热熔挤出、流化床包衣、液体灌装硬胶囊、微环境pH调控等技术的发展促进了固体分散体的大规模生产；降低载药量、选择合适的载体及严格控制储存条件有利于提高固体分散体的稳定性15。此外，将固体分散体技术与缓控释技术相结合以提高难溶性药物的生物利用度成为近年来的研究热点16。 2.6 共晶技术 共晶技术是在不改变药物共价结构的情况下引入新的组份，通过分子间作用力如氢键形成一种新晶型，保证药物稳定性的同时能有效地改善药物的理化性质，显著提高难溶性天然药物的溶出速度，增加生物利用度。共晶技术适用于酸性药物、碱性药物或者非离子型药物，且引入的共晶形成物的选择性多，可以是药用辅料或是其他药物17。常见的共晶药物类型有酰胺类、羧酸类、醇酚类和杂环类等。Smith等18将咖啡因（CAF）与槲皮素（QUE）分别制备了QUE-CAF-MeOH和QUE-CAF 2种共晶。溶解度实验结果表明，这2种共晶在室温下的50%乙醇溶液中的溶解度分别是QUE 原料药的8和14倍。大鼠体内药动学实验结果表明，这2种共晶的生物利用度约是QUE原料药的10倍。Sanphui等19分别用间苯二酚和邻苯三酚与姜黄素在加入乙醇作为辅助溶剂的条件下混合研磨，得到了姜黄素-间苯二酚和姜黄素-邻苯三酚共晶体。体外溶出实验结果表明，这2种共晶所制备的片剂在37 时的40%乙醇溶液中的累积释放率分别比普通姜黄素片高12和5倍。使用共晶技术制备共晶物时，药物的理化性质可能会发生较大变化，所以需要对药物的熔点、溶解度、溶出度和稳定性进行重新评估。共晶技术研发难点在于工业化生产中难以得到高纯度的共晶物。有文献利用喷雾干燥从溶剂中制备药物共晶物20，喷雾干燥作为一步式的粉末制备方法，是理想的工业化生产方法。共晶技术目前在医药领域应用较少，前景广泛，高通量筛选应用于共晶技术将会促进共晶技术的研究和发展。 2.7 渗透泵技术 渗透泵技术除了通过亲水性高分子聚合物提高难溶性天然药物的溶解度，且能够达到恒速释药21，对溶解度低且在体内治疗窗较窄的药物非常合适。难溶性天然药物在片芯的微环境内不易形成较大浓度和渗透压使药物以一定速度释放，渗透泵技术通过借助助推层高分子将药物和含药层高分子以混悬液形式推出释药孔，提高药物溶解度，并能恒速释药。Rao等22制备了茶碱溶胀性多孔渗透泵控释片，并对不同组份用量进行考察，最终确定了最优处方。最优处方在24 h的累积释放率达到94.02%，应用渗透泵技术制备的茶碱溶胀性多孔渗透泵控释片能够显著提高茶碱的体外释放，从而提高其生物利用度。渗透泵技术最初设计用于水溶性药物，且由于渗透泵制剂制备过程中需要二次压片、包衣等，工业复杂。将渗透泵技术应用于难溶性药物，寻求工艺简单、稳定性高、适用于工业生产的方法成为研究热点，具有良好的应用前景。 2.8 液固压缩技术 液固压缩技术通过将难溶性天然药物溶解在非挥发性溶剂中，然后向溶剂中加入一定比例的载体和涂层材料，将药物转变为干燥的、可以自由流动的可压性粉末。液固压缩技术可以明显提高难溶性天然药物在水中的溶解度，增加药物吸收，同时也是制备缓释制剂的方法之一。纤维素、淀粉和乳糖等常被选择为载体，微粉硅胶作为涂层材料。赵许杰等23利用微晶纤维素PH-101为载体材料，山梨酯-80作为液体赋形剂，微粉硅胶200为涂层材料，制备了药液比为14的细辛脑液固压缩片。XRD表明液固压缩片中无细辛脑的特征峰，体外溶出实验结果表明，细辛脑液固压缩片在5 min时释放了80%以上，而市售片在5 min中时仅释放了25.63%。制备的细辛脑液固压缩片可以改善药物的润湿性，增加溶出时的有效表面积，使细辛脑在体外的溶出速率明显加快。液固压缩技术应用于增加难溶性药物溶解度的最大难点在于载体承受的液体量有限，不适用于高剂量难溶性药物的制备，可以通过选择具有较高比表面积的载体和涂层材料或是在液体制剂中加入不同的添加剂来增加液体负载因子，从而提高单位剂量药物制剂的载药量24。 2.9 纳米给药技术 2.9.1 自微乳化技术 自微乳化释药系统（self-microemulsifying drug delivery system， SMEDDS）是指由油相、乳化剂和助乳化剂组成的，外观均一透明，在胃肠蠕动或环境温度（常指体温）以及温和搅拌的条件下，遇水自微乳成水包油（O/W）型、粒径在10100 nm的分散体系。SMEDDS最显著的特征是能够将难溶性天然药物包裹在液滴中，口服后遇体液在体温条件下可通过胃肠蠕动自发形成O/W型微乳，提高难溶性天然药物的溶解度，促进药物的吸收，从而提高生物利用度。同时，可在制备过程中避免光照或者加入抗氧剂以提高见光易分解和易氧化药物的稳定性。Zhang等25制备了冬凌草素自微乳，通过溶解度实验及伪三元相图结果，最终确定了自微乳系统最佳组成为30%的Maisine 35-1和Labrafac CC（11，油相）、46.7%的Cremopher EL（乳化剂）和23.3%的 Transcutol P（乳化剂）。体外释放实验结果表明，制备的冬凌草素自微乳在6 h时释放了85%，12 h时完全释放，而冬凌草素原料药在12 h时只释放了50%。大鼠体内药动学研究结果表明，冬凌草素自微乳的相对生物利用度是冬凌草素原料药的2.2倍。Shen等26制备了黄豆苷元自微乳，体外溶出实验结果表明，黄豆苷元自微乳在30 min时释放了约80%，而黄豆苷元原料药在30 min时只释放了约30%。大鼠体内药动学实验结果表明，黄豆苷元自微乳的相对生物利用度是黄豆苷元原料药的2.5倍。自微乳化技术在增加难溶性药物溶解度方面表现出了明显的优势，但由于自微乳化技术制备的多为软胶囊，在制备过程中影响因素较多，工业化生产成本较高且储存过程中药物与胶囊会出现相容性问题，因此将液体SMEDDS转变为固体SMEDDS，如将自微乳化技术与液固压缩技术相结合制备胶囊剂或片剂，可以降低生产成本、提高稳定性和患者耐受性及避免胃肠道刺激等，成为研究热点27。 2.9.2 纳米混悬剂 纳米混悬剂是指在纳米级药物中加入适宜表面活性剂或者对纳米级药物粒子进行表面修饰（如PEG化）形成的稳定胶状分散体系。纳米药物粒子对体内黏膜的黏附性使药物在体内的滞留时间延长、生物利用度提高，且由于不含载体和共溶剂，注射给药毒副作用很低。这里提及的纳米混悬剂在概念和制备工艺上与传统意义上的纳米粒均有区别，传统意义上的纳米粒属于基质骨架型，是指由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子。Freag等28使用HPMC制备了香草木苷（DSN）混悬剂（DSN-HPMC 12），载药达到99.9%。体外溶出度实验结果表明，制备的香草木苷纳米混悬剂在15 min时能够达到100%的释放，而香草木苷原料药在15 min中时只释放了51.5%。离体肠道渗透实验结果表明，120 min 时DSN混悬剂的透过率达到89%，而DSN原料药悬浮液几乎不能渗透。Gao等29分别采用蒸发沉淀法（EPAS）和高压匀浆法（HPH）制备槲皮素（QCT）纳米混悬剂。DSC和X-ray实验结果表明，通过蒸发沉淀法制备的QCT纳米混悬剂由结晶状态转变为无定形状态，而通过高压匀浆法制备的QCT纳米混悬剂则一直保持着结晶状态。EPAS法和HPH法制备的QCT纳米混悬剂的溶解度分别为422.4，278.6 mg?L-1，远远超过QTC原料药（10.28 mg?L-1）。体外溶出度实验结果表明，20 min时EPAS法和HPH法制备的QCT纳米混悬剂的累积释放率分别为92.9%，73.2%，而QTC原料药在24 h时也只释放了61.5%。稳定性实验结果表明，QTC制备成纳米混悬剂后，化学稳定性和光稳定性与QTC原料药相比明显增加。纳米混悬剂不仅能够提高难溶性药物的溶解度，还能改变其体内药动学性质，从而影响药物的安全性和有效性。通过对纳米混悬剂药物粒子进行表面修饰可实现主动靶向和长循环，这一研究成为近年来纳米混悬剂技术的研究重点和方向。 2.9.3 脂质体 脂质体是指将药物包封于脂质双分子层内形成的微型囊泡体。将亲脂性药物包裹于脂质双分子层中制备成脂质体能够显著提高其水溶性，提高生物利用度。脂质体的生物降解性、生物相容性和靶向性使其作为一种新型的药物载体有着广阔的研究前景。Yi等30制备了金针菇甾醇脂质体，金针菇甾醇主要由麦角甾醇和22，23-二氢麦角甾醇组成，制备的脂质体中麦角甾醇和22，23-二氢麦角甾醇的包封率分别为71.3%，69.0%。体外释放实验结果表明，脂质体中麦角甾醇和22，23-二氢麦角甾醇在24 h内的累积释放率虽然很低，但是较麦角甾醇和22，23-二氢麦角甾醇原料药在24 h内的累积释放率有明显提高。大鼠体内药动学研究结果表明，与其原料药相比，制备的脂质体中的麦角甾醇和22，23-二氢麦角甾醇的相对生物利用度分别是其原料药的162.9%和244.2%。Muthu等31对传统的多西紫杉醇脂质体（DTX）分别使用聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS）和mPEG进行修饰制备了新型多西紫杉醇脂质体DTX-TPGS和DTX-mPEG，这3种脂质体的包封率分别为42.74%，55.56%，64.10%。体外释放实验结果表明，在pH 7.4溶液中透析24 h后，DTX、DTX-TPGS和DTX-mPEG的累积释放率分别为50%，77%，64%。修饰后的2种新型脂质体较传统脂质体体外释放增加，且TPGS修饰的脂质体比mPEG修饰的脂质体体外释放效果好。体外细胞毒性实验结果表明，DTX-TPGS对神经胶质瘤C6细胞的半抑制浓度（IC50）分别比市售药泰索帝、DTX和DTX-mPEG减少了84.0%，80.9%，23.0%，进一步证明了新型脂质体能够更好地增加难溶性天然药物的溶解度，提高药物利用度及药理活性。脂质体与生物膜具有很好的相容性，作为药物具有很大的优势。对脂质体表面进行修饰，制备成靶向脂质体、前体脂质体、pH敏感性脂质体、肠循环脂质体等新型脂质体，可以增加药物的靶向性，提高疗效、降低副作用32。但是脂质体存在贮存稳定性差、包封率低、药物崩漏、磷脂易氧化等技术问题还需要继续进行深入研究33。 2.9.4 聚合物胶束 聚合物胶束是指由两亲性聚合物组成，当两亲性聚合物的浓度超过临界胶束浓度后自发形成的热力学稳定体系。聚合物胶束可以显著提高难溶性天然药物的溶解性，增加生物膜的透药量，提高药物生物利用度。此外，通过利用聚合物组成和性质的多样性可制备对pH、温度敏感或者具有黏膜黏附性的胶束，改变药物在胃肠道中的释放过程，在提高药物溶解度的同时进一步提高其生物利用度。Zhang等34使用不同比例的PEG和PCL制备了共聚物PCEC，使用制备的共聚物与紫杉醇（PTX）制备PTX聚合物胶束。体外细胞毒性实验结果表明，与市售紫杉醇药物泰素相比，制备的PTX聚合物胶束的体外细胞毒性较低。药物动力学实验数据表明，PTX聚合物胶束比泰素的系统循环时间长且血浆清除率低。此外，与泰素相比，PTX聚合物胶束对乳腺癌细胞EMT6的抑制率提高，显示了PTX聚合物胶束较好的应用前景。目前，对聚合物胶束的研究主要集中在对天然高分子材料的改性和胶束理化性质研究等方面，仅有少量用于肿瘤治疗的聚合物载体进入了临床研究阶段。因此，对药用两亲性聚合物载体的研究仍是聚合物胶束研究的一项重要内容35。此外，胶束体内的稳定性、安全性以及在除肿瘤领域外的其他领域的应用需要进一步研究开发。 3 问题与展望 随着对天然药物研究的不断深入，如何增加难溶性天然药物的溶解度、提高其生物利用度将一直是药剂领域的研究热点和重点。本文总结了不同增溶方法（图1）的原理、特点、适用范围、应用实例及发展方向等。 虽然国内外现在已经有很多关于天然药物增溶研究的报道，但是目前这些方法仍然存在一些问题，如使用超临界反流体技术制备超微粉体材料时有机溶剂难以去除，固体分散体存储过程中易有老化等现象等，在一定程度上限制了难溶性天然药物剂型的开发。随着对制剂新技术、新方法的不断探索，以及新的药用辅料的不断涌现，难溶性天然药物增溶及制剂研究必将面临新的机遇及挑战。 参考文献 1 Newman D J， Cragg G M. 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Advanced in solubilization methods of water-insoluble natural drugs ZHONG Hui， ZHU Yuan， YU Jiang-nan， XU Xi-ming * （College of Pharmacy， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China