奥美拉唑中间体的合成.doc

奥美拉唑中间体的合成摘 要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通过反复实验，得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产关键词：奥美拉唑，抗溃疡药，2-硝基-4-甲氧基-氨基苯1. 前言奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。该药能高度选择性抑制胃部H+ K+ - ATP 酶(质子泵) ,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用 。同时具有疗效显著，复发率低，副作用少且发生率低，服用方便等特点,临床应用日趋广泛，可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象，因此也得到临床上的重视。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65个国家批准使用。国内用于临床依靠进口，国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。 奥美拉唑（omeprazole）,化学名为5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S ,分子质量为345.41，化学结构式如图1所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔点为147150 。 奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为79 的条件下化学稳定性好。其合合成方法较多，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文献1-3中有详细解说。图 1 奥美拉唑结构式2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体， 其合成方法国内外有很多种，其中以廉价的扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸比浓度，得到较好的实验效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，从而使奥美拉唑的收率提高。参照文献1设计如下所示的路线来制备。具体的合成路线如下：2. 奥美拉唑的合成路线及其评价2.1 奥美拉唑的合成路线路线 由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇1和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶2的盐酸盐制备硫醚()，再将硫醚氧化制备成I 。反应不用质子受体，依靠反应原料起始加入的盐酸盐，反应温度一般在0150之问，温度决定于所用溶剂的沸点，反应时间在0.512h之间。路线 由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑3和4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇4醚化得()，反应条件和路线相似。路线 甲氧基邻苯二胺5和(3，5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基-硫代甲酸制备()，反应条件和路线相似。路线 由甲基亚磺酰基甲氧基苯并咪唑碱金属盐和烷氧基毗啶铺盐缩合直接制备(I) 反应温度一般在0120之间，取决于所用碱金属离子M+和组分X-，溶剂的沸点是最佳操作温度。2.2 对合成路线的评价路线 都是先制备()，再经氧化剂氧化制备得目标产物(I)，而路线是缩合直接制备。路线化合物7的制备要求在低温下进行，因使用丁基锂作原料，该物质非常昂贵，且遇到水或氧就分解，操作条件苛刻，反应收率低。路线化合物6制备困难，工艺路线较路线 、 长，后处理麻烦，收率也低。路线所用的一个中间体1可由5一甲氧基邻苯二胺和乙基黄酸。钾或二硫化碳制备，且条件温和，另一中间体制备工艺成熟，因此，路线 具有和成路线短，收率高的优点。路线 与路线 相似，但文献资料较少。综上所述，合成奥美拉唑的四种路线中以路线 为最佳。3. 实验部分3.1 化学试剂对乙酰氨基酚 （自制）硫酸 （哈尔滨化工化学制剂厂）硫酸二甲酯 （天津大茂化学仪器供应站）硝酸 （哈尔滨化工化学制剂厂）无水碳酸钠 （天津大茂化学仪器供应站）95%乙醇 （齐齐哈尔轻工学院）氢氧化钠 （天津大茂化学仪器供应站）二氯甲烷 （天津大茂化学仪器供应站）无水硫酸钠 （天津大茂化学仪器供应站）二硫化碳 （成都科龙化工试剂厂）氢氧化钾 （沈阳试剂五厂）乙酸乙酯 （哈尔滨市化工化学试剂厂）盐酸 （哈尔滨化工化学试剂厂）氯化亚锡 （哈尔滨化工化学试剂厂）3.2 主要仪器及其型号熔点测定仪 （北京泰克仪器有限公司）旋转蒸发仪 （上海申胜生物技术有限公司）红外分光光度仪 （Varian 800 FT-IR）4. 合成过程4.1 对甲氧基乙酰氨基苯（）的制备反应式：反应类型：硝化反应将1.65g（0.01mol）对甲氧基乙酰氨基苯溶于10ml二氯甲烷；滴加浓硝酸，浓硫酸，混酸约1.5ml左右，常温下搅拌约2小时，然后依次用水和饱和碳酸钠溶液水洗，用无水硫酸钠干燥约5分钟，常压、45回收二氯甲烷后析出黄色固体，以95%乙醇重结晶趁热过滤得黄色针状晶体（），mp：110-112（文献：117）。产率：51.4%4.2 研究混酸配比浓度，进行均匀设计实验由于是一硝基取代反应，按一般实验DVS值最好控制在1.5-2.0之间，其混酸配比设计见表一。 表一 水平和因素水平因 素浓硝酸(ml)浓硫酸(ml)时间(min)温度()DVS值12340.880.850.820.780.620.650.680.72100120140160152025301.961.831.701.58根据大量的实验，选择优化的因素和水平，最终结果见表二表二 水平和因素水平因 素浓硝酸（mL）浓硫酸（mL）时间（min）温度（）10.880.651403020.850.721002530.820.6216020根据表二的配比浓度配比进行实验，得到中间体，用不同的混酸比，不同的反应时间和温度，的到不同的产量和产率。经过大量的反复多次实验，得出最佳方案为：0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20下搅拌时间是160min时，产率最高为71.4%。4.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯（）制备反应式：反应类型：水解反应取2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯1.05g，加入4mol/L氢氧化钠10ml中，于60搅拌反应2小时，出现大量橙红色固体，过滤，滤饼水洗至中性，以95%乙醇重结晶得（），经烘干得0.6g，mp：120-122（文献：129）。收率为54.4%。4.4 4-甲氧基邻苯二胺的制备反应式：反应类型：还原反应重量配比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：二氯亚锡：浓盐酸=1：4.57：7.45。将二氯亚锡和浓盐酸混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3小时，滴加40%氢氧化钠溶液至pH值为14，温度不超过40。用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，干燥称中0.5g，收率61%。4.5 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备反应式：反应类型：环合反应重量配料比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：95%乙醇=1：0.68：0.74：4.00。搅拌下，将二硫化碳和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和氢氧化钾的混合溶液中，加热回流3小时，加入活性炭，回流10分钟，趁热过滤。滤液与70热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH值为4-5，结晶析出，冷却至510结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，mp:254-256，收率70%。5. 结果5.1 对甲氧基乙酰氨基苯的定性鉴别取本品粉末及对甲氧基乙酰氨基苯对照品各10mg，照红外分光光度法试验，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同波谱。本法经三批样品实验观察，重现性好，故列入正文，样品和对照品图谱分别见图1和图2。图1 甲氧基乙酰氨基苯红外色谱图图2甲氧基乙酰氨基苯对照品红外色谱图5.2 2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯的定性鉴别取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基乙酰氨基苯对照品各10mg，照红外分光光度法试验，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同波谱。本法经三批样品实验观察，重现性好，故列入正文，样品和对照品图谱分别见图3和图4。图3 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯红外色谱图图4 2-硝基-4-甲氧基-乙酰氨基苯对照品红外色谱图5.3 2-硝基-4-甲氧基氨基苯的定性鉴别取本品粉末及2-硝基-4-甲氧基氨基苯对照品各10mg，照红外分光光度法试验，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同波谱。本法经三批样品实验观察，重现性好，故列入正文，样品和对照品图谱分别见图5和图6。图5 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯红外色谱图图6 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯对照品红外色谱图6. 讨论6.1 对本合成路线的评价 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是奥美拉唑的重要中间体，其合成方法有很多。此合成方法具有原料简单，易得，价格便宜的特点，此外，该反应的反应条件温和，设备简单，操作方便，工艺合成路线也非常的简单，因此适合工业生产。6.2 硝化剂的影响 本实验以扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，以混酸为第二步的硝化剂，但混酸的浓度配比不同，和反应时间、反应温度都会对收率产生影响。本文通过大量反复实验选择优化因素，得出产率最好的工艺条件。7. 结论本文通过对质子泵抑制剂奥美拉唑的合成研究,得出了如下结论:通过采用均匀设计实验,得出合成奥美拉唑中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的最佳工艺条件:即0.82ml硝酸、0.62ml硫酸在20下搅拌时间是160min时，产率最高为70%。,使合成的中间体2-硝基-4-甲氧基-氨基苯的产率有所提高。优化的反应条件，提高的产率,适合工业化生产。参考文献：1 颜国和，王飞武. 奥美拉唑合成路线图解J中国医药工杂志,1991，22(6)：283 2 傅建渭，陶兴法. 奥美拉唑的合成. J中国医药杂志2007，38(2)：78-803 梁亮，崔英德等. 抗溃疡新药奥美拉唑的合成研究进展J. 中国医药工业杂志，1999 27(2)：10-134 肖国民，吴平东2，3，5-三甲基吡啶合成路线的述评J. 浙江华工，1996，27 (2)：10-125 李洪运奥美拉唑合成工艺的优化安徽医药J. 2005 (12)：45致 谢本论文是在导师韩瑞亭老师的悉心指导下完成的。导师渊博的专业知识，严谨的治学态度，精益求精的工作作风，诲人不倦的高尚师德，严以律己、宽以待人的崇高风范，朴实无华、平易近人的人格魅力对我影响深远。不仅使我树立了远大的学术目标、掌握了基本的研究方法，还使我明白了许多待人接物与为人处世的道理。本论文从选题到完成，每一步都是在导师的指导下完成的，倾注了导师大量的心血。在此，谨向导师表示崇高的敬意和衷心的感谢。