包材与药物相容性研究.doc

直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。1 我国药包材生产企业的现状与管理要求我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产药用玻璃、金属、药用明胶制品、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类六十多个品种的直接接触药品的包装材料和容器，但是，现有药包材生产企业多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；使用不合格药包材产品或使用未经审批药包材问题尚未解决；所以，优新药包材产品的推广应用缓慢，一些落后、使用不便、甚至影响药品质量的药包材淘汰困难，有的仍然在影响着药品的质量。 与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。一些落后的包装形式、包装技术在我国制药企业中仍被采用。由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。根据药品管理法，我国对药包材实行产品注册制度，其中第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照药品管理法第四十九条（四）的规定，该药品将按劣药论处。 同时，结合我国国情，为提高直接接触药品的包装材料、容器的质量，确保药品安全有效，促进医药经济的健康发展。药品管理法增加了对药包材的监管条款：药品监督管理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、安全的角度组织制定、审批和颁布药包材标准，标准应包括产品质量、检验检测方法和质量保证体系三个方面的 药品的包装分内包装与外包装。内包装系指直接与药品接触的包装(如安瓿、注射剂瓶、片剂或胶囊剂泡罩铝箔等)。药品内包装的材料、容器（药包材）的选择，应根据所选用药包材的材质进行稳定性试验，考察药包材与药物的相容性。3 常用的药包材种类与进行相容性试验需考虑的内容药包材与药物相容性试验是为考察药包材与药物之间是否会发生相互的或单方面的迁移，进而影响药品质量而进行的试验，其目的是通过相容性试验证实药品在整个使用有效期内，所选包装容器中的药品质量稳定、可控，能够保持其使用的安全性和有效性。常用的药包材种类有塑料、玻璃、金属和橡胶。由于药包材的种类、组成和配方不同，其物理和化学的性能差异很大，在其包装药物后对各类药物的影响也就不同，所以，对不同的药包材，在进行与药物相容性试验时的考察项目、采用的方法和结果的评价等也均不相同。塑料材料药包材重点考察项目：水蒸气、氧气的渗入；水分、挥发性药物的透出；脂溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；塑料对药物的吸附；溶剂与塑料的作用或透出；塑料中添加剂的溶出（如PVC袋中的DEHP）；塑料加工时分解物对药物的影响（如PET瓶中的乙醛对胶囊壳的影响）；塑料容器制备不良时产生的微粒；塑料中有害金属元素的释放等。玻璃材料药包材重点考察项目：玻璃中碱性离子的释放（影响药液的pH）；玻璃中有害金属元素的释放（影响药物的安全性）；不同酸碱度药液导致的玻璃脱片等。橡胶材料药包材重点考察项目：橡胶中各种添加物的溶出；橡胶对药物的吸附；橡胶填充料在药液中的脱落；橡胶中有害添加物的释放；胶塞等制备不良时产生的微粒（落屑）等。金属材料药包材重点考察项目：金属对药物的腐蚀；金属离子对药物稳定性的影响；金属上保护膜的完整性及其对药物的影响；金属对药物的吸附等。4 药包材与药物相容性试验的考虑要点进行药物相容性试验的前提是采用的药包材首先应获得药包材产品注册证并符合相应的质量标准，其次是该药包材已经用于上市同剂型品种的包装。然后，再考虑采用的药包材是否与药物发生生物的、化学的、物理的反应，以及药包材自身在药物有效期 对注射剂产品，通常可选择的包装材料有玻璃（钠钙玻璃、硅硼玻璃）、多层共挤膜（PVC），聚丙烯（PP）、低密度聚乙烯（LDPE），还有橡胶（天然翻口胶塞、卤化丁基胶塞）、异戊二烯胶垫、铝塑组合铝盖、合金铝盖和纯铝盖等。在药包材审评时除针对材料特性进行评价外，重点是要评价材料的安全性，只有符合相应安全性的材料才可用于相应药品的包装。材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性。材料的生物安全性试验及结果判断主要参照美国药典（USP）方法；欧洲药典收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括结构、名称、最低限量和测定方法，企业在进行药物相容性试验时可参考。 对注射剂产品，进行药物相容性试验应根据药包材的性质、药品的性质，评估可能发生的反应，建立合适的检测方法，可与稳定性试验（影响因素试验和加速试验）一同设计。考察项目除外观色泽、含量、pH值（粉针考察酸碱度）、澄明度、有关物质、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等常规的稳定性考察指标外，还应针对药包材和药物本身的特性，设定可能发生相容性的考察项目，如：药液中可能溶出的聚合物单体、催化剂和添加剂、容器对药物的吸附等。整个试验药物应与包装充分接触，并模拟实际使用情况；应直立、倒置；多剂量包装还应进行多次开启。应在了解待测物的情况下选择合适的分析方法，方法应足够灵敏，一般采用HPLC-MS，或GC-MS等方法。药物相容性试验是药包材选择重要的试验依据之一，该项资料不仅是法规的要求，更是药品安全有效性评价的重要 根据药品生产质量管理规范要求，粉针剂玻璃瓶必须达到玻璃瓶洁净度要求。经过清洗或超声波清洗、用纯水清晰及最后一次用孔径0.45um滤膜滤过的注射用水冲洗，同时洁净的玻璃瓶在经过4h 采用容积定量方式，按规定粉剂的剂量，通过装粉机构等量地将粉剂分装在玻璃瓶这一过程就是在玻璃瓶装粉盖后，为保证粉针剂质量，在这一阶段要进行一次过程检验，其方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，瓶口是否盖好胶塞，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有无异物。半成品检查 粉针剂生产，在玻璃瓶轧封铝盖后，为保证粉针剂质量，在这一阶段要进行一次过程检验，其方式是目测，主要检查玻璃瓶有无破损、裂纹，瓶口是否盖好胶塞，铝盖是否包封完好，瓶将带有药品名称、药量、用法、生产批号、有效期、批准文号、生产厂以及特定标识字样的标签牢固、归整的粘贴在玻璃瓶身上。经过检查的产品就是成品。装盒与装箱 粉针剂制成成品后，为方便储运、销售及使用，经过检查，以10瓶、20瓶或50瓶为一组装在纸盒里并加封，再装入纸箱。 一、 药包材与药品相容性试验的目的药包材对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药用包装材料将直接影响 用药的安全性。直接接触药品的包装材料、容器是药品的一部分，尤其是药物 制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的(如气雾剂等)。由于药品包装材 料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引 起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重 的副作用。为此，国家SDA发布了药品包装用材料容器管理办法(暂行)、 药品包装、标签和说明书管理规定(暂行)二个局长令，以切实从根本上保 证用药的安全性、有效性、均一性。这就要求在为药品选择包装容器(材料) 之前，必须检验证实其是否适用于预期用途，必须充分评价其对药物稳定性的 影响，评定其在长期的贮存过程中，在不同环境条件下(如温度、湿度、光线 等)，在运输使用过程中(如与药物接触反应，对药物的吸附等)、容器(材料) 对药物的保护效果和本身物理、化学、生物惰性，所以在使用药包材之前需做 相容性试验。二、药包材与药品相容性试验的原则(一)、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材 料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。(二)、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、 无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其它包装物有良好的配合性、 适合于自动化包装设备等。(三)、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。(四)、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：1、 形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性。2、 包装单元形成时，能适合特定的包装设备。3、 包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目。4、 药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)5、 同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性。 -6、 对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力。(五)、所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按药品非 临床研究质量管理规范(GLP)进行实验。(六)、所有样品均为上市包装。(七)、所有试验均应至少取3个不同的批号。三、试验内容示例一：玻璃输液瓶与药物相容性试验(以葡萄糖输液采用玻璃瓶为例)(一) 材料的一致性1、 应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。2、 原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。(二)、药用玻璃输液瓶的质量控制：应符合GB2630-90的规定。(三)、玻璃瓶与胶塞、铝盖的配合性：1、 胶塞、铝盖、玻璃输液瓶的质量应分别符合YY01691-94、GB5197-96及 GB2630-90的规定。2、 胶塞、铝盖的来源：应提供生产厂家、牌号、配方。3、 上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数)(四)、装药试验：1、 选择玻璃输液瓶作为葡萄糖注射剂的包装形式。2、 中华人民共和国药典2000年版二部葡萄糖注射剂要求项目有：性状、鉴 别、pH值、5一羟甲基糠醛、重金属、不溶性微粒、细菌内毒素、含量 测定、其它。3、 试验方法的选择(1)、 注射剂的装量检查： 测。 按中华人民共和国药典2000年版二部附录(2)、 注射剂包装容器的温度适应性：121饱和蒸汽压，30min。(3)、 瓶塞与容器的配合性：抽真空至75±5kPa，维持30 min，以目力检查 亚甲蓝溶液是否渗入玻璃输液瓶内。(4)、 玻璃容器的耐老化试验：按IS02230规定方法进行。 󰀀(5)、 玻璃容器的脱片试验：按IS0718中方法B的规定进行抗热冲击性试验， 将玻璃输液瓶置于不少于80的温差条件下时，该瓶不得碎裂或有脱片。(6)、不溶性微粒检查：按注射液不溶性微粒检查法(中华人民共和国药典2000 年版二部附录IXC)进行。(7) 穿刺落屑试验：按YY01691-94规定进行。(8)迁移：取样品，于40横放或倒置10天，在第0、1、3、5、10天取样， 进行下列检测： a、 重金属的迁移 b、 酸碱度检查 c、 硫化物的迁移 d、 铵盐的迁移 e、 锌盐的迁移 f、 5-羟甲基糠醛的检查(9)、生物相容性1、 急性毒性试验：取于40横放或倒置10天的样品，按GBT16175的有 关规定检测。2、 细菌内毒素试验：取于40横放或倒置10天的样品，按GBT16175的 有关规定检测。3、 皮内刺激试验：取于40横放或倒置10天的样品，按GBT16175的有 关规定检测。(10)、稳定性试验：取样品，于40、RH75±5条件下横放或倒置6个月， 在第0、1、2、3、6个月末取样进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟甲基 糠醛检测。(11)、模拟恶劣运输环境的试验1、 光照试验：于4500±5001x横放或倒置10天，检查外观色泽、含量、PH、 澄明度、5-羟甲基糠醛。2、 浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定。(12)、模拟不良贮存环境的试验：条件： -1820、RH9055、RH30取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观色泽、含量、pH、澄明度、5-羟 甲基糠醛检测。示例二：药品包装用铝箔与药物相容性试验(以头孢氨苄胶囊采用铝塑泡罩为例)(一)、材料的一致性1、应提供原材料及添加剂的来源、牌号、配方，控制其一致性。2、铝箔的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。3、粘合剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性， 应符合有关标准的规定。4、保护剂的质量控制：确认或检验证实同一厂家、不同批号的材料的一致性， 应符合有关标准的规定。(二)、药品包装用铝箔的质量控制：应符合GBl2255-90的规定。(三)、与药用聚氯乙烯(PVC)硬片的配合性：1、 所用PVC的质量应符合GB5663-2000的规定2、 所用PVC的来源：生产厂、牌号、配方的一致性3、 上机试验：通过上机试验，确定所用参数(为产品推荐使用的参数)4、 上机试验后的铝塑泡罩应符合ZBC08003-87质量标准。(四)、装药试验：1、 选用铝塑泡罩为头孢氨苄胶囊的包装形式2、 中华人民共和国药典2000年版二部头孢氨苄胶囊要求项目有：鉴别 分、溶出度、含量测定、其它。3、 试验方法(1)、 配合性：铝塑泡罩的密封性试验(2)、迁移a、 重金属的迁移 b、 酸度检查 c、 氯乙烯单体的迁移 d、 邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)的迁移 e、 聚氨酯类粘合剂的迁移(二氨基甲苯的测定)(3)、生物相容性试验1、 急性毒性试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。2、 皮内刺激试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。(4)、稳定性试验：取样品，于40C、RH75±5条件下放置6个月，在第0、 1、2、3、6个月末取样进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、囊壳、溶出 度、水份检测。(5)、模拟恶劣运输环境的试验1、光照试验：于4500500h放置10天，进行外观、内容物色泽 关物质、囊壳、溶出度、水份检测。2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后检查水份。(6)、模拟不良贮存环境的试验：条件： 1820、RH9055、RH30取样品于上述条件下分别放置72h后进行外观、内容物色泽、含量、有关物质、 囊壳、溶出度、水份检测。示例三 药用液体塑料瓶与药物相容性试验(以酞丁安搽剂为例)(一)、材料的一致性1、应提供原材料及添加剂的采源、牌号、配方，控制其一致性。2、塑料瓶原材料的质量控制：应确认或证实同一厂家、不同批号的材料的一致性。(二)、药用液体塑料瓶的质量控制：应符合YYXXXX-200X的规定。(三)、装药试验：1、选用药用液体塑料瓶为酞丁安搽剂的包装形式2、中华人民共和国药典2000年版二部酞丁安搽剂要求项目有：性状 含量测定、其它。3、试验方法 -(1)、 配合性(密封性)(2)、迁移 a、 重金属的迁移 b、 pH值检查(3)、生物相容性试验1、 急性毒性试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。2、 皮内刺激试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。3、 皮肤致敏试验：取于40放置10天的样品按GBT16175的有关规定检测。(4)、稳定性试验：取样品，于40C、RH75±5条件下放置6个月，在第0、 1、2、3、6个月末取样进行性状、含量的测定。(5)、模拟恶劣运输环境的试验 1、光照试验：于4500±5001x放置10天，进行性状、含量的测定。 2、浸水试验：取样分别于水中放置30min中，暴露4h后进行含量测定， 3、跌落试验：取样品从12m处自然跌落至刚性光滑表面，不得破损。(6)、模拟不良贮存环境的试验： 条件： -18 20、RH90 40、自由相对湿度 取样品于上述条件下分别放置72h后进行性状、含量测定。 于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知国食药监办2008765号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为解决头孢类注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全，现就进一步加强对使用丁基胶塞生产头孢类注射剂的监督管理有关问题通知如下。一、各省（区、市）食品药品监督管理部门要在落实关于做好注射用头孢曲松钠处理工作的通知（食药监市函2008118号）的基础上，加强对药品生产企业使用丁基胶塞的监管。药品生产企业应根据产品注册时的相容性实验确定的丁基胶塞生产药品，若变更丁基胶塞的生产厂家，应对药品与变更的丁基胶塞相容性进行实验验证，符合要求并报所在地省（区、市）食品药品监督管理部门备案后方可使用。二、在确保药品质量的同时，为保证注射用头孢曲松钠的供应，国家局委托中检所制定了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法（见附件）。请各省（区、市）食品药品监督管理部门将此方法转发辖区内头孢类注射剂药品生产企业并加强监督。注射用头孢曲松钠生产企业应依据此方法，在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验，并对购入的每批丁基胶塞和生产的每批药品出厂前，依此方法进行检验，合格后方可出厂。对于其他头孢类注射剂，药品生产企业可参考该方法，自行建立适宜的快速验证方法。三、本通知下发后，各地食品药品监督管理部门要加大对2009年1月1日以后生产的头孢类注射剂，特别是注射用头孢曲松钠的抽验力度，重点对生产环节产品的澄清度开展监督抽验，监督药品生产企业严格执行有关规定，确保产品的质量。对违法违规生产的，一经查实，依法处理。四、2009年，国家局将统一安排针对头孢类注射剂的重点品种开展抽验工作，同时对上述工作进行评估，完善相应的监管措施。附件：注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法国家食品药品监督管理局 二00八年十二月二十六日 附件：注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法取注射用头孢曲松钠，于60恒温箱内，倒置放置5天，取出后测定样品溶液的澄清度，应小于1#浊度标准液。 国家局于2008年12月下发了“关于进一步加强使用丁基胶塞的头孢类注射剂监督管理的通知”，详文可见2008765号文。通知说明，为解决头孢类注射剂澄清度问题，保证产品质量，保障公众用药安全，通知了加孢类注射剂的监督管理。并要求对于注射用头孢曲松钠，在选择丁基胶塞生产药品时进行相容性实验，对购的每批药品出厂前，依此方法进行检验，合格后方可出厂。对于其他头孢类注射剂，药品生产企业可参考该速验证方法。文件附件提供了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法：取注射用头孢曲松钠，于5天，取出后测定样品溶液的澄清度，应小于1#浊度标准液。丁基胶塞是目前国内抗生素玻璃瓶的主要包装材料之一，也是-内酰胺类抗生素常采用的一种包装材料要求于2001年7月1日起中止在头孢拉啶、头孢哌酮钠、头孢三嗪钠（头孢曲松钠）、头孢唑啉钠，羧苄霉素、硫酸卡那霉素等十三种抗生素中停止销售和使用普通天然胶塞，并陆续在其他药物中也停止其使用，前，药用卤化丁基胶塞类产品主要可分为氯化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶塞。另外，国家局于2006年下发的的包装材料和容器生产审批中要求，包装材料申报企业应选择有代表性的试验药品，提供采用申报产品包装试验（药物相容性试验）研究资料。文献显示，不同包装材料企业生产的丁基胶塞质量存在一定差异，对产品澄清度有不同程度的影响。丁基过硫化、硅化、卤化，以及后处理等步骤。在此过程中加入的某些填充剂、增塑剂等，以及丁基胶塞采用的影响丁基胶塞与药物的相容性，从而影响药品的澄清度。除丁基胶塞本身质量外，产品澄清度与丁基胶塞的1、药瓶的放置位置，直立放置，药物粉末与丁基胶塞接触程度少，倒置则澄清度受影响大；2、接触时间，时间越多，澄清度受影响越大；3、保存温度，温度越高，澄清度受影响越大。一方面，对于包装材料生产企业，需要采用拟包装的药品进行药物相容性试验。另一方面，对于药物制剂国家局的相关要求，参考相关方法，建立适宜的快速验证方法。应该注意到，化学药物稳定性研究技术指导的放置条件需要考虑到药物在贮存、运输以及使用过程中的可能遇到的环境。审评三部霍秀敏老师在2008年射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑一文中，曾对药包材与药物相容性试验的考虑要点，