中药制剂发展现状与新技术(毕业论文doc).doc

毕 业 论 文 题目：中药制剂发展现状与新技术姓 名 学 号 0906130151所在系 制药与生物工程系专 业 P09 生物制药技术指导教师 职 称 副教授指导教师 职 称 工程师 摘要 、卫生部药品标准中药成方制剂 中药制剂系根据中华人民共和国药典 制剂规范等规定的处方，将中药加工或提取后制成具有一定规格，可以直接用于防病治病的一类药品称为中药制剂。以丸、散、膏、丹以及粗提物为主的剂型长期以来一直阻碍着中药拥有多的受众和更广阔的发展空间。随着世界中医药学会联合会中药药剂专业委员会在南京成立，该专业委员会旨在推动中药制剂现代化、标准化、国际化。以此为契机，中药制剂研究再次引发了关注。 本文旨在中药制剂的现状及新技术方面进行全面综述，通过文献综述的方法尽量概括学界和实务界的观点。关键词：中药制剂；发展现状；新技术 目录1 前言32 中药制剂剂型321 中药制剂定义322 中药制剂类型33 中药制剂发展现状.431 中药制剂发展历史.432 中药制剂现代化发展4321 中药制剂已有剂型的改造.5322 中药制剂新剂型的研究.64 中药制剂新技术.94.1-环糊精包含技术?4.2 超临界萃取技术（SFE）104.3 超薄技术.104.4 固体分散技术.105 展望和总结11参考文献11谢辞12 1 前言 中药在中国古籍中通称“本草”。我国最早的一部中药学专著是汉代的神农本草经，唐代由政府颁布的新修本草是世界上最早的药典。明代李时珍的本草纲目，总结了16世纪以前的药物经验，对后世药物学的发展做出了重大的贡献。当代的成方制剂与中成药品种已达到10000余种，医院制剂亦约有15000多种，它们在我国医疗保健事业中起到了十分重要的作用。众所周知，中药主要是天然材料植物及部分动物和矿物，一般作用缓和，比起西药安全得多。中药行业由于迎合了近年来国际上绿色消费的热潮，市场的前景可谓是大有发展。随着科学的飞速进步和一个相对稳定的和平环境的出现，人类对世界的认知在20世纪60年代后得到一次飞跃，经过40多年的发展，数理、电子、生命、材料和信息等科学领域中的大量发现和理论大大推动了药剂学的进步，中药药剂学从经验摸索阶段逐渐进入了在系统理论指导下，应用科学技术开展剂型研究、制造工艺研究和应用研究的阶段。中药制剂学已发展成包含工业药剂学、物理药剂学、药用高分子材料学、生物药剂学、药动学等分支学科的系统科学。 2 中药制剂的剂型2.1 中药制剂的定义 中药制剂系根据中华人民共和国药典、卫生部药品标准中药成方制剂制剂规范等规定的处方，将中药加工或提取后制成具有一定规格，可以直接用于防病治病的一类药品称为中药制剂。2.2 中药制剂的剂型 每当我们生病看了中医师之后，通常会拿几种药物回家服用，有药水、药丸、药片等，这就是中药常见的三种不同剂型（任何药物供临床使用之前都必须制成适合于医疗或预防应用的形式，称为剂型，例如片剂、注射剂、气雾剂、丸剂、散剂、膏剂等。剂型是集体名词，一般是指制剂的类别，剂型中的任何一个具体品种，例如片剂中的元胡止痛片、注射剂中的止喘灵注射液、丸剂中的香砂六君子丸等叫做制剂）。（一）液体制剂1.合剂与口服液 合剂系指药材用水或其他溶剂提取，提取液经浓缩制成的内服液体制剂。单剂量包装的合剂称口服液。2.酊剂和酒剂 酒剂是指药材用蒸馏酒浸提制成的澄清液体制剂；酊剂是指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂。（二）半固体制剂1.煎膏剂 又称膏滋是指药材用水煎煮，去渣浓缩后，加炼蜜或糖制成的半流体制剂，有的煎膏剂还可加入药材细粉，搅拌混匀后制得。2.浸膏剂和流浸膏剂 流浸膏剂是指用适宜的溶剂浸出药材中的有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而制成的制剂，1g/1ml，乙醇为防腐剂。浸膏剂是指用适宜的溶剂浸出药材中有效成分后，蒸去全部溶剂，浓缩成稠膏状或块、粉状的浸出制剂 25g/g，多数为原料。（三）固体制剂1.丸剂 是指药材粉末或药材提取物加适宜的粘合剂或辅料制成的球形或类球形的制剂。根据粘合剂和制备方法不同分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、浓缩丸和微丸等。2.散剂 多种药材混合制成的粉末状制剂，分内服和外用 2 种。3.颗粒剂 又称冲剂是指适宜的辅料与药材提取物或与药材细粉制成的颗粒状制剂。4.片剂 是指药材细粉或浸膏加辅料压制而成的片状制剂。5.胶囊剂 分硬胶囊、软胶囊和肠溶胶囊。硬胶囊是指将一定量的药材提取物加药粉或辅料制成粉末或颗粒，填充于空心胶囊中制成，或将药材粉末直接装于空心胶囊中制成。软胶囊是指将一定量的药材提取物加适宜的辅料密封于球形或其他形状的软质囊材中，用压制法制备，软质囊材用明胶、甘油或其他药用材料制成。肠溶胶囊是指胶囊经高分子材料处理或其他方法加工后，其囊壳在胃中不溶，在肠中才能崩解的胶囊。 3中药制剂发展现状 中国是传统医药大国，有着丰富的药物资源，悠久的历史经验和系统的理论体系，中药制剂的出现已有几千年的历史，是我国药剂学具有特色的重要组成部分。近年来随着现代药剂学及有关药学科学的发展，全新研究手段及现代技术应用于中药制剂的研究和生产，使中药制剂突破了常规的传统观念，品种不断发展，工艺技术不断优化，产品质量不断提高，为中药制剂的进一步发展开拓了广阔前景。3.1 中药制剂的发展历史我国很早就能将中草药加工成汤、酒、灸、条、膏、丹、丸、散等制剂，有了“汤液始于伊尹”的文字记载，此后陆续有汉代张仲景的伤寒论和金匮要略，晋代葛洪的炼丹术及其肘后备急方，唐代孙思邈的备急千金要方等方剂和调剂的雏形，至明代药学家李时珍编著本草纲目时，已收载了药物剂型近 40 种，包括中草药的炮制、剂型的特点、工艺要领和制备器具等详细的记载，既有大量的感性认识中积累的丰富经验，又在中医药理论的指导下进行中药材的炮制、组方和加工技术，形成了鲜明的中药理论特色。3.2 中药制剂的现代化发展纵观中药制剂的发展历程，可以大体分为四个阶段：第一阶段 传统剂型阶段 在此阶段中，剂型主要是以药效作为监测指标，即选择恰当的剂型是为了获得最佳疗效第二阶段 近代剂型阶段 在此阶段中，剂型是以生物利用度作为监测指标，即选用恰当剂型是为了使药物在体内得到最大程度的吸收和利用第三阶段 现代剂型阶段 剂型主要是以最佳血浓度作为监测指标即选用恰当剂型是为了控制药物在血液中的最佳浓度，使其能保持较长时间的、稳定的、有效的血药浓度，而又不至导致中毒第四阶段 未来剂型阶段 剂型是以靶向和控释作为监测指标，即选用恰当的剂型是为了使药物集中作用于靶器官或靶组织。中药制剂的现代化主要包括对已有剂型的改造和新剂型的研究两个方面 3.21 已有剂型的现代化改进 传统中药剂型是以疗效作为监测指标，选择剂型主要服从于疗效，为了符合现代社 会快节奏的生活方式，必须进行现代化改进。 中药传统制剂的改进坚持向高效、速效、长效、低毒、易携带、易服用、易保存方向发 展，注重将现代研究方法与中医理论体系紧密结合，使其以最佳剂型构成一个新的功效 整体，充分发挥中医特色。 中药注射剂中药静脉注射用混悬剂是将水不溶解的固体药物制成可供静脉注射的微粒分散成直径在2 以下的颗粒，通过静脉输入体内，利用体内网状内皮系统能吞噬外来异物，药物作为异物被吞噬潴留在网状内皮系统细胞丰富的部位，使该处药物浓度提高以达到剂量小、疗效高延长药物疗效、减少副作用的目的。混悬剂可供静脉注射，关键问题要控制药物微粒的大小，选择适当的分散稳剂和适宜的工艺甚为重要。 中药乳型注射液是用难溶性物质制作的一种新剂型，它适用于中草药中的一些挥发油、脂肪油等制剂，可以提高药物作用深度，增加分散度以利吸收。 中药浓缩丸、滴丸在中药蜜丸与水丸的基础上加以改进制成的中药浓缩丸剂及利用固体分散技术制成的各种中药滴丸剂，改变了传统剂型“粗、大、黑”的面貌。尚用至今的四逆汤汤剂制成的四逆汤滴丸，最大限度保留了各种可溶性或不溶性的有效成分，方便使用，稳定且具有速效作用，生物利用度相对提高。 汤剂的改进中医临床使用最多的是汤剂，最能体现中医“辨证论治”特色，但剂量大，质量不稳定，保存性差，携带和使用不便。其改进常从两个方面入手：制成固体剂型如片剂、胶囊剂、冲剂、袋泡剂等；或制成给药浓度较高的液体剂型如合剂、糖浆剂、口服液等。这些剂型都不同程度克服了汤剂的缺点，但不能于随证加减，因此只适用于一些经典验方。从70年代起，日本医药界看准汉方药的良好疗效，依靠先进的科学技术，对原药材采用超低温冷冻粉碎，对药渣和提取液一起进行离心分离，对药液进行超滤处理，喷雾干燥或冷冻干燥制成汉方药浓缩颗粒剂。 片剂：中药片剂从五十年代开始研制，六十年代基本定型，如牛黄解毒片、六四止咳片。胶囊剂：主要是将药物浸膏粉、提纯物、生药原粉盛装于空胶囊（硬胶囊或软胶囊）中制成的制剂。释放药物速度快，可掩饰药物不良臭味和一些不易制成丸或片剂的液体药物。如麻仁软胶囊。 冲剂：是借鉴国外经验以药物的细粉或提取物等制成干燥颗粒或块状的内服制剂，近十几年才发展起来，既具有糖浆剂和汤剂的特点，又克服了汤剂服前临时煎煮、液体制剂易变质、霉败的缺点，如感冒退热冲剂、炎宁冲剂等。中药袋泡剂：袋泡剂是将炮制好的中药材粉碎成粗末，包装在耐温耐泡的特制的滤纸袋中，用开水冲泡数分钟，弃去药渣和泡袋，服用药汁。 合剂：系由多或两种以上药物饮片合煎的水煎液浓缩而成，减少了临用时煎药的麻烦，用量少而便于服用。如抗白喉合剂。 乳剂：是将含挥发油或油脂的药材提得油后，加乳化剂后制得的液体药剂，如荆条油乳剂，克服了中药汤剂或合剂容油少的缺点。 中药糖浆剂：是将中药提取液浓缩为稠膏，加入一定量的糖浆及腐剂而成，这种剂型综合了汤剂、合剂的优点，如养阴清肺糖浆。 外用膏剂、栓剂中药外用膏剂的传统剂型有黑膏药、白膏药、油蜡膏等，新剂型有软膏和橡皮膏。这些膏体大致可分为硬膏剂和软膏剂两类。硬膏剂是用铅肥皂、松香或橡胶等作基质，与药物混合后，摊涂在适宜的表背材料上制成的外用固体制剂。传统的中药栓剂如痔疮锭等的应用并不十分广泛，近年来制成了大叶桉、三黄、莪术油、野菊花、表蒿素等栓剂，通过肛门给药治疗内外科疾病，为中药栓剂的应用开辟了新的前景。3.2.2新剂型的研究 滴 丸：滴丸是在中药丸剂基础上发展起来的，具有传统丸剂所没有的多种特点，故发展非常迅速。如天津天士力生产的复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，临床广泛用于冠心病、心绞痛的预防、治疗和急救。它是复方丹参片的改良换代品，由于片剂服用量大，崩解度差，无完善的质量标准，在工艺质量上也存在问题；而对复方丹参滴丸中主要成分的研究与质量控制，目前已达到分子水平，且片剂对肠胃道有刺激作用，而滴丸减少了冰片用量并舌下含服，从而大大减少了对肠胃道刺激。复方丹参的其它剂型软胶囊、冲剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液比较，具有比表面积大，溶出速度快的特点，这是因为滴丸可提高难溶性药物的生物利用度。由于滴丸是在骤冷条件下形成的固体分散体，药物以极小的晶粒存在，故舌下含服经舌粘膜吸收，直接进入血循环，3min起效，可迅速缓解，解除心前区疼痛、胸闷等症状。临床观察在迅速缓解冠心病、心绞痛，硝酸甘油为首选，但部分患者有头痛、头胀等副作用。在冠心病的长期治疗中，复方丹参滴丸可更有效地减少缺血发生次数，尤其缩短心电图st段下移的持续时间，且无头痛、头胀等副作用，为一中对冠心病st段改变的有效治疗药物。另根据报道，有人应用复方丹参滴丸治疗中医称为“胸痹”患者97例，临床收效显著，平均起效时间，观察组为1-6h，平均为1.34-3.61d，对照组为2-10d，平均为4.34-4.16d，起效时间复方丹参滴丸组优于付方丹参片组pgt0.05，表明该滴丸改善全血粘度、血浆粘度和血小板聚集率，使心绞痛缓解程度与起效时间均明显优于对照组，证实丹参滴丸在胸痹诊治中有很大的优势，且因是经典方，为纯中药制剂，临床应用安全、无毒副作用。目前已顺利进入美国FDA临床验证阶段。上海医药工业研究所将传统苏合香丸由原处方10余味精简为5味，采用新工艺制成“苏冰滴丸”，苏合香用量仅为原处方1/2，但生物有效性研证明具有颗粒小、溶出时间短、有效剂量小、耐缺氧性能好等优点，即达到治疗目的又节省许多名贵药材。因此，中药制剂向着小而精的方向发展的经验值得借鉴 缓释控释制剂：近年来缓释、控释制剂为开发研究热点。缓释制剂是指可以减少服药次数，提供比较平稳的血药浓度的制剂，以达到减少副作用，维持持久药效的目的。如雷公藤缓释片含乙酸乙酯提取物与普通片相当，每日剂量一致，但生物利用度提高，毒副作用减轻。现国内已开发生产的口服控释系统新制剂有长效氨茶碱片、硝酸异山梨醇缓释片、康泰克缓释胶囊、布洛芬缓释片等约20余种。另有人将微粒装入胶囊中，设计迅速和缓释联合递药系统，如将氢氯噻嗪和羟丙甲基纤维素hpmc分散物包衣制成小丸装入胶囊为速释部分，10min内释放完全氢氯噻嗪，同时将盐酸地尔硫萆制成缓释部分，结果缓慢释放超过20h，达到预期目的。口服缓释控释制剂的研究发展很快，其种类不断增加，设计方法逐渐趋于半定量或定量化。此外，疫苗控释制剂的研究也正在进行，其中，对注射用疫苗控释制剂研究最多，而对便于接种的口服和鼻用疫苗控释制剂的开发前景广阔，将是新药开发的主攻方向。 top膜 剂：膜剂是近年来国内外研究和应用进展很快的剂型，临床很受欢迎，可用于口服、口腔、眼科、耳鼻喉科、创伤、烧伤、皮肤及妇科等，但随着tts即透皮治疗系统的不断发展，一些膜剂尤其是鼻腔、皮肤用药膜亦可起到全身作用，故在临床应用上有取代部分片剂、软膏剂和栓剂等的趋势。黎国梓等研制了复方养阴生肌层膜，底层缓释层以pva聚乙烯醇类为成膜材料，因其溶化慢，作用时间长，具长效作用，将二者制成双层膜，分别加入止痛消炎药物，经两年多的临床应用，治疗口腔溃疡362例，有效率100，疗效较好，深受欢迎，复方甲硝唑牙用膜以高分子材料为载体，制成一甲硝唑为主药的可吸收性药膜，药物在牙周局部可迅速达到较高浓度，能有效缓解症状，与甲硝唑片比较，总有效率达96.08，且具有疗程短、副作用小、药膜释放速度快的优点，被认为是治疗厌氧菌感染的首选药物。软胶囊：软胶囊是一种较新的剂型，它适用于含有挥发性成分多的中药组成复方大蒜软胶囊，临床具有显著的降血脂作用，能使胆固醇、甘油三酯明显降低，低密度脂蛋白明显升高。药效学实验结果表明能延长出血时间，缩短凝血时间，提示能防止血栓形成；并能使大鼠脾脏增重，胸腺减重，具有一定的抗疲劳及抗衰老作用，同时掩盖了大蒜的不良气味。微 囊：微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物囊膜材料将药物包裹而成的一种新的剂型，目前国内外有30余类药物制成微囊。因芳香类中医所含的挥发油沸点低，易挥发，又不溶于水，宜微型包裹适之，包裹后即可防止其挥发，又利于携带，便于服用。微囊不仅广泛用于包裹化学药品。我国研制的重要挥发油类微囊已成功地用于中成药制剂的研究。我国研制的中药挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，它的优点在于可延长或控制药物的释放，制成长效制剂。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。也可制备特殊性能微囊磁性微囊、ph敏感微囊起到靶向释药作用，这对中成药来说是个全新剂型，如为克服水解蛋白液制成口服制剂的不良口感和气味，采用明胶冻凝法将其包成微囊，其包囊率及温室贮存稳定性较好，目前国内未见报道。栓 剂：栓剂不仅可起到局部治疗作用，而且还可通过直肠吸收到全身治疗作用，直肠给药后，药物不直接通过肝脏，可防止或减少药物在肝脏的代谢，减轻药物对肝脏的毒副作用。不能口服用药的病人可用此剂型，尤其适于小儿用药，临床治疗儿科高热首选栓剂为小儿消炎痛栓。妇科首选栓剂为复方蛇床子栓，有效率96.81，妇科消炎栓的有效率为98.60及苦参栓有效率为92.50。为了解决雷公藤双层栓，很好地解决了口服后可造成较强毒副作用的弊病。为了降低其毒性作用，提高生物利用度，制备时将双层栓前端改为空白层，当空白层基质融化后，形成的液态基质屏障层可有效地阻止后端所释药物向上扩散，避免了相当一部分药物由直肠上静脉门肝系统吸收，而直接绕过肝脏进入大循环，此时药物免受了肝脏的破坏作用，使血中药物保持有较强的活性。又如小儿消炎栓是以连翅、黄芩等制成，从兔血药浓度经时变化曲线看出，曲线开始上升陡而快，达到“峰值”后缓慢下降，说明栓剂吸收快，起效迅速，生物利用度高，能维持较长时间血药浓度。气雾剂：气雾剂具有剂量小，分布均匀，奏效快，使用方便等特点。吸入时可减少胃肠道副作用，外用则避免对创面的刺激性，并可用定量阀门控制剂量，具有速效和定位作用。临床主要用于心绞痛、哮喘等中、急症的治疗，改变了中药制剂只能治疗慢性疾病的传统观点。 靶向制剂：靶向给药也是近年来国内外一个极为重要的开发热点，尤其在抗癌药物方面已取得重大发展，其原理为抗癌物与铁磁性材料包封于高分子骨架材料中，制成的超微球控释制剂在体外磁场导向下聚集滞留在靶区的癌组织上，缓慢释放药物，对癌细胞，进行有效的攻击，既可避免伤害正常细胞，又可减少用药量和降低毒性，提高疗效。 中药软片颗粒剂：中药软片颗粒剂是近几年生产使用的一种新型中药剂型，应用方便、卫生，很有发展前途。随着天然药物领域的研究进展，活性成分将进一步阐明，加上新型辅料、机械设备、包装材料的改善以及分析技术的进步，必然会开发出一批疗效确切、稳定性好的中药饮片颗粒剂。 中药煮散：煮散是古老中药汤剂的变型，与汤剂的不同点在于是将汤剂的药材饮片再粉碎成颗粒。由于煮散原料药是单味加工，据方调剂，因此与传统中药汤剂处方无异，既遵循了中医药基本理论，又保持了汤剂的固有特点，且克服了汤剂用量大，饮片大、有效成分不能充分利用等缺点，节约了药材，提高了疗效。 4中药制剂新技术 中药传统制剂历经上千年，无外乎“丸、散、膏、丹、汤、酒”，其固有的缺点是：量大、体积大、制剂粗糙、工艺落后，很难予以发掘和加以提高，所以早些时候提出了剂型改革，相继出现了中药片剂、胶囊剂、注射剂等。剂型改革为中药制剂的发展做出了贡献，但是同现代药剂学相比自然十分落后，借鉴现代研究药剂学的要求，中药制剂的发展也应该达到以下要求：1“三小”即剂量小、毒性小、副用小；2“三效”即高效、速效和长效；3 与国际接轨问题（中药西制）中成药出口存在一些问题。出口美国的药品须经美国FDA验证，中成药成分复杂，含量低，剂量大，无法通过其验证，解决这个问题的办法是真正做到中药数字化，从本质内函上加以改革，有明确的质量标准、药理研究及临床功效的数据，方能达到与国际接轨。4.1-环糊精包含技术 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由612个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。其按结构分为、，药剂学中常用的是-环糊精，它是由7个椅式葡萄糖所组成，外端具有良好亲水性，内部具有疏水性，所以具有类似表面活性剂的性质。 -环糊精包合物有以下几个特点： （1）增加药物的溶解度和溶出度； （2）液体药物粉风化与防止挥发性药物的挥发； （3）掩盖药物的不良气味和降低刺激性； （4）提高药物的稳定性，防氧化、防光解、防热解。 常用的制备方法有：饱和水溶液法；超声波法；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法；溶液-搅拌法等.