【doc】15国超说明书用药政策的循证评价.doc

15国超说明书用药政策的循证评价15国超说明书用药政策的循证评价张伶俐1,2李幼平曾力楠梁毅z,s胡碟2,s刘怡z,3吕娟z,31.四川大学华西医院中国循证医学中心(成都610041);2.四川大学华西第二医院药剂科(成都610041);3.四川大学华西药学院(成都610041)摘要目的循证评价多国超说明书用药相关法律,法规,指南等,为规范我国超说明书用药提供参考.方法计算机检索CBM,CNKI,VIP3个中文数据库,EMbase,PubMed等11个外文数据库以及15国药品管理部门/学术组织官方网站及WHO官方网站,获取各国/组织超说明书用药的法律,法规,指南等文献.运用系统评价方法,自定义指标评价,从文献类型,内容相关性,时效性3个方面,评价纳入文献质量.采用Excel制订资料提取表,由7名研究员独立提取资料,内容包括:文献基本信息,超说明书用药前提,允许超说明书用药的药品范同,超说明书用药规程及法律责任.采用描述性分析法分析结果.结果共获取文献4735篇,经层层筛选,最终纳入文献104篇,含A级89篇(85.58%),B级15篇(14.42%).统计分析结果显示,(1)目前,全球有与药品超说明书使用相关立法的国家共7个,它们是美国,德国,意大利,荷兰,新西兰,印度和日本.除印度禁止超说明书用药外,其余6国均允许合理的超说明书用药,但仅英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权.(2)在明确超说明书用药责任的国家中,主要责任仍由医务人员承担.(3)有l0个国家的政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或(和)建议.各国对超说明书用药规程的规范主要涉及以下程序:获取超说明书用药相关信息与证据支持;患者知情同意;经伦理委员会或(和)药事管理委员会批准;记录超说明用药的原因及疗效;监测超说明书用药的不良反应.除对医疗机构的监管外,对企业的监管涉及:要求企业培训专门人员处理超说明书用药相关问询;公布企业医学部的联系方式;不得鼓吹或广告宣传超说明书用药用法.此外,超说明书用药的保险支付是各国超说明用药政策中有待解决和完善的问题.结论超说明书用药具有其合理性与必要性.为保障患者用药安全,同时规避医疗机构和医务人员的执业风险,我国需尽快出台相应规章,以规范超说明书用药行为.作为发展中国家,我国医疗卫生体制和条件有别于发达同家,制订我国超说明书用药规范时,应在循证评价各国现有超说明用药法律,法规,政策,指南基础上,结合我国国情及专家意见,初拟一套规范制度,经试行后修订完善,再扩大试点并验收合格后,最终推行.关键词超说明书用药;政策;系统评价EvidenceBasedEvaluationon0if-LabelDrugUsePoliciesin15CountriesZHANGLing-¨1_,LIYouping,ZENGLi-nan,LIANGYi一,HUDie一,LIUYi,LVJuan,.j.ChineseEvidenceBasedMedicineCentegWestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China;2.WestChinaSecondUniversityHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China;3.WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041,ChinaAbstractObjectiveToevaluatetherelatedlaws,regulationsandguidelinesaboutoff-labeldruguseinseveralcountries,soastoprovideevidenceforregulatingoff-labeldruguseinChina.MethodsThefollowing3ChinesedatabasesasCBM,CNKIandVIP,11foreigndatabasesincludingEMbase,PubMedandsoon,15countries'officialwebsitesofpharmaceuticaladministrationdepartmentoracademicorganization,andWHOwebsiteweresearchedtoobtaintherelatedlaws,regulationsandguidelinesaboutoff-labeldruguse.Byadoptingthesystemevaluationmethodandself-definedindexevaluation,thequalityoftheincludedliteratureswasevaluatedinthreeaspects:literatures'type,contentrelevanceandtimeliness.SevenresearchersindependentlyextracteddatabyExcelwhichincludedbasicinformationofliteratures,preconditionsofoff-labeldruguse,medicinescategoriesthatcouldbeoff-labellyused,regulationsandlegalresponsibilityinoff-labeldruguse.Andfinallythedescriptiveanalysiswasconducted.ResultsAtotalof4735literatureswereretrieved,104ofwhichwerefinallyincluded,including89atgradeAqualitylevel(85.58%)and15wasatgradeB(14.42%).Theanalysisshowedthat,a)Sevencountrieshadlawsrelatedtooff-labeldruguse:America,Germany,Italy,Netherland,NewZealand,IndiaandJapan.ExceptIndia,therationaloff-labeldrugusewasallowedintheother6coun一基金项目:十一五国家科技支撑计划重点项目,"乡镇卫生院药物配置与物流关键技术研究与产品开发"(编号:2008BAI65B22).作者简介:张伶俐,女(1971年),主任药师,以循证临床药学与药事管理学研究与实践,循证决策管理为主要研究方向.Emaihzhlinglisina.corn通讯作者,Emaihyzmylabhotmail.corncJttM?426?2012EditorialBoardofChinJEvidbasedMedtries.Therighttoprescribeoff-labeldrugwasdefinedinBritainandIreland;b)Medicalstaffhadtotaketheresponsibilityofoff-labeldruguseinthecountrywherethedutyregulationswereformulated;andC)Tencountriespublishedguidelinesorstatementsrelatedtoofflabeldrugusebytheirofficialdepartmentsandacademicorganizations.Andtheregulationincludedthefollowingprocedures:firstly,toobtaintherelativeinformationandevidence;secondly,togettheinformedconsent;thirdly,tobeapprovedbytheethicscommitteeand/orpharmacyadministrationcommittee;fourthly,torecordthereasonsanderiectivenessofoff-labeluse;fifthly,tomonitortheadversereactionsofoff-labeldruguse.Besidesmonitoringthemedicalinstitutes,thepharmaceuticalcompanieshadalsobemonitoredwhichincludedthefollowing3aspects:a)torequirecompaniestotrainspeciizedstaffstoanswerthequestionsrelatedtooff-labeldruguse;b)toopenthecontactinformationofmedicaldepartmentsofcompanies;andC)toprohibitpreachingandadvertisingtheoff-labeldruguse.ConclusionOff-labeldrugusehasitsrationalityandnecessity.Toprotectthesafetyofpatients,avoidtheriskforhospitalsandmedicalstaffs,itrequiresformulatingrelativeregulationssooninordertomanagetheoff-labeldruguseinChina.Asadevelopingcountry,Chinaisdifferentfromthedevelopedcountriesinhealthcaresystem.Therefore,whenformulatingtheregulations,itisnecessarytoperformevidencebasedevaluationoneachcountry'Slaws,regulationsandguidelinesaboutoff-labeldruguse,withChinesenationalconditionsandexperts'opinionsincombination.Afteraregulationispreliminarilydrawnup,itneedstobeputintopilotpractice,andthenrevisedandspreadtothewholecountry.KeywordsOff-labeldruguse;Policy;Systematicreview超说明书用药即药品的使用与说明书用法不同,包括剂量,适应人群,适应证和给药途径【lI2】.约20%的医疗机构处方存在超说明书用药情况,且此比例在特殊人群中更高.英国利物浦妇女医院的研究显示,该院孕妇用药中58%的药品品种和55%的用药医嘱属于孕妇慎用或禁用,其中分别有16%和10%属于高危超说明书用药l3_.儿科患者超说明书和超注册用药的比例约为50%l4l,老年患者更高达84%_5l,提示超说明书用药现象普遍存在.一些有证据支持的超说明书用药被广泛使用甚至作为标准治疗(如D受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭),而另一些则缺乏证据支持(如非典型抗精神病药物治疗老年痴呆)6-81.由于目前很少有指南帮助区分有证据支持的超说明书用药和无证据支持的超说明书用药,因此很有必要从政策和制度层面对超说明书用药进行科学管理,从而保障患者及医生权益.本文系统检索15个国家超说明书用药管理规范,分析其制度特点,为规范我国超说明书用药提供参考.l资料与方法1.1纳入与排除标准文献内容:纳入超说明书用药的政策法规,实施办法及制度评价;排除兽药超说明书用药的相关文献.文献类型:纳入官方文献(与超说明书用药政策相关的法律/法规,政府指导性文件,政府工作性文件,其他公共信息)和非官方文献(学术组:瞬部织发布的指南/建议,系统评价,综述,专家意见);排除无明确来源的文献.文种:限定为中文,英文,德文,西班牙文,日文和韩文.1.2文献检索共检索CBM,CNKI,VIP3个中文数据库,EMbase,PubMed,ISIWebofknowledge,BIOSISPreviews,NationalLibraryofMedicine,WileyOnlineLibrary,ScienceDirectSpringerlink1CRDdatabaseCampbellLibrary,CochraneLibrary等11个外文数据库及WHO和15国药品管理部门/学术组织官方网站(表1).中文检索词包括:药品说明书,超说明书用药.英文检索词包括:''off-labeluse'',''outof-labeluse",''usageoutsideoflabeling'',"unlabeleduse'',''unlabeledindication'','lofflabelprescribing'',''extralabel''.根据数据库和官方网站适当调整检索策略.检索时间截至2010年l2月.1.3文献筛选与质量评价按照纳入排除标准,纳入有确切来源且与本研究内容相关的文献,针对其中内容进行二次检索,纳入相关文献.参考卫生政策系统评价的质量评价方法9-111,自定义指标评价,从文献类型,内容相关性,时效性三方面,评价纳入文献质量,并按照质量评分将文献证据级别分为A级(710分),B级(46分)和C级(13分).1.4数据提取与分析采用Excel制作资料提取表,以1%文献进行预试验,修订资料提取表并制定填表说明.正式资CJEBMI1.427.IIJ表1各国政府及学术组织网站检索情况美同Foodanddrugadministration(FDA)http:,wwwfdagnv/TheAmericanSocietyofHealthSystemPharmacists(ASHP)加拿大HealthCanda欧盟EuropeanCommission:DGHealthandConsumerProtection(EC)EuropeanMedicineAgency(EMA)英同衙兰德国谣班牙法国澳大利亚西兰中同印度韩同日本南非Departmentofhealth(DH)MedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency(MHRA)GeneralMedicalCouncil(GMC)NHSNationalPrescribingCentre(NPC)RoyalCollegeofPaediatricsandChildHealth(RCPCH)RoyalCollegeofGeneralPractitioners(RCGP)RoyalCollegeofPhysiciansofLondon(RCP)RoyalPharmaceuticalSociety(RPS)Home0riceElectronicMedicinesCompendiumNationalPatientSafetyAgency(NPSA)BritishMedicalAssociation(BMA)DispensingDoctorsAssociationDrugandTherapeuticsBulletin(DTB)ScottishMedicinesConsortiumNHSQualityImprovementScotland(NHSQIS)ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork(SIGN)TheUnitedStatesPharmacopeiaConvention(USP)MedicinesBoard(IMB)DepartmentofHealthandChildren(DOHC)Netherlands:MedicinesEvaluationBoard(MEB)Netherlands:MinistryofHealth,WelfareandSportTheFederalMinistryofHealthTl1eFederalInstituteforDrugsandMedicalDevicesSpanishDrugAgencyMinistryofHealthDepartmentofHealthandAgeingTherapeuticGoodsAdministration(TGA)PharmaceuticalSocietyofAustralia(PSA)MedicinesandMedicalDevicesSafetyAuthority中华人民共和围卫生部中华人民共和国食品药品监督管理局MinistryofHealthandFamilyWelfare(MOHFW)CodexIndiaCentralDrugsStandardControlOrganisation(CDSCO)PharmacyCouncilofIndia(PCI)KoreaFood&DrugAdministration(KFDA)TheAICHIPharmaceuticalAssociationNagareOtoyaMobileNavigationTrialGeneral0fficaEGovernmentDepartmentofHealth(DOH)SAMedicinesControlCouncil(MCC)TheWorldHealthOrganization(WHO)http:/www.ashp.org/http:/www.hcsc.gc.ca/indexeng.phphttp:/eceuropa.eu/http:/www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curJ=/page5,h0me/HomePage.jsphttp:/www.dh.gov.uk/en/index.htmhttp:/www.mhra.gov.uk/http:/www.gmcuk.org/http:/www.npc.co.uk/http:/www.rcpch.ac.uk/http:/www.rcgp.org.uk/http:/www.rcplondon.ac.uk/Pages/index.aspxhttp:/www.homeoffice.gov.uk/http:/www.medicines.org.uk/http:/www.npsa.nhs.uldhttp:/www.bma.org.uk/http:/www.dispensingdoctor.org/http:/www.scottishmedicines.org.uk/Homehttp:/www.nhshealthquality.org/nhsqis/43.0.140.htmlhttp:/www.sign.ac.uk/http:/wwwusp.org/http:/www.imb,iehttp:/www.doh.iehttp:/www.cbgmeb.nlhttp:/english.minvws.nl/en/http:/www.brag.bund.de/http:/www.bfarm.de/de/index.phphttp:/www.msc.es/www.sante.gouv.frhttp:/www.health.gov.au/http:/www.tga.gov.au/index.htmhttp:/www.psa.org.au/http:/www.medsafegovtnzofflabelhtmhttp:/www.mohfw.nic.in/http:/www.codexindia.nic.in/http:/cdsco.nic.inhttp:/pci.nic.inhttp:/www.kfda.go.krwww.mhlw.goJPwww.apha.JPwww.1aw.egov.go.JPhttp:/www.doh.govza/http:/www.who.int/en/cJt薯豫?428?一肚幻一":料提取由7名研究员独立完成(中,英文资料提取员共4名,德,日,韩资料提取员各1名).提取内容:文献基本信息,超说明书用药前提,允许超说明书用药的药品范围,超说明书用药规程及法律责任.结果分析采用描述性对比分析的方法,系统分析l5国超说明书用药管理规范.2结果2.1文献检索结果检索3个中文数据库,11个外文数据库和48个官方或学术机构网站,共获取文献4735篇,经筛选最终纳入文献104篇(图1).其中,西班牙与法国的官方网站检索未获取相关文献.意大利由于文种限制未检索官方网站,但在数据库检索出3篇相关文献.2.2纳入文献描述纳入的104篇文献中,立法机构和政府药品部门发布的法律/法规,相关文件及公共信息归为官方文献,学术组织和研究机构发表的文献归为非官方文献(表2),其中A级文献89篇(85.58%),B级文献15篇(14.42%),无C级文献.2.3超说明书用药相关立法与法律责任见表3.目前,全球有与超说明书用药相关立法的国家仅7个,其中3个(美国,新西兰,印度)在法律层面明确规定是否允许超说明书用药;其余国家因其法律中未明确禁止超说明书用药,且有对超说明书用药的相关规范,故视其允许超说明书用药.该7国中印度是唯一禁止超说明书用药的国家【l9】,但是否应禁止超说明用药,印度国内存在较大争议.印度医学会(IndianMedicalAssociation,IMA)和印度产科与妇科医师联盟(theFederationofObstetriciansandGynaecologistsSocietiesofIndia,FOGSI)支持允许具有科学依据的超说明书用药.反对意见则认为:超说明书用药会导致药品滥用,增加耐药及药物不良事件发生,甚至可造成患者死亡;由于印度患者受教育程度普遍偏低,知情同意难以实施,故西方国家允许超说明书用药的做法在印度不可行19j.该7国立法中涉及超说明书用药的内容可分为6方面(表3),其中"超说明书用药前提(伦理原则)及规程"为法律中规定最详细的内容.说明允许超说明书用药国家积极重视超说明书用药的合理性判定及操作规范.提示我国有关部门最急需出台的政策应针对上述2方面内容.2.4超说明书用药处方权限目前仅英国MedicinesandHealthcareProducts表2各国超说明书用药文献类型与国别图1文献筛选流程及结果官方法律,法规?一一721一一一一一一lOl0一政府指导性文件z41412一1一一1一一14l4一政府工作性文件,12一一21一一一一一177一其他公共信息411一一一一2一一一88一非官方学术组织指南/建议71一一一11一一一一一一一l01O一系统评价1一一一一一一1一一一一一一22一综述111223一一111一一2134277专家意见65一一32一一12一一一一一29l18合计34l9l27754333221111048915注:1."法律法规"包括:法,条例,决定,办法,准则,均具有法律效应;2."政府指导性文件"包括:建议,指南;3."政府T作文件"包括通知,通报,意见;4."其他公共信息"指由政府部门发布的数据统计,表格图示,新闻等.部¨IRegulatoryAgency(MHRA)和爱尔兰IrishMedicineBoard明确规定了具有超说明书用药处方权的人员资质.两国均允许临床医师和牙医开具超说明书用药处方.英国还允许经所在医疗机构批准的药师,护士,放射科医师在特定情况下开具超说明书用药处方_23,241.2.5超说明书用药规程见表4.共有10个国家的法律,政府指导性/工作性文件及学术组织指南/建议提及超说明书用药操作流程的规范问题.其中英国与美国规程最详尽(分别涉及5项和4项),提示其超说明书用药流程相关规定发展相对成熟,值得借鉴.从内容看,"患者知情同意"及"超说明书用药的相关证据"是各国规范中提及次数最多的2项内容,提示我国制订超说明书用药操作规范时也应着重考虑这2方面内容.2.5.1超说明书用药信息及证据支持见表5.美国FDA,ASHP26,33,英国HMRAl24l34,德国联邦药品法_23】,荷兰MEB271及中国广东省药学会【2J等均指出:医生超说明书用药时,应当掌握科学,全面的医学证据.此外,对于研究性超说明书用药,意大利DecreeLaw规定1:有长期严重不良预后,影响生活质量且目前尚无药物治疗的疾病,允许使用试验陛药品,但需要获得有效性证据.日本厚生省文件_49】指出:超说明书用药可以国外实例及国外药品说明书或相关政府机构发布的最新药品安全信息为依据.为使医师及时有效获取相关信息,美国有人建议设立负责药品信息的独立机构,以跟踪超说明书用药的研究及药品说明书的更新【37.2.5.2患者知情同意9个国家的指南或建议提表3各国超说明书用药相关立法与法律责任美圈德国荷兰FederalFood,DrugandCosmeticActFoodandDrugAdministrationModernlzationActof1997联邦委员会药品法DutchMedicinesAct意大利是Law648/961996Legge23,dicembre1996,no.648:1996Conversioneinleggedeldecretolegge21ottobre1996,n.536,recantemisureperiLaw94/981998DecreeLaw2003新西兰印度是CodeofHealthandDisabilityServices2004Consumers'Rights1996MedicinesAct198l2010否印度医学委员会法案(theIndianMedi.2001calCouncflAct,1956)日本是医师法2008药事法2009临床试验的实施基准2010医药品副作用被害救济,研究振兴调2005查机构法F叫幻砌州:霪是是是5707叽2122中国循证医学杂志2012,12(4):426435及超说明书用药应经"患者知情同意".其中,澳大利亚NewSouthWalesTherapeuticAdvisoryGroup(NSWTAG)2003年和2006年发布的2部关于超说明书用药的建议就"患者知情同意"做出详细规定_42I4:(1)建议根据支持超说明书用药的证据级别,实施不同的知情同意.(2)当有高质量证据支持药品的超说明书用法时,遵循治疗同意书的流程,实施一般知情同意(usualconsenttotherapy).(3)当无高质量证据支持时,实施书面知情同意(Writteninformedconsent).应当单独的评价药物潜在利益和风险,并获得"特殊使用"同意,即应按照研究性计划书的流程获得医院伦理委员会的批准,同时签署书面的知情同意.(4)除上述两种情况外,当医院特意为某一患者进口一种药品时,需签署书面知情同意.2.5.3经伦理委员会或(和)药事管理委员会批准仅美,英,中l一国提及在超说明书用药过程中需经伦理委员会或(和)药事管理委员会批准.其表4各国超说明书用药的操作规程美国英同德国意大利荷兰澳大利亚新西兰巾国日本南非小计79332美国FDA未强制规定超说明书用药必须经伦理委员会审批,但指医疗机构可要求本机构超说明书用药经伦理委员会审批;中国广东省药学会专家共识表5各国超说明书用药信息依据美国英国爱尔兰澳大利亚中国日本21AHFS用药手册(AHFSDI)其他专科药物手册,如:ASHP,ACCC,HOPA与ASCO联合发布的抗肿瘤药物超说明书用药信息来源清单英阂国家处方集英国同家儿童处方集从欧洲经济区(EuropeanEconomicArea,EEA)内的注册药品配送商处获取的除药品说明书以外的信息澳大利亚医药手册(theAustralianmedicineshandbook)澳大利亚治疗指南(Therapeuticguidelines(Australia)其他国家的指南【38,39】4O,4134】42一【2国外实例【30国外药品说明书相关政府机构发布的最新药品安全性信息【32】爱尔兰允许处方者从欧洲经济区(EuropeanEconomicArea,EEA)内的注册药品配送商处获取除medicalproducts以外的信息,但不允许从EEA外的配送商获取信息.:祧部c|tBM?431?郧"勰加V中,美国FDA规定仅适用于研究性用药,治疗性使用的超说明书用药无需向伦理委员会提交申请261.中国广东省药学会"药品未注册用法专家共识"中对超说明书用药需经伦理委员会批准的规定,仅为建议而非强制规定21.2.5.4记录超说明书用药原因及疗效美,英,德二三国明确规定,应记录超说明书用药的原因及疗效.2.5.5监测超说明书用药不良反应目前,共有4国明确提出应监测超说明书用药过程中的不良反应,但仅3国明确职能机构,仅2国明确监测机制.提示:虽部分国家已就超说明书用药中不良反应的必要性监测达成共识,但目前的监测机制尚待完善(表6).2.6超说明书用药的企业规范见表7.共5国制定了超说明书用药的企业行为规范,其中管理超说明书用药信息传播是各国共同措施.5国中美国的相关政策最详尽,如FDAModernizationActof1997规定:超说明书用药信息可经电子,纸质途径传播,但不得以口头途径传播131;医药企业不得干预研究论文发表.FDAGuidelineforIndustry(2009)对研究证据来源及传播行为做出详细规定48,49.此外,FDA申明:当发现药品生产企业违规传播超说明书用药信息时,将向其发出警告信.若企业未做出改正,FDA将通过法律途径解决44,501.除加强监管外,为减少超注册用药和超说明书用药,美国,澳大利亚和日本在促进药品注册方面实行了一系列服务企业的措施:FDA设立专门部门帮助企业熟悉药品注册流程5】;澳大利亚于通过''orphandrugpolicy''以鼓励生产企业为较少患者使用的适应症注册并为该类上市注册免除TherapeuticGoodsAdministration(TGA)费用【5.日本厚生劳动省规定:在海外已被证实的超说明处方,若能提交学术论文等资料,可全部或部分免除修改说明书所需进行的临床试验【20】.上述经验和做法,可为我国管理部门借鉴.2.7超说明书用药的保险支付目前对超说明书用药是否应纳入保险支付范围还存在较大争议.明确规定超说明书用药保险支付相关问题的国家共4个.除日本明确超说明书用药不予以报销外【2l1,美国,德国和意大利均对超说明说书有不同范围的报销l531.在美国,私人保险和ManagedcareOrganisations通常不报销超说明书用药的药费541,而主要由Medicare承担.Medicare的报销依据为:AmericanHospitalFormularyService'SDrugInformation,ThomsonHealthcare'SDrugPointsSystem等55,56.德国联邦社会法院(FederalSocialCourt)在2002年3月19日fundamentalruling中申明:对患有严重疾病,其他治疗不可行且有数据支持现有治疗的患者,医疗保险有义务给予补偿23l57l.德国联邦社会法院(TheFederalSocialCourt)规定:参加了保险且患有危及生命的严重疾表64国超说明书用药不良反应监测情况瑚刑l蘩:翳|lll000¨I_0露霉鬻鬻雾00罚0取澳大利亚澳大利亚药物不良反应咨询委员会(AdverseDrugReactionAdvisoryCommit一蓝卡或网络系统在线上报【46】tee.ADRAC)英国TheMedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency黄卡制度(theYellowCardScheme)【29】荷兰药品评审局(MedicinesEvaluationBoard,MEB)和卫生监察组织(Inspection不详【27】forHealthCareIGZ)意大利不详不详【17】表7各国就"超说明书用药"对医药企业行为的规范iiiii!ii!i!ii!i!ii,x辨默0潮黼8.黼2l蠢描鞘群.%.渤j$8m.獬燃剃撼黼秘镛搦溱赫瀛敷缀荧网俪躺鬻-s麟鬻鎏_ll嬲l0|ll一美国,/,/344,45英国,l【461澳大利亚1281日本,/230,36中国,/1【47】合计2157IICJEBMlI.432叫彻州:厨病患者,其所使用符合要求的未注册用药,可由法定保险支付_35】.意大利法律允许范围内的超说明书