31：专一解毒药[林庆华中西医全套药理学].doc

第三十一章 专一性解毒药专一性解毒药是指能消除或对抗进入机体的某种有害物质，从而对解救该种中毒性疾病起特殊治疗作用的药物。解救中毒性疾病在内科学上常采取综合治疗措施，它包括毒物的清除、阻止毒物吸收、促进毒物排出以及针对中毒症状所进行的对症治疗等。而专一性解毒药则是针对中毒原因进行解毒的对因治疗药物，在解救中毒性病中起着重要的作用。常用的专一性解毒药有：有机磷酸酯类中毒的解毒药；有机氟中毒的解毒药；亚硝酸盐中毒药；氰化物中毒的解毒药；金属与类金属中毒的解毒药等。第一节 有机磷酸酯类中毒的解毒药有机磷酸酯类制剂（以下简称有机磷）在畜牧业上广泛用于驱除或杀灭畜体内外寄生虫，在农业上也广泛作为杀虫农药，所以经常发生人畜有机磷中毒的事故，如及时救治即可造成死亡。要想有的放矢地进行救治，取得满意效果，就必须首先了解有机碗中毒机理及解毒药的解毒机理等知识。(一) 毒理有机磷中毒的主要原因就是有机磷化合物之磷酰基与动物体内的胆碱酯酶结合形成比较牢固的磷酰化胆碱酯酶。这种磷酰化胆碱酯酶一旦形成后，则难以水解，因而使胆碱酯酶丧失水解乙酰胆碱的活性。胆碱酯酶抑制的结果，使体内胆碱能神经递质乙酰胆碱蓄积而引起胆碱能神经兴奋，出现M样和N样作用。主要表现为：腺体分泌增加，肠蠕动加快，瞳孔缩小，肌肉震颤，呼吸加快，频排粪尿，腹痛不安等。症状发展的快慢与有机磷抑制刖碱酯酶的速度和有机磷的化学结构有一定的关系。凡是含有磷酸键的有机磷制剂称为直接抑制剂；而含有硫代磷酸键的有机磷制剂如对硫磷(1605)、内吸磷（1059）、甲拌磷（西梅脱）等，必须首先在肝内线粒体氧化酶的作用下，经过氧化脱硫反应转化为含酸键的化合物后才能对胆碱酯酶产生抑制作用，这一类有机磷制剂称为间接抑制剂。(二) 解毒药及其解毒机理根据有机磷中毒的机理，解毒药有：1. 生理性拮抗解毒剂：这类制剂就是胆碱能神经抑制剂，主要用于解除因乙酰胆碱蓄积而出现的中毒症状。临床上常用的就是阿托品类抗胆碱药，其解毒机理就在于其能阻断M-胆碱受体与递质乙酰胆碱结合，因而可缓解胆碱能神经过度兴奋所出现的中毒症状。但阿托品类药物不能解除乙酰胆碱对横纹肌的兴奋作用，也不能恢箸胆碱酯酶的活性。对轻度中毒的家畜可单用阿托品解救，但对严重中毒者必须配合胆碱酯酶的箸活剂，而且两种药物须反复应用，直至病情缓解为止。2. 胆碱酯酶的复活剂：这类制剂主要是用来恢复胆碱酯酶水解乙酰胆碱能力的一类药物。在临床上广泛使用的有氯磷定、碘磷定、双解磷等。此外，尚有我国首次研制成功的、能透过血脑屏障、作用全面、效果更好的双复磷。它们的结构如图31-1。这类药物在化学结构上均属季胺类化合物，所含之醛肟基(-CH=NOH)或酮肟基（-CH=NOH）具有强大的亲磷酸酯作用，能与磷原子牢固地结合，所以能将结合在胆碱酯酶的复活剂具有抵抗力，所以对有机磷中毒的患畜，宜早期使用解毒剂，用药愈早，效果愈好。一般说来，有机间接抑制剂较其间接抑制剂容易发生酶的老化，故解毒效果较差。胆碱酯酶的复活剂除能夺取已与胆碱酯酶结合的磷酸基外，还能与进入体内的在机磷化合物直接结合，使其失去抑制胆碱酯酶的作用，然后随尿排出。（如图31-2）由于胆碱酯酶的复活剂不能解除在中毒过程中已经蓄积的乙酰胆碱的作用，所以必须与阿托品配合使用，才能标本兼治。特别是除双复磷以外的大部分胆碱酯酶复合剂都不能透过血脑屏障，因此对脑组织中的胆碱酯酶复活力较差。所以配合阿托品来消除因脑组织中乙酰胆碱蓄积所致的脑神经症状是解救有机磷中毒的重要环节，但要适当增加阿托品的用量，使之迅速达到阿托品化。碘磷定本名又称解磷定，亦称派姆，为吡啶肟类化合物，在碱性溶液中性质不够稳定，易水解成氰化物，故忌与碱性药物配伍。本品的作用特点是对胆碱酯酶复活作用迅速，对中毒不久的病例显效较快，静脉注射后数分钟内就可出现效果，但很易在肝脏内分解破坏，然后由肾排出。其半衰期为0.3h，一次给药，作用只能维持1.5h左右，故反复用药。碘磷定不能透过血脑屏障，对缓解中枢神经症状几乎无效，须与阿托品配合使用。碘磷定为比较安全的药物，治疗剂量很少表现有副作用，连续用药也无蓄积作用。但大剂量静脉注射时，可直接抑制呼吸中枢；注射速度过快，能引起呕吐、心动过速、运动失调等反应；台果药液漏到皮下，有强烈的刺激作用。所以应用时须加注意。氯磷定本品亦为吡啶肟类化合物，与碘磷定所不同的是本品为氯化物。无吸湿性，易于水。除供静脉注射外还可肌肉注射。本品的药理作用、应用及应用注意均同碘磷定，但它对胆碱酯酶的复活能力较碘磷定强。本品也不能透过血脑屏障，必须与阿托品配合使用。双解磷本品对胆碱酯酶的复活作用较碘磷定强3.6-6倍，而且作用持久。本品也不能透过血脑屏障，副作用较大，对肝脏有损害作用，考试其应用不及氯磷定好。双复磷本品作用较双磷强1倍，且作用持久，脂溶性高，能透过积压脑屏障，对驸解中枢神经中毒症状效果较好，副作用也较少。制 剂注射用碘滴定规格：0.4g：1g：2g。静注量：各种家畜均为1530/kg。临用前用灭菌注射用水配成4%的溶液进行静脉注射，在症状缓解前应每隔2h用药1次。碘磷定注射液规格：20ml：500mg；10ml：400mg。静注量：同注射用碘磷定，溶液颜色变深者不可使用。氯磷定注射液规格：20ml：250mg：2ml：500mg。注射剂量同碘磷定。注射用双解磷肌注量：马、牛36g；猪、羊0.40.8g。本品水溶性好，可用灭菌注射用水配成5%溶液进行肌注，也可用等葡萄糖或生理盐水溶解后静注。应每隔2h用药1次但以后用量减半。注射用双复磷剂量及用法同双解磷。第二节 有机氟中毒的解毒药目前在消灭农作物害虫方面，经常使用氟乙酸钠（即1080）、氟乙酰胺和甲基氟乙酸等有机氟制剂，往往造成家畜误食而发生中毒。另外，在有机氟化工厂、炼铝场附近的牧地和水源由于被在机氟污染，也易致家畜中毒。（一） 中毒机理 有机氟中毒的主要原因就是破坏机体的三羧酸循环所致。因为氟乙酰胺在体内可以脱去氨基生成氟乙酸。后者与辅酶A作用可生成氟乙酰辅酶A，再与草酰乙酸作用生成氟柠檬酸。氟柠檬酸可竞争性地抑制顺乌头酸酶，从而阻碍柠檬酸转变为异柠檬酸，结果使组织中柠檬酸堆积，不能进行三羧酸循环，从而造成机体能量代谢障碍。组织中存留的柠檬酸过多可致组织细胞损害，引起心脏和中枢神精系统机能紊乱，使中毒患畜表现不安、厌食、步态失调、呼吸心跳加快等。附录：三羧循环：乙酸+辅酶A 乙酰辅酶A+草酰乙酸 柠檬酸（三个羧基的酸-三羧循环的来由） 异柠檬酸 草酰琥珀酸 -酮戊二酸 琥珀酰辅酶A 琥珀酸 延胡羧酸 苹果酸 草酰乙酸+乙酰辅酶A+12ATP 每经过一次三羧循环，循环中各酸并没有发生变化，只是相当于催化剂的作用，只是（二） 解毒药及其解毒机理工科解救在机氟中毒常用的解毒剂是乙酰酮胺（即解氟灵），其解毒机理尚不清楚。目前多数人认为，乙酰胺分子结构中的酰胺键在体内可与氟乙酰胺争夺酰胺酶，使用权氟乙酰胺不能继续转变为氟乙酸破坏三羧酸循环。而且乙酰胺夺取酰胺酶后可进一步脱氨生成乙酸，升高体内乙酸的浓度，后者可竞争性地对搞氟柠檬酸对顺乌头酸酶的抑制作用。乙酰胺Acetamidum乙酰胺又名解氟灵，肌肉注射有刺激性，常配合普鲁卡因以缓解疼痛（每100ml乙酰胺注射液加入2%普鲁卡因5ml），乙酰胺注射液的规格为5ml:2.5g，各种家畜肌肉注射量均为0.10.3g/kg，每天用药两次。第三节 亚硝酸盐中毒的解毒药家畜采食生长在富含硝酸盐土壤上的植物后，硝酸盐在消化道内可转变为亚硝酸盐南昌致家畜中毒。在牛、羊的瘤胃内，硝酸盐转变为亚硝酸盐的作用最强，因此当瘤胃内硝酸盐浓度升高时，很易造成亚硝酸盐蓄积和中毒。但临床上最常见的亚硝酸盐中毒多是由于表饲料处理不当造成，例如作为猪饲料的烂白菜、甜菜、南瓜藤待在锅时长时间焖煮，在适当的温度（约5060ºC）、湿度和酸碱度的条件下，经细菌和酶的作用，饲料中硝酸盐即可转变为亚硝酸盐，家畜食后即可发生中毒。另外，从耕地排出的水或浸泡过大量植物的坑塘水、苦井水也含有大量的硝酸盐和亚硝酸盐，家畜饮后也易中毒。此外也有误食硝酸铵（钾）化肥发生中毒的。(一) 毒理亚硝酸盐吸收后，可抑制血管运动中枢，使血管扩张，血压下降，但它最重要的是一种血液毒，其亚硝酸根离子能将含水量有二价铁离子的亚铁血红蛋白氧化为三价铁离子的高铁血红蛋白，使亚铁血红蛋白失去运氧的功能。如果产生高铁血红蛋白的速度超过机体红细胞本身还原它的速度，则会因血液对组织不能供氧而导致中毒。家畜中毒后，主要表现为呼吸加快、心跳增速、粘膜发绀、流涎、呕吐、运动失调，严重者可因呼吸困难窒息死亡，中毒患畜呈酱油颜色为其主要特征。(二) 解毒及其解毒机理针对亚硝酸盐的毒理，通常采用还原剂如亚甲蓝、维生素C等。它们能将高铁血红蛋白还原为亚铁血红蛋白，恢复血红蛋白的运氧功能。亚甲蓝Methylenumcoeruleum亚甲蓝又名美蓝、甲烯蓝，为深绿色有光泽的柱状结晶性粉末，易溶液于水和醇。作用本品既有氧化作用，双有还原作用。但其作用与剂量有很大关系。小剂量（12mg/kg）亚甲蓝在体内脱氢辅酶的作用下，还原为无色亚甲蓝（甲烯白），后者能将高铁血红蛋白还原为亚铁血红蛋白，恢复血红蛋白质的运氧功能。大剂量(10mg/kg)的亚甲骨文蓝能直接升高血液的药物浓度，产生氧化作用，将正常的亚铁血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。后者与氰基具有高度的亲合力，能结合氰基生成氰化高铁血红蛋白，以阻止氰基进入组织细胞对细胞色素氧化酶产生抑制作用，若再注射硫代硫酸钠即能因定氰基生成无毒的硫氰化物随尿排出。应用因亚甲蓝既有氧化作用又有还原作用，所以在临床上既可用于解救氰化物中毒，也可用于解救亚硝酸盐中毒，但必须注意用量。此外，也可用于苯胺、乙酰苯胺中毒以及氨基比林、磺胺类药物等引起的高铁血红蛋白血症。制 剂亚甲蓝注射液规格：2ml:20mg；5ml:50mg；10ml:100mg。浓度均为1%。亚硝酸盐中毒静脉注射量：各种家畜均为0.10.2ml/kg。氰化物中毒静脉注射量：各种家畜均为0.251ml/kg。第四节 氰化中毒的解毒药氰化物中毒可由食入含有氰？的植物或误食氰化物所致，而以前者较为多见。如农业上用的除莠剂石灰氮氰氨化钙Ca(CN2H)、熏蒸仓库用的杀虫剂氰化钠、工业用的氰化钾等到均可引起家畜中毒；植物中的桃仁、杏仁、枇杷仁、甜菜渣、高梁苗、玉米苗等均含水量有氰？，家畜食后易在胃肠道内水解释放出氰而招致家畜中毒。毒理氢氰酸与氰化物都是作用强烈而快速的毒物，其氰离子（CN-）能与动物体内的多种酶（如触酶、过氧化物酶、细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶等）结合。其中危害最严重的是在细胞线粒体中与氧化型细胞色素氧化酶（呼吸酶）中的三价铁离子（Fe3+）结合，形成比较稳定的氰化细胞色素氧化酶，使原来的细胞色素氧化酶失去氧，致使组织细胞缺氧而造成中毒。动物表现高度呼吸困难，可视粘膜鲜红，四肢无力，全身痉挛或麻痹，最后可因窒息而死亡。血液鲜红为其主要特征。（二） 毒药及其解毒机理应用氧化剂（如亚硝酸盐、亚甲蓝）使部分亚铁血红蛋白投送为高铁血红蛋白，后者的三价铁离子与氰基具有高度的亲合力，能与之结合生成氰化高我血红蛋白。这样，一方面可阻止氰化物继续与组织细胞色素氧化酶结合产生毒性；另一方面所形成的高铁血红蛋白还能夺取已经与细胞色素氧化酶结合的氰离子，从万里产生较好的解毒效果。但高铁血红蛋白与氰化物的结合实际是可逆的，仍可解离出氰离子产生毒性。因此还应使用硫代硫酸钠，使其迅速转化为无毒的硫氰酸盐（SCN-）由尿排出，达到彻底解毒草的目的。亚硝酸钠NatrilNitris为白色结晶性粉末，有潮解性，易溶于水，水溶液不稳定，须临用前配制。作用与应用亚硝酸钠能使亚铁血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，后者与氰化物具有高度的亲合力，故可用于解救氰化物中毒。但如用量过大，可因高铁血红蛋白生成过多而导致亚硝酸盐中毒，因此必须严格控制用量。若家畜严重缺氧而致粘膜发绀时，可用亚甲蓝解救。硫代硫酸钠NatrilThiosulfas本品又名大苏打、次亚硫酸钠。为无色透明结晶性粉末，易溶于水，不溶于醇。作用与应用本吕在体内转硫酶的作用下，可游离出硫原子，后者可与游离的或已与高铁血红蛋白结合的氰离子结合，生成无毒且比较稳定的硫氰酸盐（SCN-）由尿排出，故可配全亚甲蓝或亚硝酸钠解救氰化物中毒。修正应注意，本品须在给予高铁血红蛋白形成剂之后才能缓慢静脉注射或与亚甲蓝交替使用，且不能与亚硝酸钠混合应用。此外，本品严寒具有还原性，在体内能与多种金属或类金属离子结合形成无毒的硫化物幅度尿排出，故也可用于解救碘、汞、砷、铅、铋等中毒，但疗效不及二巯基丙醇好。另外本品还能提高机体的一般解互功能，因硫代硫酸钠被吸收后能增加体内硫的含水量量，增强肝脏的解毒功能，故可用于一般中毒的解救。制 剂亚硝酸钠注射液规格：10ml：300ml。静脉注射量：马、牛2g；猪、羊0.10.2g。硫化硫酸钠注射液规格：20ml：1g；10ml：0.5g。静脉或肌肉注射量：马、牛515g；猪、羊13g注射用硫代硫酸钠规格：0.32g0.64g静脉或肌肉注射量：马、牛515g；猪、羊13g临用前用灭菌注射器用水溶解成510%的溶液，进行肌肉或静脉注射。第五节 金属与类金属中毒的解毒药比重大于5.0的金属称为重金属，如汞、铅、铜、银、锰、铬、锌等。另有砷、锑、磷、铋等的化学性质类似于金属，故称类金属。类金属的某些药理作用与重金属相似，它们多数以有机物或无机物的形式出现于医药或农药中，由于某种原因进入动物体内即能引起动物园发生重金属或类金属中毒。待添加的隐藏文字内容2（一）毒理重金属与类金属引起动物中毒，虽然具有各自的病理学特点，呈现不同的症状，但它们的毒理却有其共同特点：都有是与组织细胞的氧化还原酶系统特别是丙酮酸投送化酶的巯基发生不同程度地结合，抑制酶的活性，阻碍细胞的物质代谢。（二）解毒药信其解毒机理本类药物常用的有含巯基解毒剂和金属络合解毒剂两类。它们进入机体与进入体内的重金属或类金属离子结合形成比较稳定的络合物，从而消除重金属或类金属的生物活性，并能迅速随尿排出，达到解毒的目的。一、 含巯基解毒剂二巯基丙醇Dimercaprolum,BAL性状本品为无色透明的粘稠液体，有强烈的蒜臭味。溶液一水、醇和苯甲酸苄酯中，在脂肪油中不溶，但在苯甲酸苄酯中溶解后加入脂肪油稀释可以任意比例混合。水溶液不稳定。一般用其灭菌油熔液进行肌肉注射。作用及应用本品系竞争性解毒剂，所含之巯基（SH）易与重金属或类金属离子络合生成无毒的、难以解离的环状化合物由尿排出。因二巯基丙醇与重金属或类金属离子的亲合力较重金属或类金属离与巯基酶的结合力强，所以二巯基丙醇不公可以阻止重金属或类金属离子与巯基酶结合，而且还能夺取已与巯基酶结合的重饿或类金属离散子，使用权被抑制的巯基酶恢复活性。本品在临床上主要用于解救汞、砷、锑的中毒，也可用于解救铋、锌、铜、等中毒。但对铅中毒疗效较差，不如依地酸钙钠。本品虽能使抑制的巯基酶恢复活性，但也能抑制机体的其他酶系统（如过氧化氢酶、碳酸酐酶等）的活性和细胞色素不C的氧化率，而且其氧化产物双能抑制巯基酶，对肝脏也有一定的毒害。局部用药具有刺激性，可可引起疼痛、肿胀。过些缺点都限制了二巯基丙醇的应用。二巯基丙磺酸钠NatrilDimercaptopropanlSulfas本品作用原理及临床应用均与二巯基丙醇相同对汞中毒的解救效果较二巯基丙醇好，而且毒副作用也比较小。二巯基丁二酸钠natrilDimercaptosuccinasDMS本品为我国创制的解毒药，其毒机理与二巯基丙醇相同，对锑中毒的解救效果较二巯基丙醇强10倍，而且毒性也较二对基丙醇小。也可用于解救汞、砷、铅等中毒。对汞、砷的解救效果与二巯基丙磺酸钠相似。对铅中毒的解救效果与依地酸钙钠相似。青霉胺Penicillaminum本品质青霉素的分解产物，又名二甲基半胶氨酸（PCA），系含巯基的氨基酸，为白批结晶性人末，易溶于水。临床上常驻用D-青霉胺。青霉胺是铜、汞、锌、铅的有机络合剂。内服吸收迅速，不易破坏，其与金属离子的络合物可随尿迅速排出，故可促进金属毒物的消除。青霉胺的解毒效果较二巯基丙醇和依地酸钠稍差，但毒性比二巯基丙醇低，且可内服，故在医学上受到重视。常用于铜、铅、汞等慢性中毒的解救。其与Cu的络合反应如图31-4。依地酸、依地酸钠和俯地酸钙钠均不强有力的金属络合解毒剂，能与多种金属离子形成无毒的、相当稳定的、不易离解但易溶解的络合物，由尿排出。络合物的稳定性随金属离子种类而不同，其稳定性由弱到强的顺序为：由于依地酸和依地酸钠进入机体后，可与血中的钙离子络合，使用权血钙下降，严重时可引起动物抽搐或心搏停止，甚至造成死亡，因此临床上不使用权用依地酸或依地酸钠作为解毒剂，而较常用的是依地酸钙钠。依地酸钙钠性状为白色结晶性粉末，无臭、无味，潮解性强，易溶液于水，应密封保存。作用与应用由于依地酸与NA+、K+的络合力较弱，与-、-、-的络合力较牢固，与、-等离子的络合更为有力，故依地酸钙钠中之很易被体内的、等到取代，生成无毒的络合物随尿5排出。所以在铜、钴、铅等重金属中毒时，可用依地酸钙钠进行解救。本品对解救铅中毒有特效，故又名解铅乐。其与铅的络合反应如图315所示。此外，依地酸钙钠还可促进原子弹爆炸后烟灰中某些放射性物质如钇、锆、钚等由机体排出，尤其早期应用效果更好。制剂二巯基丙醇注射液化气规格：10ml：1g；5ml：0.5g；1ml：0.1g。肌肉注射量：各种家畜2.55mg/kg。二巯基丙磺酸钠注射器液规格：10ml：1g；5ml：0.5g。肌肉与静脉注射量：马、牛58mg/kg；猪、羊710mg/kg。注射用二巯基丁二酸钠规格：0.5g；1g；静脉注射量：各种家畜20mg/kg，每日两次。临用前用灭菌生理盐水稀释成5%的溶液，而且须现用现配，配制过程不得加热。依地酸钙钠注射液规格：5ml：1g静脉注射量：马、牛36g；猪、羊12g。每日两次。临用前用灭菌生理盐水稀释成0.250.5%的溶液，注射速度要缓慢。 河南职业技术师范学院 周富荣