甲状腺乳头状微小癌的治疗策略.doc

中华医学会第五届全国内分泌外科学术会议·济南 甲状腺乳头状微小癌的治疗策略贺青卿，崔玉宏，赵娟济南军区总医院 甲状腺乳腺外科济南 把病灶直径的甲状腺乳头状癌定义为甲状腺乳头状微小癌（ ，），而不论其有无浸润或淋巴结转移，甚至远处转移。可以通过多种方法被检测出来，且随着时间的推移，对它的认识也在不断深化。以前，由于不能被触及，在早期很难被发现，偶尔在甲状腺良性疾病术后病理检查或尸检研究中才能被发现。所以大多数是由于淋巴结转移或远处转移（尽管很少见）才被发现的。这种无症状的微小癌仍被认为是一种进展期肿瘤。因此存在着不同的肿瘤生物学特性。 然而超声和超声引导下的发展促使了在早期无症状时就能被发现。实际上甲状腺超声可以检测到直径的甲状腺结节，且超声引导下可以判断结节的性质。当这些小结节被诊断为时，应采取怎样的治疗方式备受争议。众所周知，甲状腺乳头状癌具有生长缓慢的特性且预后良好，因此没有生物学侵犯征象的甲状腺乳头状微小癌是否必须行手术治疗存有争议。本文将对这个问题进行综述，并介绍一下偶发性的和无症状的靶向治疗。 流行病学 临床上没有明显淋巴结转移、不易被触及的甲状腺微小癌是很难被发现的。例全 甲状腺切除病例的中发现例并存，其中偶然诊断者（）例。在尸检样本中，在隐匿癌中占主要地位。在不同国家的尸检报告发生率大约为一，其中能被超声检测到的直径在范围内的约占。一项研究对岁以上妇女超声检查甲状腺和超声引导下的结果发现：检测出患甲状腺癌且术后病理确诊为甲状腺癌者占调查人数的，且是的甲状腺乳头状癌。有趣的是，尸检结果与临床的调查结果几乎是一样的。根据临床研究，大概每万个女性中就有人是甲状腺癌患者。但是各国的研究表明每万个女性中，甲状腺乳头状癌患者只 占到人。即名患者中大约只有人会有临床症状并需要治疗，反之，那些仍然隐匿、无肿瘤的增长或无淋巴结肿大及远处转移患者，则无需治疗。美国在年期间甲状腺癌的发病率呈上升趋势，主要是甲状腺乳头状微小癌的患者增多，但是它的死亡率并没有因此而改变。因此认为应属正常的发现，这与等调查尸检样本中发生率相同。所有临床和病理研究表明，大多数的甲状腺乳头状癌，尤 其是甲状腺乳头状微小癌是没有很大危害的，也不会危及生命。 的临床特征 颈淋巴结转移以及多灶性是的两大临床特征。等研究显示甲状腺乳头状癌淋 巴结转移者占，淋巴结转移是甲状腺乳头状癌的早期临床表现，的患者 （）有颈淋巴结转移。尸检报告的存在颈淋巴结转移。对患者研究显示的患者有颈淋巴结转移。 多灶性是甲状腺乳头状癌另一个常见的临床病理特征。尸检结果显示的甲状腺乳头状癌具有多灶性，临床上患者存在多灶性病灶。 的观察疗法 大多数生长缓慢且较隐匿，但手术切除病理检查常发现有多灶性和淋巴结转移。与直径较大的甲状腺乳头状癌一样，常出现局部淋巴结转移和多灶性，因此许多外科 中华医学会第五届全国内分泌外科学术会议·济南医生主张一经诊断就应手术切除。但事实上只有约的发展为临床可触及的肿瘤，可见外科医生的手术对大多数患者来说并无意义。 到目前为止，尚缺乏可靠的方法预测是否增长，等主张对无症状的用靶向观察疗法替代手术，所有无症状的都应予以观察治疗，除非在患侧叶上有一个或多个高风险的病灶。研究发现临床上有明显的淋巴结转移表明肿瘤在不断的增长，尽管非常少见，但是有远处转移的还是要行全甲状腺切除和放碘治疗。肿瘤生物学研究表明，组织学分级越高的肿瘤进展越快且易转移。如果肿瘤侵犯了气管或者喉返神经，将严重影响患者的生活质量。症状性的如果导致喉返神经麻痹，就应行甲状腺切除、受浸润的喉返神经切除并行喉返神经吻合术等恢复和改善其发声功能。另外，多灶性和有甲状腺癌家族史患者，一旦诊断就应手术治疗。 不管影像学是否提示有高危特点的，其最终诊断都有赖于检查，穿刺活检针上冲洗出来的组织所含的甲状腺球蛋白对淋巴结转移的诊断都具有意义。如果有淋巴结转移，尤其是有颈侧淋巴结转移者，都应在超声下仔细检查，因为这关系到患者是应行手术切除还是随访观察。等将有转移淋巴结的典型超声图像概括为：直径，明显的低回声或不均质回声，不规则囊性变，内部微小钙化点，形状不规则，圆形或凸起形状。如果没有任何高危征象，有种建议可供患者选择：观察或者手术。选择观察的患者应每年复查两次超，观察有无大小改变，有无淋巴结转移。如果肿瘤较刚开始时增加了以上并且有新的区域发现了淋巴结转移，建议立即手术治疗。癌灶直径、新发的多灶性均为手术指征，如果上述指征患者一个也没有，那么可以继续观察，除非患者要求手术。 观察结果显示在随访期间，只有不到的患者肿瘤直径较前增加了。而是被认为在误差允许范围之内的。因此增长的最新标准为。然而的大小值是可以波动的，仅靠测量它的大小来判断是否有增长也不合适。只有当测得增长的数值固定不变或在随访个月后有更进一步增长时，才能确定肿瘤增长。对肿瘤增长小于的例患者的 分析，随访年发现的没有再增长，例（）有颈侧淋巴结转移，被建议手术治疗。因此对于偶尔有一点增长但无高危征象的患者，与手术治疗相比，经常的仔细观察随访是更好的选择。 外科手术治疗 虽然观察是治疗的重要选项之一，但对于要求手术治疗的患者，有高危征象的患者如肿瘤紧邻气管者、肿瘤位于甲状腺腺叶的背侧容易浸润喉返神经者、提示组织学分级高的肿瘤、有局部转移或远处转移者以及随访中肿瘤增大或发现淋巴结转移者，手术治疗是必须的。 甲状腺原发病灶手术切除范围 多灶性的发病率在，超声是发现多灶性的敏感工具。但它发现多灶性的概率也只有。由于超声不能探测到直径小于的甲状腺结节，导致对侧甲状腺腺叶的小癌灶经常被忽略。如果超声只探测到一侧甲状腺腺叶有肿瘤，而手术切除患侧甲状腺腺叶峡部或甲状腺次全切除术，术后只有的患者甲状腺残叶有复发，且没有患者出现远处器官的转移。因此认为无症状的单侧，没有必要行甲状腺全切。对于两侧都是的或对侧腺叶是良性结节的，应当行甲状腺全切或近全切除术。术前影像学检查提示颈淋巴结转移的，术后有很高的复发率，此时手术方式应同癌灶直径的甲状腺癌一样，实施甲状腺全切颈淋巴结清扫术。 淋巴结清扫术 甲状腺乳头状癌颈淋巴结清扫有两种方式：一种是治疗性切除，一种是预防性切除。治疗性切除是对确定有淋巴结转移或术前影像学检查怀疑有淋巴结转移者行颈淋巴结清扫， 中华医学会第五届全国内分泌外科学术会议·济南预防性淋巴结切除是对没有转移征象的颈淋巴结实施颈淋巴结清扫。 的转移有个区域：中央区、双侧区、纵隔区。纵隔区淋巴结转移很少见，但影像学检查提示可能转移时，或在治疗性淋巴结清扫时要清除纵隔区淋巴结。曾建议有对侧区淋巴结转移的甲状腺乳头状癌和浸润甲状腺被膜的髓样癌做纵隔区淋巴结的预防性清扫。然而，由于手术风险太大，大多数人并不赞成预防性的纵隔区淋巴结清扫。 中央区淋巴崆迳闹刚鳎绕涫窃佬缘那迳扛龉叶际遣煌摹醒肭馨徒崆迳扌柩映质跚锌凇芯勘砻鳎醒肭馨徒岬母捶岬贾略俅问质酰俅问质跏购矸瞪窬鹕艘约凹鬃磁韵俟芗跬说姆氏灾摺跚俺岩耘卸现醒肭馨徒嶙魄榭觯谐甲状腺同时做中央区淋巴结清扫是必要的。有中央区淋巴结转移的普通甲状腺乳头状癌患者有较低无病生存率，但它并不能说明的预后。对中央区淋巴结做预防性清扫，最大的优点可避免该区域再次手术。该区域曾做过手术的尤其是做过甲状腺手术者，再次手术解剖非常困难。除了中央区淋巴结，通常喉前淋巴结和一些可疑的淋巴结在甲状腺手术时也应一并被清除。当做甲状腺全切或次全切除时，因为手术涉及到两侧腺卟，所以气管前和气管食管沟淋巴结也要做清除。一侧甲状腺叶患而行单侧叶切除时，是否应行对侧气管食管沟淋巴结清除仍有争议。研究表明，在单侧叶行中央区淋巴结切除术的患者，其无病生存率，与接受同侧气管食管沟和气管前淋巴结切除术的患者相比没有差别。因此建议对于只局限于一侧腺叶的患者，对侧的气管食管沟淋巴结可以不切除，医生无需解剖对侧的喉返神经。如果上次的手术没有处理对侧气管食管沟的淋巴结，当甲状腺残叶有复发时再做处理也不困难。 改良根治性颈淋巴结清扫术（ ，）作为颈淋巴结清扫的基本方法之一，正逐渐普及，在保留胸锁乳突肌、颈内静脉、膈神经及副神经的基础上对脂肪及淋巴结整块清除，除非淋巴结或原发病灶浸润上述组织。要延长手术切口，术后患者常会抱怨颈部持续的水肿和麻木。还有一些其他的并发症，虽然发生率不高，但也有报道，比如肩力减弱、乳糜漏、副神经麻痹、膈神经麻痹、颈丛受损、综合症，因此要严格掌握手术指证，不建议预防性。 触诊或影像学检查有明显的淋巴结转移者应行；临床上没有明显淋巴结转移的甲状腺癌是否应行，这个问题一直备受争议。颈侧区淋巴结很容易被超声检测到，然而它的敏感性和准确率只有和。淋巴结和甲状腺球蛋白的检查可以进一步提高肿瘤的阳性预测值和特异性。当术前超声认为颈侧区淋巴结呈阳性时，病理检查阳性率显著提高。有报道对术前没有淋巴结转移的患者，行并不提高其无病生存率。超声影像学在隐匿性淋巴结发展为明显临床转移症状过程中的应用价值有限。因此对于患者来说，如果超声检查未发现颈侧区淋巴结转移，可以忽略，也无需手术清除该区淋巴结。 甲状腺乳头状微小癌的药物治疗 化学疗法在甲状腺癌中已经不被认为是有效的辅助疗法，也不能有效的抑中瘤复发。取而代之的是甲状腺全切后大量抑制剂的应用。但是这种治疗方法的效果尚不清楚，因为还没有随机的研究来对照甲状腺全切术后，降至正常值以下患者预后与在正常范围内患者预后是否有差别。此外，在过去的研究中就此问题所得的结论也已备受争议。部分研究建议使用抑制剂，尤其是对有高复发风险的甲状腺乳头状癌。也有的研究认为抑制剂可以作为独立的预后因素。但是也有认为抑制水平并不能预测肿瘤的进展的报道。 抑制剂的应用源于过去的一项研究，该研究发现不仅刺激正常的甲状腺滤泡上皮细胞，同时也刺激癌细胞，实际上，为行放碘治疗而停用左旋甲状腺素时癌细胞有可能会在这个时期进展。这种现象也许正适合这种疗法。因此，抑制治疗适用于有远处转 中华医学会第五届全国内分泌外科学术会议·济南移但未行放碘治疗或不能做手术的患者。此外，它也适用于未作手术被随访的患者，以抑制对癌细胞的刺激。然而在等研究试验中，抑制疗法还没有应用于被观察的患者，除非其甲状腺功能减退。但仍有一些问题尚不清楚，如甲状腺激素能否更好的使值降至正常或正常以下，而且抑制剂可导致一些并发症，比如骨质疏松和房颤。 患者的术后随访 术后偶有患者发生肺、骨、脑的远处转移。等调查例患者有例出现了远处转移，等随访例患者有例出现了肺、骨的转移。日本一项研究显示，例直径的甲状腺癌（包括滤泡状癌和髓样癌）患者，术后只有例有远处转移。等随访例患者中，术后没有一例远处转移。尽管对放碘治疗的作用仍备受争议，但对于无症状的患者还是不推荐放碘治疗。 甲状腺乳头状癌最容易发生转移的部位就是颈淋巴结，也是如此。因此每年一次或两次的超声检查以及时发现有无新的淋巴结复发是很有必要的。一旦确定有复发就要再次手术。 患者的预后及影响预后的因素 总体来说，患者的预后是比较好的。临床研究显示：的复发率只有，且只有的患者死于。等对例微小癌（包括滤泡状癌和髓样癌）患者的随访发现有例患者（）肿瘤复发，例患者（）死亡。的研究显示患者年的疾病特异性生存率、有区域淋巴结转移的生存率及有远处转移的生存率分别为、。等随访例患者中，有例（）出现了淋巴结或甲状腺残叶的复发，但无远处转移或死亡患者。 颈淋巴结转移 颈淋巴结转移在甲状腺乳头状癌中是最常见的，包括。但很多研究中并没有区分术前临床上与术后病理上的淋巴结转移，仅仅是在术后的病理上发现有淋巴结转移。实际上甲状腺乳头状癌的这两种淋巴结转移的临床意义完全不同。如前面所说，尽管影像学检查未发现淋巴结转移，但病理经常能够检测到转移。在例患者中，只有例（）术前影像学检查颈侧淋巴结呈阳性（ ），但例接受，有多达（）例术后病理显示颈侧淋巴结呈阳性（）。在调查中，被认为是无病生存率和疾病特异性生存率的独立预后因素；而在多重变量分析中则不被认为是无病生存率和疾病特异性生存率的独立预后因素。在系列研究中也确认临床明显的颈侧淋巴结转移患者预后差。有趣的是，在临床上有明显的转移的，其细胞增殖活性、转移趋势均较高，凋亡指数也高。这在仅病理证实有转移和无转移的患者没有区别。因此，临床上有明显转移的，即使原发肿瘤很小，也应考虑到它具有很强的生物学浸润性。相反的，只经病理证实的颈侧淋巴结转移，并不能反映的预后较差。 在中央区淋巴结转移的病例中，有明显临床表现中央区淋巴结转移（）的较少。因此，术前像超声之类的影像学检查对此并没有多大意义。综上所述，病理证实有中央区淋巴结转移的甲状腺乳头状癌患者的预后较差，但对预后价值尚未确认。 其他预后因素 远处转移或术后复发者少见。但是一旦出现远处转移，其疾病特异性生存率低。甲状腺乳头状癌还有其他一些影响预后的因素，如癌肿浸润甲状腺被膜的范围（ ），年龄，男性以及肿瘤大小。其中，男性的性别对无病生存的影响只是通过对甲状腺乳头状癌患者的单因素分析得来的。另外种因素对于无病生存率或疾病特异性生存率或者两者来说，都是独立的预后因素。然而在患者中， 中华医学会第五届全国内分泌外科学术会议·济南这些因素都没有预后价值。研究显示，年龄在患者的预后价值倍受争议。在所有病例中，只有大约的盯有甲状腺被膜浸润，这也许就是它不能作为预后因素的原因。 虽然超声检测到的多灶性及甲状腺上极的恶性肿瘤和不良的预后没有直接关系，但与临床上明显的（已被病理确认）颈侧淋巴结转移有密切关系。而且超声显示边界不清的比没有这种征象的无病生存率要低。这些都是潜在影响预后的因素。一般术后一个月开始出现远处淋巴结转移，此时血浆甲状腺球蛋白可以反映的预后。有研究显示一和一高表达者预后不良。 甲状腺乳头状微小癌的治疗策略 尽管的多灶性和淋巴结转移在手术中常被发现，但是尸检结果和临床研究却表明是一种很普通的疾病，并且只有少数偶发有临床明显症状。因此，当超声检测和超声引导下诊断时，对于没有高危征象的，如果患者接受的话，观察是比手术更好的选择。要强调的是每年要做一次或两次的超声检查以观察的变化。如果的增长大于或有新的淋巴结转移，就必须接受手术治疗。 如果邻近气管或喉返神经，应做预防性切除，旦肿瘤继续增长侵犯这些组织器官，将严重影响患者的生活质量。如果患者因为癌侵犯出现了喉返神经的麻痹，或临床上明显的颈侧淋巴结转移，就应接受精心的手术治疗，这类即使癌瘤很小，也具有很强的生物学浸润性。的手术治疗应依据患者个体情况、肿瘤的特点以及外科医师的经验实施个体化治疗。对于无高危征象的单侧叶患者，行患侧叶切除峡部切除中央区淋巴结切除就足够了。这样可以降低患者因缺乏甲状腺激素而带来的影响，并消除了并发甲减的危险。肿瘤对侧气管食管沟淋巴结可以选择切除或不切除，即使切除也不改善患者的无病生存率。但是如果显示出较强的侵袭性比如甲状腺被膜的广泛浸润，就必须行甲状腺全切，若临床有明显的颈侧淋巴结转移也应全切除。如果喉返神经被切断，必须用不同方法重建并恢复发声功能。没有必要行预防性。临床上有明显颈侧淋巴结转移的患者实施治疗性。等报道例患者，随访年，其中的患者接受全甲状腺切除或甲状腺近全切除，的患者接受放射性碘治疗，年和年的复发率分别为和，年随访未发现远处转移的病例，颈部淋巴结和甲状腺床的复发率分别为和，复发与颈部淋巴结转移以及多灶性密切相关（）。 存在的问题与展望 等认为对于低危最好的治疗方法就是观察。因为通过观察，在年内只有不到的病灶有增大。事实也证明在被观察的这部分患者中，没有一个出现有远处转移或死于的。对于无症状的患者，即使被证实出现了癌瘤的增大或有新的淋巴结转移时再做手术也不迟。而且，至少就目前来讲这也是识别阿从隐匿状态发展到临床明显癌瘤的最现实的办法。对于外科医生来讲，如果能在出现手术指征的初期就能做出诊断并行手术治疗是最好的，这也是未来努力的目标。 采用何种方法能发现具有潜在侵袭性的，以及何种手术方式更为恰当？设想用将癌细胞从中吸出，并在标本上启动和刺激癌细胞的生长，以研究致癌基因表达的水平或基因的改变。遗憾的是，适合于此项研究的致癌基因或基因的改变还未经过鉴定。到目前为止，在甲状腺乳头状癌上已经发现了部分有改变的基因如和基因，但这和以上的研究目的远远不符。这种基因的改变或新的致癌基因的鉴定将会戏剧性地改变甲状腺癌包括的治疗策略。如果这种分子型的分析试验成为可能的话，不管癌长在哪里，都能在癌进一步扩展之前做出是观察还是手术的决定，真正实现癌症患者个体化治疗。在这种情况下对患者再行预防性甲状腺全切将被认为是冒险行为，也许只需观察就已足够。像甲状腺乳头状癌尤其是，通常比较隐匿且生长缓慢，研究的根本目标就是 中华医学会第五届全国内分泌外科学术会议·济南把不必要的手术治疗降到最低，在恶性肿瘤的早期用更小的手术创伤切除肿瘤以改善患者的预后。 将来的治疗途径不仅有手术或放射治疗途径，以上提到的分子治疗途径也有望用于的治疗。这些方法的联合将会为靶向治疗的发展做出贡献。甲状腺乳头状微小癌手术方式的探讨一附 例报告贺青卿，庄大勇，郑鲁明，崔玉宏，范子义，魏金祥，孙英刚，李学亮济南军区总医院 甲状腺乳腺外科济南目的 甲状腺乳头状微小癌病例迅速增加，其手术方式繁杂混乱，本文探讨治疗甲状腺乳头状微小癌最佳的手术方式。方法分析年月至年月我院手术治疗的例甲状腺乳头状微小癌患者的临床和病理资料，对其进行随访。结果全甲状腺切除者例，例接受甲状腺大部切除或次全切除，肿块直径平均（±）。例（甲状腺微小癌为多灶性，其中例（）为双侧癌。例（）伴有颈部淋巴结转移，其中区转移者例，、或区淋巴结转移者分别为例、例和例，仅有区淋巴结转 移者例。甲状腺乳头状微小癌颈淋巴结转移与微小癌浸润甲状腺被膜密切相关（，）。术后日例血清甲状旁腺素低于 发生低血钙症者血清甲状旁腺素（±）显著低于无症状者（±）（）。高频超声诊断甲状腺微小癌的灵敏度为。中位随访时间为个月，例残留腺叶复发再次手术均诊断为甲状腺乳头状微小癌。年生存率为。结论甲状腺乳头状微小癌初次手术时行全甲状腺切除或近全切除区淋巴结清扫可有效预防术后复发。全甲状腺切除术后甲状旁腺素小于 提示患者存在低血钙。乳腺癌内乳淋巴结应忽略或放疗或者活检贺青卿，庄大勇，郑鲁明，崔玉宏， 范子义，魏金祥，孙英刚，李学亮济南军区总医院甲状腺乳腺外科 济南目的探索内乳淋巴结活检对乳腺癌分期、治疗和预测预后的价值。方法对例乳腺癌病人实施经肋间隙内乳淋巴结活检，观察内乳淋巴结部位，检测内乳淋巴结病理状态。结果例病人中例经肋间隙内乳淋巴结活检成功，例病人内乳淋巴结转移，乳腺癌内乳淋巴结转移率为腋窝淋巴结转移时内乳淋巴结转移率为，仅内乳淋巴结癌转移率为。腋窝淋巴结癌转移数目等于或大于枚时，内乳淋巴结转移率为，例内乳淋巴结转移病人的淋巴结病理分期（）均升高。乳腺癌内乳淋巴结转移与肿瘤部 立位无显著相关性（，）。内乳淋巴结活检可使月中瘤位于中央区或内象限的病人避免内乳区照射，使腋窝淋巴结转移枚者避免内乳区照射。无气胸及出.