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支气管哮喘的病因研究进展?2O?实用临床医药考志2009年第13卷第3期JournalofCIinicalMedicineinPractice支气管哮喘的病因研究进展窦秀莉,唐华平,韩伟(山东省青岛市市立医院呼吸科,山东青岛,266071)关键词:支气管哮喘;流行病学;危险因素中图分类号:R562.2文献标识码:A文章编号:1672-2353(2009)03-0020-03支气管哮喘(简称哮喘)尽管存在国家,地区和人群的差异,但近20多年来哮喘患病率在世界大部分地区正以惊人的速度上升,已成为最常见的慢性呼吸道疾病和全球关注的公众健康问题L1j.全球哮喘防治创议(GINA)将哮喘的病因和危险因素主要分为宿主因素和环境因素,现就哮喘病因和高危因素作一介绍.1哮喘的宿主因素1.1遗传因素目前认为哮喘为多基因遗传与环境因素相互作用导致的疾病.据统计,哮喘的遗传度为70%80%,父母其中一方患有哮喘的儿童,其哮喘发病率是其他儿童的25倍.国际哮喘遗传学协作研究组的研究结果显示,哮喘候选基因大多定位于5p15,5q2331,6p23,llp15,12q1224,13q23.1,14ql1.213,17pl1.1,ql1.2,19q1.3,21q21,2q333l.这些遗传性特征不仅是哮喘发病机制的危险因素,还决定哮喘的治疗效果.例如呼吸道高反应性与染色体5q具有连锁关系,编码Th2类细胞因子的基因多位于染体5q3133区域;而编码B肾上腺素受体的基因多态性与不同的激动剂疗效相关,另有一些基因与糖皮质激素的反应性及白细胞应答的修饰相关.除了染色体序列变化外,流行病学和实验研究发现,表观遗传学(epigenetics)的变化也参与了基因一环境间复杂的相互作用而导致哮喘发病L4J.表观遗传学是指除DNA和RNA序列以外的基因调控信息,它们虽然本身不改变基因的序列,但是可以通过基因修饰影响和调节遗传基因的功能和特性,并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传.1.2肥胖多项流行病学研究证实肥胖和超体质量可增加哮喘发生的危险性【5J.肥胖患者的潮式呼吸时小气道关闭,导致肺泡与支气管的粘附破坏,气道狭窄加重.而且这种小气道的关闭还能导致局部低氧性肺血管收缩,引起肺间质水肿,继而增加支气管周围的压力.肥胖和哮喘之间关联的基础可能与慢性全身性炎症以及能量调节激素等有关【61.应用基因芯片技术发现肥胖小鼠和人类的脂肪组织表达更多的炎症基因并释放入血在远处发挥炎症作用.这些因子包括I16,TNF,血小板活化因子抑制剂1,嗜酸粒细胞趋化因子,血管内皮生长因子和单核细胞趋化因子1等,统称为脂肪因子.另外在肥胖者的血液和肺组织中8一异前列醇和氧化应激标记物也明显升高并参与哮喘的形成.此外,肥胖者能量调节激素也参与哮喘于肥胖的关联,其中最为重要的是瘦素(Leptin)和脂联素(adiponectin).研究发现肥胖者过多表达的瘦素能增强变应原诱导的AHR,但这一作用并不影响嗜酸粒细胞浸润和Th2型细胞因子的表达,因而提示瘦素可能通过Th2炎症以外的方式增强AHRJ.脂联素是另外一种重要哮喘相关能量调节激素,其在肥胖者表达减少且对胰岛素敏感.脂联素通过抑制促炎因子的产生和增加I卜10受体拮抗剂的表达发挥重要的抗炎作用.研究发现,应用脂联素能完全抑制变应原诱导的AHR,气道炎症和肺内Th2型细胞因子的表达引.1.3性别流行病学调查显示,男性是儿童哮喘的高危因素,我国1990年和2000年0l4岁儿童调查显示,男女患病率比分别为1.67:1.0和1.74:收稿日期:2008112O基金项目:山东省青岛市科委重点重大课题资助项目(o6223一nSh)作者简介:窦秀莉(1978一),女,山东青岛人,住院医师,硕士研究生.通讯作者:韩伟(1974一),女,山东潍坊人,主治医师.博士研究生.第3期窦秀莉等:支气管哮喘的病因研究进展?21?1.09.随着成长,在性别中的差异随之减少,但最近研究显示成人女性患病比例可能超过男性.欧洲呼吸健康调查和瑞士空气污染和肺疾病的队列研究对9552例成人调查对象进行了随访,调查结果也发现哮喘更容易在女性发生,尤其是肥胖女性1o.我国辽宁省在19971999年的抽样调查也有类似发现.2环境因素哮喘发病率逐年上升与环境因素的改变密不可分.影响哮喘的环境因素和致病机制较复杂,一些重要因素与哮喘的关系有待进一步探讨.2.1变应原包括引起哮喘发生和发展各种特异性和非特异性物质.特异性变应原,如尘螨,花粉,真菌,动物毛屑等,作用于机体使之致敏并产生IgE,当机体再次接触该变应原时,体内肥大细胞上的IgE与特异性变应原结合,激活肥大细胞,使之释放组胺等介质,引起哮喘发作,属I型变态反应.而非特异性吸人物,包括硫酸,二氧化硫,氯氨,甲醛,甲酸等,可刺激和腐蚀呼吸道粘膜,使支气管粘膜受损,通透性增高,引起微血管渗漏,炎性介质释放,迷走神经末梢暴露,胆碱能神经M受体兴奋,诱发支气管哮喘的发生.值得注意的事,变应原暴露和变应状态的发生,程度之间并非呈直接的关系,它依赖于变应原,数量,暴露的时间,年龄,遗传及环境因素等的相互作用.许多研究发现早期接触猫和狗等动物可以帮助儿童对抗变应原致敏作用或哮喘的发展,但另一些研究却发现这样的接触可增加致敏的危险性11.2.2感染感染对哮喘的发病具有两方面的作用.一方面,在婴儿期接触一些病毒和非典型病原体,如呼吸道合胞病毒(,V),流感病毒和支原体等,可诱发哮喘的发生ll21.其机制可能是感染引发气道末梢感觉神经炎症,刺激神经末梢过度释放合成肽,缓激肽,降钙素等基因相关肽参与气道过敏反应.另一方面,婴幼儿早期接触一些特定的呼吸道感染,可以避免哮喘的发生,这就是哮喘卫生假说u3I.哮喘卫生假说认为儿童早期接触感染会促进儿童免疫系统的发展,通过非变应性途径降低哮喘和其他变应性疾病的危险性.事实上,特异性体质和病毒感染之间的作用十分复杂,强烈的特异性体质可能影响下呼吸道对病毒感染的反应,病毒感染可以影响变应性疾病的发生和发展14】.因此,特异性体质,感染与哮喘的发生和发展关系值得进一步研究.2.3空气污染大气污染,汽车尾气(Dl),烟草烟雾和电磁烟雾等空气污染使哮喘患者呼出气一氧化氮(FeNO)水平增加,降低一秒钟用力呼气量(FEV1),增加哮喘的急性发作15.来自煤炭,石油,化工,汽车尾气排放出的有害化学物质,悬浮颗粒等,可引起呼吸道变态反应和炎症;室内环境中某些挥发性有害化学物质也是哮喘发病的重要诱因,例如甲醛含量与最大吸气流量(PEF)关系成负相关,是诱发哮喘发作的重要原因之一;最近研究发现的"电子烟雾"电磁辐射,也可能引发哮喘等呼吸类疾病.此外烟草烟雾也是重要的哮喘发病因素,烟草相关刺激物不仅能够直接参与气道炎症和哮喘的形成,而且能够促进慢性呼吸系统感染,间接增加哮喘的危险性.研究显示,8%的成人哮喘与近年烟草接触有关,而出生前后接触烟雾与儿童早期的哮喘症状有明显的相关性,出生第1年母亲吸烟使儿童患喘息疾病的可能性增加4倍16.烟草烟雾不仅增加哮喘发病率还可增加哮喘的严重性,加速哮喘患者肺功能的损害程度,甚至降低患者对吸入治疗及规则激素治疗的反应,降低哮喘的控制率.当然,空气污染引发哮喘与污染水平及个体对某种特殊过敏原的敏感有关.2.4饮食和药物饮食的作用在哮喘发展的作用已经被广泛研究17,如抗氧化剂和n一3多不饱和脂肪酸摄入减少,n一6多不饱和脂肪酸增加可使哮喘和过敏反应性疾病增加;盐,冷饮,巧克力等食物尽管不作为一种变应原起作用,但摄入量增加亦可增强呼吸道高反应,从而引发或加重哮喘.另外,母乳喂养儿童喘息疾病的患病率明显低于完全替代喂养儿童18.有些药物也可引起哮喘发作,最重要的药物是阿司匹林.2.3%20%哮喘患者因服用阿司匹林类药物而诱发哮喘,称为阿司匹林哮喘19.患者症状多在用药后2h内出现,并对其他解热镇痛药和非甾体抗炎药可能有交叉反应.研究表明阿司匹林哮喘的机制是由于阿司匹林类药物影响了花生四烯酸的代谢,抑制前列腺素的合成,使PG】弋2僦a失调,白细胞三烯生成量增多,导致支气管平滑肌强而持久的收缩.实用临床医药杂志第13卷此外,服用心得安等p受体阻滞剂,可因阻断p一肾上腺素能受体而引起哮喘.83其他除了以上因素,运动,过度通气,气候变化,情绪波动等因素均可诱发哮喘;而社会经济地位,年龄等也可以影响哮喘.分层调查发现,春,秋季节好发哮喘,而哮喘发病的第一高峰期为014岁,第二高峰期为3040岁.弄清心理,社会对哮喘的影响以及哮喘经济学,将对了解哮喘患病率增高的环境因素,提高防治水平提供重要资料【20.总之哮喘的病因极其复杂,虽然已有大量的研究结果,但世界上许多地方的流行病学调查结果和假设都未能完全解释当地哮喘发病率迅速上升的原因.识别高危人群及认识危险因素是哮喘病最有效的预防策略.我国经济正处在快速发展的过程之中,生活模式,饮食及工业污染均有很大的变化.有必要对哮喘进行流行病学调查,掌握哮喘的患病率和危险因素,及时制订防治对策,必将有助于哮喘的长期控制和预防.参考文献1234567MasoliM,Fabi811D,HoltS.BeasleyR.Theglobalburdenof8sthn31.executivesl删嘲ryoftheGrNADisseminationCommitteereportJ.Aller,2004,59(5):469.Crerrit,aJ.FollowupstudiesofasthmafrarrlchildhoodtOulthoodJ.PaediatrRespirRev,2002.3(3):184.BlumenthalMN,LangdddCD,BeatyTH,eta1.Agenomewidesearchforallergicrespome(atopy)gaesinthreeethnicgroul:CollaborativeStudytheGeneticsofAsthrrJ.Humt,2004,114(2):157.MillerRL.HoSM.Environmentalepigeaetiesandasthma:currentconceptsandcallforstucliesJ.AmJResoirCritCareMed,2008,177(6):567.BeutherDA,W_eiSsST,SutherlandER.ObesityandasthmaJ.AmJRespir(;fitCareMed,2006,174(2):112.ShoreSA.Obesityandasthma:poiblemumisrmJ.JAllergyClinImmunol,2008,121(5):1087.ShoreSA,SchwartnmnIN,MdlemaMS,eta1.EffectofleptinOnallergicairwayresponsesinmieeJ.JAllergyClin91011121314151718191oImmtmol,20O5,115:103.ShoreSA,TerryRD,FlyntL.et81.AdilxnectinattenuaresallergeninducedairwayinflammationandhyperresponsiverlessinmieeJ.JAllergyClinImmunol,2006,118:389.全国儿科哮喘协作组.2000年与1990年儿童支气管哮喘患病率的词查比较J.中华结核和呼吸杂志,2004,27(2):ll2.ChianS,DownsSH,AntoJM,eta1.IncidenceofasthmaandnetchangeinsymptomsinrelationtochangesinobesityJ.EurRespirJ,2006,28(4):763.AmqvistC,FrmrAC,vanI-lageHm域M,eta1.Heredity,petownetslfip,andconfoundingcontrolinapopulationbssedbirth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